關(guān)于制藥設(shè)備驗(yàn)證的探討

陳 俊

(武漢中原瑞德生物制品有限責(zé)任公司，湖北武漢430023)

我國(guó)實(shí)施GMP認(rèn)證制度已經(jīng)十多年了，制藥企業(yè)在GMP管理方面都有了很大程度的提高。隨著新版GMP［1］的出臺(tái)，制藥企業(yè)面臨著更大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，GMP管理需與國(guó)際相應(yīng)規(guī)范接軌，對(duì)各項(xiàng)管理提出了更高的要求。相對(duì)舊版GMP而言，新版GMP對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證提出了更明確、更具體的要求。驗(yàn)證是建立一個(gè)書(shū)面的證據(jù)，保證用一個(gè)特殊的過(guò)程來(lái)始終如一地生產(chǎn)產(chǎn)品，是保證符合客戶預(yù)先確定規(guī)格的質(zhì)量特性。制藥設(shè)備的驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的重要環(huán)節(jié)，搞好制藥設(shè)備驗(yàn)證的重要性不言而喻。

1 制藥設(shè)備驗(yàn)證及其實(shí)施

1.1 驗(yàn)證的原則

制藥企業(yè)作為制藥設(shè)備驗(yàn)證的實(shí)施主體，在設(shè)備投入使用前就應(yīng)完成設(shè)備驗(yàn)證。驗(yàn)證雖與設(shè)備制造商無(wú)直接關(guān)系，但是相對(duì)于制藥企業(yè)而言設(shè)備制造商對(duì)設(shè)備材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、性能等有非常透徹的認(rèn)識(shí)。再加上設(shè)備制造的專業(yè)性，每種制藥生產(chǎn)設(shè)備、公用工程設(shè)備等都是專門(mén)的設(shè)備制造商生產(chǎn)的，由于這些設(shè)備制造商長(zhǎng)期專門(mén)生產(chǎn)、研究開(kāi)發(fā)同一類制藥設(shè)備，對(duì)所生產(chǎn)的設(shè)備的屬性有非常深刻的認(rèn)識(shí)，其優(yōu)勢(shì)非常顯著，獨(dú)特性難以取代。同時(shí)對(duì)于設(shè)備制造商來(lái)說(shuō)，驗(yàn)證是產(chǎn)品被認(rèn)知的一種市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和質(zhì)量評(píng)價(jià)的方式，因而無(wú)論從哪一方面說(shuō)設(shè)備制造商都應(yīng)該積極主動(dòng)地參與驗(yàn)證。

1.2 驗(yàn)證的目的

“文件化”是實(shí)施GMP管理中最重要、最基本的方法，它強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)管理的溯源性、真實(shí)性，保證與藥品相關(guān)的任何活動(dòng)無(wú)論從技術(shù)管理角度還是從質(zhì)量評(píng)價(jià)角度都有確切的根據(jù)。因此驗(yàn)證要求對(duì)制藥設(shè)備的各項(xiàng)確認(rèn)活動(dòng)均要有文件證明，使制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能的確認(rèn)過(guò)程確實(shí)受到控制及文件化形式的確認(rèn)。

1.3 驗(yàn)證的范圍

應(yīng)該嚴(yán)格依照GMP要求結(jié)合制藥設(shè)備和制藥工藝的特點(diǎn)來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)直接或間接接觸藥品的;涉及各種藥物性狀、劑型;有關(guān)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制、清洗、消毒或滅菌、安全和數(shù)據(jù)真實(shí)性的制藥設(shè)備都必須進(jìn)行驗(yàn)證

1.4 驗(yàn)證的步驟

要對(duì)設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，就必須設(shè)計(jì)出一套詳實(shí)、周密的驗(yàn)證方案及有效的測(cè)試(Test)方法。一套完整的設(shè)備驗(yàn)證方案通常包含4個(gè)部分［2-3］：設(shè)計(jì)確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，及性能確認(rèn)。

