抗菌藥物的臨床應(yīng)用亟待規(guī)范

張石革(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京 100035)

抗菌藥物的問世改變了人類歷史，20世紀(jì)的中、后期是抗菌藥物業(yè)績(jī)輝煌的歷史瞬間。但近年來，為追求利益，部分醫(yī)師過分依賴抗菌藥物來預(yù)防圍術(shù)期感染，甚至濫用，導(dǎo)致耐藥菌株越來越多，甚至多重耐藥。迄今，幾乎沒有一種抗菌藥物能夠幸免耐藥!依據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)外住院患者使用抗菌藥物處方幾率為30%，美國(guó)為20%，我國(guó)高達(dá)67% ～80%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:耐紅霉素的金黃色葡萄球菌已超50%，耐頭孢菌素的菌株約達(dá)40%，耐氟喹諾酮的菌株已達(dá)50% ～75%，臨床分離的葡萄球菌對(duì)青霉素超過90%[1]。

1 細(xì)菌耐藥性已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共危機(jī)

人類在與病原微生物(細(xì)菌、病毒和寄生蟲)并存和繁衍過程中與其進(jìn)行著不懈地斗爭(zhēng)，其重要手段就是不斷研制和發(fā)現(xiàn)新型抗生素和化學(xué)治療藥，可謂“魔高一尺，道高一丈”。藥物在打擊和錘煉著后者的同時(shí)，病原微生物也在不斷地翻新或變異，耐藥菌(毒)株不斷出現(xiàn);人類也在尋求高效、速效和良效的武器，與病原微生物的斗爭(zhēng)是醫(yī)、藥學(xué)家永恒探索和追尋的課題，克服院內(nèi)、外感染也成為臨床一線的醫(yī)、藥師的主要思考的問題。據(jù)WHO《2007年世界衛(wèi)生報(bào)告》指出，耐藥是未來威脅人類健康6大嚴(yán)峻問題之一，成為嚴(yán)重的社會(huì)公共危機(jī)，是人類與病原微生物抗?fàn)幹苿俚慕裹c(diǎn)!

1.1 抗菌藥物耐藥性的其他因素

目前，不僅醫(yī)學(xué)上應(yīng)用抗菌藥物，農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、漁業(yè)和其他行業(yè)也在應(yīng)用，部分是治療，但絕大部分是預(yù)防感染和促進(jìn)養(yǎng)殖物生長(zhǎng)。然而，幾乎沒有循證結(jié)果說明應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)能減少禽畜感染的發(fā)生率，但卻已明確證明可造成細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的嚴(yán)重耐藥性。正是由于這一原因，由動(dòng)物產(chǎn)品引發(fā)的耐藥性最終可能釀成全球耐藥性問題。鑒于此，應(yīng)盡快杜絕把抗生素用作預(yù)防牲畜感染和飼料添加劑。依據(jù)統(tǒng)計(jì):我國(guó)每年消耗20萬噸抗菌藥物，人均140 g，按人均限定日劑量1 g計(jì)，則每人無論生病與否，每年相當(dāng)于有140 d都在服用抗菌藥物，所以，要注意動(dòng)物源和食源性耐藥。此外，富含抗生素的肉類(雞、鴨、魚、蝦)被人體攝入后，可釋放抗生素使腸腔內(nèi)細(xì)菌不斷因抗生素刺激產(chǎn)生耐藥性。把大量抗生素單獨(dú)提純出來，使細(xì)菌在環(huán)境中的壓力增大，從而使耐藥性機(jī)制的產(chǎn)生非常迅速且種類繁多，耐藥機(jī)制產(chǎn)生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新型抗生素問世速度。很多抗生素在上市時(shí)，就已被發(fā)現(xiàn)耐藥性。

1.2 當(dāng)前耐藥趨勢(shì)

1.2.1 葡萄球菌耐藥:據(jù)衛(wèi)生部《細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)》2004—2005年監(jiān)測(cè):(1)我國(guó)葡萄菌耐藥性已非常嚴(yán)重，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐藥性都在60%以上，雖有些藥耐藥性不高，但臨床上已無價(jià)值。其次相對(duì)耐藥性稍低的是米諾環(huán)素(因在臨床使用的較少)。(2)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是主要院內(nèi)感染菌株之一，2007年分離率已達(dá)60%，耐藥譜更趨廣泛且對(duì)萬古霉素MIC為2～4 mg·L－1，菌體改變?yōu)榘谠龊?，?xì)菌分2類:①萬古霉素中介葡萄球菌(VISA);②萬古霉素異質(zhì)性中介葡萄球菌(hVISA)，其主要表現(xiàn)為子代菌體中，僅部分個(gè)體對(duì)萬古霉素敏感性境地降低，我國(guó)臨床分離萬古霉素中介葡萄球菌比例為11% ～17%[2，3]。

