阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和高血壓靶器官損害的相關(guān)性研究

過(guò)云峰，陳 風(fēng)

睡眠呼吸暫停綜合征 (sleep apnea syndrome，SAS)是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)多發(fā)病，其中以阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征 (obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)最為多見(jiàn)，已成為危及生命的隱形殺手，近年來(lái)逐漸引起人們的關(guān)注。近年的研究表明30%的高血壓患者合并SAS，50%的SAS患者有高血壓［1］。大量研究表明SAS是除年齡、性別、酗酒、精神緊張以及心腎疾病外的高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。本研究通過(guò)觀(guān)察OSAS合并高血壓的一般情況、睡眠監(jiān)測(cè)、心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)、血管重構(gòu)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)，心律失常和腦血管意外的發(fā)生率及血糖、血脂水平，并與單純高血壓患者進(jìn)行比較，從而探討OSAS與高血壓靶器官損害的相關(guān)性。

1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究收集了2006年6月—2008年9月我院門(mén)診、住院高血壓患者共75例，經(jīng)病史、體檢、心臟超聲、生化檢查，除外瓣膜性心臟病、先天性心臟病、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征、長(zhǎng)期嚴(yán)重酗酒者、嚴(yán)重肺部疾病、腎臟疾病、腦部疾病者，且近期無(wú)服用輔助睡眠的藥物。據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組 (OSAS合并高血壓患者)46例，男39例，女7例，年齡 (61.5±5.6)歲。對(duì)照組(單純高血壓患者)29例，男22例，女7例，年齡 (62.8±5.8)歲。OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2002中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)睡眠呼吸疾病組制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn);高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2005年《中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有患者在測(cè)試前日禁食咖啡、煙、酒、茶及油膩食物，并避免情緒激動(dòng)及劇烈運(yùn)動(dòng)。測(cè)試時(shí)由專(zhuān)人用固定皮尺、體質(zhì)量身高測(cè)量計(jì)測(cè)量:(1)身高、體質(zhì)量、頸圍(neck circumference，NC)、腰圍 (waist circumference，WC)、臀圍 (hip circumference，HC)、體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)、腰臀比 (waist-hip ratio，WHR)。(2)血壓測(cè)定:坐位右上臂血壓 (blood pressure，BP)，包括收縮壓 (systolic blood pressure，SBP)和 舒 張 壓 (diastolic blood pressure，DBP)。 (3)心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)監(jiān)測(cè):用美國(guó)產(chǎn)ATL-ULTRAMARK 8型多普勒超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)，包括左心房?jī)?nèi)徑(left atrium inside diameter，LAId)、左心室舒張末期內(nèi)徑 (left ventricular internal diameter at end-diastole，LVEDd)、右心房?jī)?nèi)徑 (right atrium internal diameter，RAId)、右心室內(nèi)徑 (right ventricular internal dimension，RVId)、舒張期室間隔厚度 (interventricular septal thickness，IVST)、舒張期左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，并采用 Devereux公式計(jì)算出左室心肌重量 (left ventricle myocardium，LVM)和左室心肌重量指數(shù) (left ventricle myocardium index，LVMI)。(4)血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)監(jiān)測(cè):采用美國(guó)產(chǎn)GE-SEQUORA 512型多普勒超聲檢測(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)徑 (common carotid artery internal dimension，CCAId)、頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 (common carotid artery intima-media thickness，CCA-IMT)及頸動(dòng)脈內(nèi)有無(wú)斑塊 (carotid artery plaque score，CAPS)。(5)腎功能指標(biāo)測(cè)定:用日本產(chǎn)Olympus2700型全自動(dòng)生化分析控制儀測(cè)出血清肌酐 (creatinine，Cr)、尿酸 (uric acid，UA)，24 h尿白蛋白定量 (total volume urine protein quantitation，TUPQ)，用Cockcroft-Gault公式計(jì)算出內(nèi)生肌酐清除率 (clearance creatinine，CCr)。(6)血脂、血糖測(cè)定:禁食12 h，抽靜脈血測(cè)定低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL)、空腹血糖 (fast plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后血糖 (postprandial blood sugar，PPBS)。(7)顱腦CT(平掃+增強(qiáng)):評(píng)判腦血管意外 (cerebrovascular accident，CVA)，包括腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。(8)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè):采用英國(guó)產(chǎn)MPA-S型多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)儀，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括心電圖、低通氣指數(shù) (low ventilation index，LVI)、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間 (the longest apnea time，LAT)、平均呼吸暫停時(shí)間 (averger apnea time，AAT)、SPO2低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比 (the percent of SPO2lower than 90%time in the entire sleep time，PSPO290)以及整夜睡眠監(jiān)測(cè)中患者最低血氧飽和度 (the lowest SPO2，LSPO2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用 (±s)表示，組間定量資料比較采用t檢驗(yàn)，組間定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料自變量和因變量之間用直線(xiàn)相關(guān)分析，計(jì)數(shù)資料采用等級(jí)相關(guān)分析，r2越接近1，回歸性越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組人體測(cè)量指標(biāo)、血壓、生化指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓、患高血壓年限、BMI、WHR、腎功能指標(biāo)、LDL、HDL、FPG及 PPBS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組的低通氣指數(shù)為 (3.32±0.76)s、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間為 (34.84±9.98)s、平均呼吸暫停時(shí)間為 (27.53±6.71)s、SPO2低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比 (2.14±0.09)%，對(duì)照組的低通氣指數(shù)(0.12±0.08)s、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間 (6.33±2.64)s、平均呼吸暫停時(shí)間 (5.53±3.02)s、SPO2低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比 (9.06±4.50)%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為 22.54，15.02，16.60和 10.47，P＜0.05)。