1.2.2 鏈球菌耐藥:(1)中國(guó)香港對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌比例為50%;(2)中國(guó)內(nèi)地對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌比例為15%;但對(duì)青霉素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%[4];(3)各種鏈球菌(肺炎鏈球菌、β-溶血性鏈球菌)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率為10% ～70%，2007年監(jiān)測(cè)，國(guó)內(nèi)β-溶血性鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率大多數(shù)為59.2%，且為高水平耐藥[5]。

1.2.3 腸桿菌耐藥 :(1)大腸桿菌、肺炎克雷白菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥，分別處于臨床常見細(xì)菌的第1、3位，2007年2種菌株產(chǎn)酶率分別為35%和25%;(2)大腸桿菌對(duì)氟喹諾酮類耐藥非常突出，對(duì)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率為70%;肺炎克雷白菌耐藥率為50%[6];(3)耐藥主要機(jī)制在于產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)，該酶β-內(nèi)酰胺類、青霉素類、第3～4代頭孢菌素、氨曲南耐藥;僅對(duì)頭霉素、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和復(fù)方制劑較為敏感;(4)沙門菌和志賀菌耐藥較其他腸桿菌低，國(guó)內(nèi)2005年監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示:兩菌對(duì)頭孢曲松耐藥率分別為5.2%和6.1%，對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為0%和15.1%，對(duì)慶大霉素耐藥率為13.3%和30.3%。

1.2.4 銅綠假單胞菌耐藥:現(xiàn)在醫(yī)院分離出院內(nèi)感染的細(xì)菌，如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和伯克菌3大非發(fā)酵菌。這些細(xì)菌都是先天耐藥菌株，擬找出1種敏感的抗生素是比較困難的，相對(duì)比較好的藥物是頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，對(duì)銅綠假單胞菌感染療效較好的是阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯類、頭孢他定、頭孢吡肟。但細(xì)菌呈多重耐藥的趨勢(shì)卻逐年增長(zhǎng)，依據(jù)2007年監(jiān)測(cè):銅綠假單胞菌對(duì)上述5種藥的耐藥率分別為21.9%、31.7%、33.2%、29.9%和25.3%，其中對(duì)碳青霉烯類耐藥機(jī)制在于產(chǎn)生碳青霉烯酶，金屬碳青霉烯酶流行的酶型包括IMP、VIM、GIM。

1.2.5 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥:鮑曼不動(dòng)桿菌原為機(jī)會(huì)性桿菌，近年來成為主要致病菌之一，上升為第4位常見細(xì)菌[7]，且耐藥性增長(zhǎng)迅速，其對(duì)阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南的耐藥率分別為51.5%、45.8%、13.4%、23.4%。

1.3 耐藥的代價(jià)

耐藥菌株對(duì)醫(yī)療治療和醫(yī)療費(fèi)用的影響是巨大的。我國(guó)耐藥感染與非耐藥感染比較:患者病死率增加2.17倍，人均住院日增加15.8 d，住院費(fèi)用增加16 706元。據(jù)測(cè)算，2005年我國(guó)因細(xì)菌耐藥多支出藥費(fèi)36.6億元，住院費(fèi)用288.83億元，因耐藥感染死亡48.9萬人，抗菌藥物不合理應(yīng)用和耐藥性所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)1 000億元以上，成為醫(yī)藥費(fèi)用上漲的原因。衛(wèi)生部指出:由于結(jié)核桿菌耐藥使我國(guó)喪失3.5億勞動(dòng)日，經(jīng)濟(jì)損失達(dá)90 億元[8]。

2 圍術(shù)期預(yù)防用藥的誤區(qū)與表現(xiàn)

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)研結(jié)果反映出驚人的現(xiàn)象，2007年，衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對(duì)全國(guó)118所三甲醫(yī)院圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行調(diào)研，結(jié)果顯示出嚴(yán)重的不合理。主要表現(xiàn)在[9]:3 557例手術(shù)中，預(yù)防用藥平均總天數(shù)為Ⅰ類切口7.4 d，Ⅱ類切口7.6 d，Ⅲ類切口10.5 d。Ⅰ類切口預(yù)防性用藥集中在第3代頭孢菌素、氟喹諾酮類、頭孢菌素+β-內(nèi)酰酶抑制劑、第2代頭孢菌素、硝基咪唑類等;選擇第1代頭孢菌素的病例僅為15.9%。56.6%手術(shù)選擇聯(lián)合用藥，主要是抗生素+甲硝唑，多數(shù)為無指征聯(lián)合(僅涉及口腔、下消化道、陰道術(shù)，可聯(lián)合抗厭氧菌藥甲硝唑)。17.4%病例在術(shù)前用藥，平均用藥1.7～2.4 d。僅30.4%病例在術(shù)前2 h內(nèi)開始用藥，有19.2%病例在術(shù)前應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物。