2.3 靶器官指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組患者NC、心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo) (包括IVST、LVPWT、LVM及 LVMI)、血管結(jié)構(gòu)指標(biāo) (CCAId、CCA-IMT)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);實(shí)驗(yàn)組患者的CAPS人數(shù)、心律失常人數(shù)及CVA人數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表2)。

表1 兩組對(duì)象一般情況比較Table 1 Comparison of patients'basic characteristics between two groups

2.4 相關(guān)分析

2.4.1 線(xiàn)性相關(guān)分析 心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)IVSd、LVPWd、LVM、LVMI，血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)CCAId、CCA-IMT，睡眠呼吸暫停監(jiān)測(cè)指標(biāo)LVI、LAT、AAT、PSPO2、LSPO2均為計(jì)量資料，且成正態(tài)分布。以靶器官損害指標(biāo) (包括心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)和血管結(jié)構(gòu)指標(biāo))為因變量，影響靶器官損害的LVI、LAT、AAT、PSPO2、LSPO2為自變量進(jìn)行線(xiàn)性相關(guān)分析，與總體相關(guān)系數(shù)接近 (P＜0.05，見(jiàn)表3)。

2.4.2 等級(jí)相關(guān)分析 CAPS、CVA、心律失常發(fā)生率為計(jì)量資料，不服從正態(tài)分布，將CAPS分為有或無(wú)，AAT分為3個(gè)等級(jí) (1級(jí)＜10 s，20 s≥2級(jí)≥10 s，3級(jí)＞20 s)，LSPO2分為4個(gè)等級(jí) (1級(jí)95%～85%，2級(jí)84%～70%，3級(jí)69%～51%，4級(jí)≤50%)，以CVA、心律失常發(fā)生率為因變量，AAT、LSPO2為自變量行等級(jí)相關(guān)分析，CAPS、CVA、心律失常與AAT及LSPO2均相關(guān) (P＜0.05，見(jiàn)表4)。

表2 兩組靶器官指標(biāo)比較Table 2 Comparison of indicators of target organs between two groups

表3 實(shí)驗(yàn)組睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)與靶器官損害指標(biāo)線(xiàn)性相關(guān)分析結(jié)果(r值)Table 3 Linear correlation analysis between index of OSAS and target organs

表4 實(shí)驗(yàn)組睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)與靶器官損害指標(biāo)等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果(r值)Table 4 Rank correlation analysis between index of OSAS and target organs

3 討論

多數(shù)學(xué)者認(rèn)同OSAS引發(fā)高血壓的觀(guān)點(diǎn)，但對(duì)靶器官損害的機(jī)制尚有爭(zhēng)論，本研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的各項(xiàng)指標(biāo)比較與分析，兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓 (收縮壓/舒張壓)、患高血壓年限、BMI、WHR、腎功能指標(biāo)、LDL-C，HDL-C及空腹、餐后血糖比較，均無(wú)明顯差異，提示在血壓升高程度及年限無(wú)差異的情況下，性別、年齡、吸煙、飲酒、肥胖，脂類(lèi)代謝，糖代謝對(duì)引起OSAS合并高血壓患者的靶器官損害及單純高血壓的靶器官損害無(wú)明顯差異。