2.1 預(yù)防性與治療性用藥是一個(gè)分水嶺

預(yù)防性與治療性用藥的概念截然不同!每位醫(yī)師在開抗菌藥物處方時(shí)，必須清醒認(rèn)識(shí)到用藥的目的。所謂預(yù)防性用藥是在感染尚未發(fā)生之前或?yàn)轭A(yù)防感染開始用藥，主要因?yàn)榛颊呔哂袑⒔?jīng)感染的高危因素(手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、侵襲性操作)經(jīng)歷，要有明確的時(shí)間性和目標(biāo)性。預(yù)防手術(shù)所致的感染，應(yīng)強(qiáng)調(diào)在手術(shù)操作時(shí)人體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，術(shù)后則應(yīng)盡快停用。長(zhǎng)時(shí)間預(yù)防性應(yīng)用抗生素不但失去了預(yù)防的意義，且還有可能誘發(fā)耐藥、更為嚴(yán)重的難治性感染的可能(二重感染)，甚至死亡!對(duì)預(yù)期感染率在5%以上或一旦發(fā)生感染其后果嚴(yán)重的病例擇時(shí)應(yīng)用抗菌藥物。美國(guó)指南和我國(guó)抗菌藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則對(duì)預(yù)防性用藥規(guī)定:(1)手術(shù)野有否污染或污染可能;(2)分娩期新生兒B族鏈球菌感染的預(yù)防;(3)脾切除后菌血癥的預(yù)防;(4)有基礎(chǔ)心臟病者細(xì)菌性心內(nèi)膜炎的預(yù)防;(5)血液病及免疫缺陷者感染的預(yù)防等。

2.2 分清手術(shù)類別選藥

(1)Ⅰ類切口手術(shù)(無菌):一般不推薦用藥，但對(duì)創(chuàng)面大，一旦發(fā)生感染后果嚴(yán)重;有人造物遺留病例如心臟人工瓣膜、血管搭橋、關(guān)節(jié)置換術(shù)、頭顱、眼內(nèi)手術(shù)、永久性心臟起博器放置;高齡或免疫缺陷者等高危人群[10];(2)Ⅱ類切口手術(shù)(無菌-污染):空腔臟器術(shù)，如消化道、肺、支氣管、氣管、泌尿生殖道術(shù);(3)Ⅲ類切口手術(shù)(污染和感染):如腸道手術(shù)、嚴(yán)重的組織損傷及污染的創(chuàng)傷手術(shù);大面積燒傷;器官移植術(shù);特殊情況有引發(fā)感染可能性的病例，如糖尿病、粒細(xì)胞減少、接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥治療者。而術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)則屬于抗菌藥物治療性應(yīng)用。

2.3 針對(duì)手術(shù)部位易感菌株選藥

不同手術(shù)部位的易感菌株不同，同時(shí)抗菌藥物的抗菌譜和活性不同，對(duì)第1代頭孢菌素敏感的細(xì)菌主要包括β-溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌和奇異變形桿菌;第2代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性桿菌作用優(yōu)異，抗菌譜有所擴(kuò)大，抗酶性能強(qiáng)，敏感的細(xì)菌主要包括大腸桿菌、腸桿菌、奇異變形桿菌、奈瑟菌等;第3代頭孢菌素抗陽性球菌的作用弱，普遍低于第1代，對(duì)陰性菌更加優(yōu)越，耐酶性能強(qiáng)大，對(duì)第1、2代頭孢菌素耐藥的陰性菌株常可有效，尤其對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌、消化球菌、部分脆弱擬桿菌效果較好。(1)心臟、頭頸、胸腹、四肢:金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，對(duì)革蘭陽性球菌宜選頭孢唑林、頭孢拉定 。(2)腹腔、盆腔、空腔臟器:大腸桿菌、腸桿菌(產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌)、肺炎克雷白桿菌，宜選擇頭孢拉定或頭孢呋辛。(3)食管、下消化道(膽道、闌尾、結(jié)直腸):厭氧菌(脆弱類桿菌、梭狀芽孢)、革蘭陰性菌，可選擇頭孢呋辛、頭孢噻肟+硝基咪唑。(4)泌尿道:革蘭陰性菌，可選擇頭孢唑林、頭孢呋辛。(5)婦產(chǎn)生殖道:革蘭陰性菌、腸球菌、B族鏈球菌、厭氧菌，可選擇頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟+硝基咪唑。對(duì)青霉素和頭孢菌素過敏者，針對(duì)革蘭陽性球菌可選克林霉素，針對(duì)桿菌可用氨曲南，或兩者聯(lián)合使用。