實(shí)驗(yàn)組心臟結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)、血管結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)、心律失常人數(shù)均明顯高于對(duì)照組，提示OSAS合并高血壓除了高血壓本身導(dǎo)致的靶器官病理性損害外，還有獨(dú)立的損害機(jī)制。本研究中0SAS合并高血壓患者在睡眠期間呼吸道阻塞，必須頻繁醒來(lái)以恢復(fù)呼吸，形成睡眠分裂，出現(xiàn)低氧血癥。監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組LVI、LAT、AAT、PSPO2、SPO2與對(duì)照組有顯著差異。對(duì)于正常人，低氧血癥并不導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增加;而對(duì)于OSAS患者，低氧引起周?chē)艿慕桓锌s血管反應(yīng)和交感神經(jīng)興奮明顯增強(qiáng)，引起血壓升高。通氣恢復(fù)后，胸腔壓力變小，靜脈回流增加，心輸出量增加，增加的心輸出量進(jìn)入收縮的周?chē)埽寡獕哼M(jìn)一步增高。通氣恢復(fù)后，又出現(xiàn)呼吸暫停，如此反復(fù)，交感神經(jīng)處于興奮狀態(tài)的時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，作用于外周血管引起外周血管收縮，總外周阻力增高，血壓增高;并導(dǎo)致全身中小動(dòng)脈病變，管壁增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致血管內(nèi)膜中層厚度及斑塊形成。作用于心臟，心肌肥厚，心臟增大，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，尤以左心室結(jié)構(gòu)和功能改變較為顯著，這與Baguet等［3］的報(bào)道相符。由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變也導(dǎo)致心律失常的發(fā)生［4-5］。同時(shí)，本研究也顯示了腦血管意外的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，可能由于交感神經(jīng)的興奮，使腦血管長(zhǎng)期收縮，引起缺血性卒中，增加了腦血管意外的發(fā)生，這與Munoz等［6］研究的結(jié)果一致。另外，在OSAS合并高血壓患者中，由于呼吸道阻塞不能正常呼吸，需用力呼吸加以補(bǔ)償，同時(shí)胸腔負(fù)壓增大，靜脈回流增多，使左右心室前負(fù)荷增大，最終導(dǎo)致心臟的損害，Kathleen等［7］研究也證實(shí)了這可能是OSAS合并高血壓引起靶器官損害的另一途徑。

本研究中實(shí)驗(yàn)組頸總動(dòng)脈內(nèi)徑和頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度均顯著高于對(duì)照組，提示動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并累及心臟和血管的改變。同時(shí)本研究也顯示OSAS合并高血壓患者夜間平均呼吸暫停時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致低氧血癥。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道SAS合并高血壓患者低氧血癥可能激發(fā)了動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能的改變，誘發(fā)了炎性遞質(zhì)的釋放［8-9］，其中主要是C反應(yīng)蛋白水平升高，促發(fā)了全身多器官動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致器官功能和結(jié)構(gòu)的改變，這可能是SAS合并高血壓患者引起靶器官損害的又一途徑。

相關(guān)分析顯示，睡眠呼吸暫停指標(biāo)包括低通氣指數(shù)、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、平均呼吸暫停時(shí)間、整夜睡眠檢測(cè)中患者最低血氧飽和度與心臟結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)、血管結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)，心律失常及腦血管意外的發(fā)生率有明顯相關(guān)性。在OSAS合并高血壓疾病發(fā)展過(guò)程中，伴隨著低通氣指數(shù)、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、平均呼吸暫停時(shí)間、整夜睡眠檢測(cè)中患者最低血氧飽和度增加，靶器官損害越來(lái)越嚴(yán)重，這可能是OSAS合并高血壓患者的靶器官損害甚于單純高血壓組的主要原因之一。

綜上所述，OSAS合并高血壓患者由于夜間頻繁缺氧，引起呼吸暫停指標(biāo)的異常改變，通過(guò)交感神經(jīng)的興奮、體液因子的改變導(dǎo)致血管心臟結(jié)構(gòu)的改變，加重了靶器官的損害。同時(shí)，OSAS合并高血壓患者由于呼吸費(fèi)力，引起胸腔壓力的改變，也導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)功能的改變。由于上述因素導(dǎo)致心臟血管結(jié)構(gòu)功能的改變，引起心律失常、腦血管意外的發(fā)生率顯著增高。認(rèn)識(shí)這些，對(duì)正確全面評(píng)估OSAS合并高血壓患者的靶器官損害，制定正確的預(yù)防治療方案有很好的指導(dǎo)作用。

1 Bixler EO，Vgontzas AN，Lin HM，et al.Association of hypertension and sleep-disordered breathing ［J］.Arch Intern Med，2000，160(15):2289-2295.

2 宋志芳，彭燕，鄭澤琪.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對(duì)血壓、血管內(nèi)皮功能、腎功能及左室質(zhì)量的影響研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(12):3957.

3 Baguet JP，Narkiewicz K，Mallion JM.European society of hypertension scientific newsletter［J］.Jourmal of Hypertension，2006，24:205-210.

4 何權(quán)瀛.重視阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征靶器官損害的防治研究［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28(6):362-363.

5 Alonso-fernandez A，Garcia-Rio F，Racionero MA，et al.Cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms［J］.Chest，2005，127:15-22.

6 Munoz R，Duran-Cantolla J，Martinez-Vila E，et al.Severe sleep apnea and risk of ischemic stroke in the elderly ［J］.Stroke，2006，37(9):2317-2321.

7 Kathleen AF，John AF.Consequences of sleep disordered breathing［J］.Thorax，1995，50:998-1004.

8 Venugopal SK，Devaraj S，Yuhanna I，et al.Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells［J］.Circulation，2002，106:1439-1441.

9 Kato M，Roberts-Thomson P，Phillips BG，et al.Impairment of endothe lium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea［J］.Circulation，2000，102:2607-2610.