2.4 選擇適宜給藥途徑和時(shí)間

圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素，必須選擇殺菌劑，靜脈滴注給藥，以保證在短時(shí)間內(nèi)盡快達(dá)到血漿峰濃度，手術(shù)部位有足夠的抗菌藥物血漿濃度，給藥時(shí)間應(yīng)在術(shù)前0.5～2 h(刀碰皮)或麻醉誘導(dǎo)時(shí)，抗生素須在細(xì)菌污染前已在組織內(nèi)有一定殺菌血漿峰濃度，才能有效地預(yù)防感染。

2.4.1 起始時(shí)間:預(yù)防性應(yīng)用抗生素主要品種的血漿達(dá)峰時(shí)間均較迅速，時(shí)間按分鐘計(jì)，多數(shù)藥品為5～10 min，所有藥品均不超過20 min，在稀釋于溶劑中30 min內(nèi)滴入，可在30 min左右達(dá)到血漿峰濃度，等待手術(shù)切開后細(xì)菌的侵入。因此，給藥時(shí)間不宜過早，主要緣于:(1)切勿無的放失;(2)與細(xì)菌侵入時(shí)間同步，達(dá)到最佳殺菌效果;(3)避免血漿濃度由于半衰期過早衰落。(4)手術(shù)超過3 h可追加1個(gè)劑量;(5)萬古霉素、去甲萬古霉素或克林霉素應(yīng)在術(shù)前2 h給藥。手術(shù)結(jié)束后給藥，此時(shí)細(xì)菌已侵入組織并可能開始繁殖。手術(shù)時(shí)間超過抗生素的血漿半衰期，術(shù)中應(yīng)加用[11]，見表1。

表1 圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(1 g，靜脈滴注)

2.4.2 持續(xù)時(shí)間:術(shù)后用藥的持續(xù)時(shí)間不宜過長(zhǎng)，盡可能縮短，要求能覆蓋感染期，因而有時(shí)需重復(fù)給藥。目前，部分手術(shù)的感染危險(xiǎn)期已被證實(shí)，如陰道手術(shù)4～6 h，右半結(jié)腸手術(shù)為12 h，左半結(jié)腸術(shù)為24 h。抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4 h，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24 h，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48 h。故認(rèn)為術(shù)后48 h未發(fā)生感染再繼續(xù)使用抗菌藥物已屬毫無必要!臨床研究結(jié)果證實(shí)給藥時(shí)間與感染的關(guān)系，見表2;術(shù)后延長(zhǎng)用藥時(shí)間，可明顯改變感染菌對(duì)抗生素的敏感度，導(dǎo)致急性耐藥菌株產(chǎn)生。因此，在無特殊情況下，一般術(shù)后使用1～2 d即達(dá)預(yù)防效果。避免毫無理由延長(zhǎng)術(shù)前、術(shù)后用藥時(shí)間，以減少細(xì)菌耐藥性。抗菌藥物用藥的天數(shù)與感染并非呈線性關(guān)系，見表3。

表2 抗菌藥物用藥時(shí)間與術(shù)后感染情況

表3 抗菌藥物用藥的天數(shù)與術(shù)后感染情況

2.5 重視外科手術(shù)的質(zhì)量管理

部分醫(yī)師對(duì)預(yù)防用藥指征缺乏全面認(rèn)識(shí)，把“抗感染法寶全部壓在用藥上”，過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需的外科處理，如手術(shù)切口、手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)技能、消毒、麻醉、換藥技能等手術(shù)的質(zhì)量管理。主動(dòng)尋找感染可能發(fā)生的原因，改進(jìn)手術(shù)操作及術(shù)后護(hù)理質(zhì)量，降低手術(shù)感染率(控制吸煙、控制血糖、減少插管、侵襲性操作、嚴(yán)格消制度、控制院內(nèi)感染)。手術(shù)危險(xiǎn)指數(shù)等級(jí)的感染率[12]，見表4。

表4 手術(shù)危險(xiǎn)指數(shù)等級(jí)的感染率

3 抗菌藥物濃度和時(shí)間依賴類型與給藥時(shí)間

抗菌藥物的評(píng)價(jià)，其中藥效學(xué)的指標(biāo)(PD)是最低抑菌濃度(MIC)、抗生素后效應(yīng)(PAE);藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)(PK)是藥-時(shí)曲線下面積(AUC)、峰濃度(Cmax)、血漿半衰期(t1/2)、作用時(shí)間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時(shí)間-效應(yīng)過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，同時(shí)闡明給藥時(shí)間的合理性。

3.1 濃度依賴型

特點(diǎn)有:(1)抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)，而與細(xì)菌接觸時(shí)間關(guān)系不密切;(2)具首劑接觸作用(FEE);(3)有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)(PAE);(4)提高峰濃度可提高療效。藥物有氨基糖苷類、血漿半衰期長(zhǎng)的氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素B、甲硝唑、替硝唑等。以氨基糖苷類抗菌藥物為例，濃度依賴型抗生素的給藥原則有:(1)集中1日劑量1次給藥，利于Cmax/MIC＞8～12倍;(2)提高血漿峰濃度，不必顧慮與細(xì)菌接觸時(shí)間;(3)于下午2時(shí)，1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，1次給藥消除加快，多次給藥在體內(nèi)積累多。異帕米星1日1次給藥可減少耳、腎毒性，與1日2次或阿米卡星1日2次給藥相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷百分比均低[13];(4)規(guī)避通道關(guān)閉現(xiàn)象:首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，第1次給藥后6～16 h耐藥性最高，24 h敏感性又恢復(fù)，在第2次給藥時(shí)不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。基于上述結(jié)論:氨基糖苷類抗菌藥物給藥應(yīng)1日1次，不應(yīng)多次。

3.2 時(shí)間依賴型抗生素

特點(diǎn)有:(1)血漿半衰期相對(duì)較短(4 h內(nèi));(2)抗菌活性與接觸細(xì)菌時(shí)間密切相關(guān)，時(shí)間越長(zhǎng)抗菌活性越大，最好每日保持穩(wěn)定的血漿濃度;(3)與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40%最為適宜;(4)幾無PAE和首劑接觸作用;(5)對(duì)繁殖期細(xì)菌作用明顯，對(duì)靜止期細(xì)菌影響小，即“繁殖期快速殺菌劑”。此外，在高滲環(huán)境中，細(xì)菌細(xì)胞壁損傷但仍繼續(xù)生存，無致病力，停藥后可迅速修補(bǔ)與合成胞壁，恢復(fù)致病力。藥物包括短效青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。給藥原則有:(1)血漿峰濃度不宜過高，當(dāng)血漿濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快生長(zhǎng)，達(dá)到MIC時(shí)增加濃度并非增加療效;(2)延長(zhǎng)高于MIC的持續(xù)時(shí)間，高于MIC的40%時(shí)療效最佳。需維持一定時(shí)間的血漿濃度，才可保證療效;(3)1日多次(2～4次)，保持持續(xù)接觸和打擊細(xì)菌時(shí)間青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，給藥方法為每隔6 h給藥1次，保持有效血漿濃度。青霉素僅在細(xì)胞分裂后期細(xì)胞壁形成的短時(shí)有效，在短時(shí)間以較高的血漿濃度對(duì)治療有利。靜脈滴注給藥宜將1次劑量溶于50～100 mL氯化鈉溶劑中(不宜應(yīng)用酸性較強(qiáng)的葡萄糖注射液配伍，可促進(jìn)青霉素裂解為無活性的青霉酸和青霉噻唑酸)，于0.5 h滴畢，既可在短時(shí)間形成高血漿濃度，又減少因藥物分解而致敏。

3.3 時(shí)間依賴型且持續(xù)較長(zhǎng)的抗菌藥物

具有時(shí)間依賴型抗生素的基本性質(zhì)，但有較長(zhǎng)的PAE或血漿半衰期，要求延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，但允許血漿藥物濃度有一定波動(dòng)。包括有鏈陽霉素、四環(huán)素類、糖肽類、碳青霉烯類、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素等。給藥原則可參考上述兩類權(quán)衡。當(dāng)前的主要問題的處理:(1)對(duì)時(shí)間緊、不能保證1日多次給藥者，盡量選擇濃度依賴型抗菌藥物治療;或盡量選擇能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物;(2)注意適宜的給藥時(shí)間間隔，1日3次，每間隔8 h給藥1次;(3)依據(jù)感染(病原菌)聯(lián)合用藥，盡量先應(yīng)用殺菌劑，后用抑制菌劑;(4)阿奇霉素的血漿半衰期極長(zhǎng)，不宜長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)服用(5 d)，達(dá)到過飽和血漿濃度后必須停藥2 d。

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