1.4.1 設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ

GMP的核心思想之一就是“藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，是生產(chǎn)出來(lái)的，更是設(shè)計(jì)出來(lái)的”，這里提到的設(shè)計(jì)既包括生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)，同時(shí)也包括和生產(chǎn)工藝密切相關(guān)的制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)。好的生產(chǎn)工藝只有依托于與該工藝具有良好適應(yīng)性的制藥設(shè)備才能生產(chǎn)出質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。然而在以往的工作中，制藥企業(yè)往往忽視了設(shè)計(jì)確認(rèn)的重要性，導(dǎo)致所用設(shè)備有各種各樣不盡人意之處，經(jīng)多種措施補(bǔ)救，雖費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢(qián)但效果仍不一定理想。因此，制藥企業(yè)必須認(rèn)識(shí)到設(shè)計(jì)確認(rèn)是制藥設(shè)備驗(yàn)證工作中最基礎(chǔ)也是最重要的一環(huán)，根據(jù)生產(chǎn)工藝對(duì)設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)的特定要求開(kāi)展設(shè)計(jì)確認(rèn)工作。

設(shè)計(jì)是設(shè)備選型、供應(yīng)商選擇等設(shè)備采購(gòu)的前期工作，通常指對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適應(yīng)性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定。設(shè)計(jì)確認(rèn)的原則只有一個(gè)，就是要符合GMP并滿足使用要求。設(shè)計(jì)確認(rèn)是對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn)。內(nèi)容包括對(duì)設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計(jì)量?jī)x表和供應(yīng)商等的確認(rèn)。

做好設(shè)計(jì)確認(rèn)的前提是有一個(gè)滿足制藥工藝技術(shù)前期提出的用戶需求說(shuō)明書(shū)(User Requirements Specification，即URS)。URS是回答做什么、做到什么樣目標(biāo)的書(shū)面文稿，是選型、采購(gòu)、驗(yàn)證、投入使用的綱領(lǐng)性指導(dǎo)文件，是設(shè)備供應(yīng)商設(shè)計(jì)、制造設(shè)備的依據(jù)，良好的URS不僅考慮工藝要求，而且考慮與GMP的符合性及驗(yàn)證要求。URS一般由用戶自己?jiǎn)为?dú)編寫(xiě)，先由工藝技術(shù)人員和工藝設(shè)計(jì)工程師以工藝圖形(表)，配以文字、參數(shù)等形式提交給設(shè)備管理工程師，最終由設(shè)備管理工程師完成URS;也可以由設(shè)備供應(yīng)商編寫(xiě)。URS需經(jīng)用戶使用部門(mén)、驗(yàn)證人員、質(zhì)量部門(mén)共同審批。

依據(jù)URS進(jìn)行設(shè)備的選型及論證材料應(yīng)齊全，符合GMP和生產(chǎn)工藝的要求。文件材料應(yīng)包括以下內(nèi)容。

(1)設(shè)備選型應(yīng)符合國(guó)家現(xiàn)行政策法規(guī);應(yīng)符合現(xiàn)行GMP要求;能保證藥品生產(chǎn)工藝要求。

(2)設(shè)備性能參數(shù)應(yīng)符合國(guó)家、行業(yè)或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn);性能參數(shù)應(yīng)先進(jìn)、合理并具有較明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì);設(shè)備結(jié)構(gòu)應(yīng)簡(jiǎn)潔、合理、安全;設(shè)備應(yīng)易于操作、維護(hù)、檢修。

(3)制定完整、符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)并能指導(dǎo)生產(chǎn)的技術(shù)文件。

(4)設(shè)備制造商、設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)有相應(yīng)的資質(zhì)。

(5)制造設(shè)備使用的材料特別是與物料直接接觸部位的材料、設(shè)備的結(jié)構(gòu)功能應(yīng)符合生產(chǎn)工藝和GMP要求，設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)出具材料質(zhì)量保證書(shū)或化學(xué)分析報(bào)告。

(6)制造商質(zhì)量檢驗(yàn)部門(mén)應(yīng)依據(jù)技術(shù)文件、性能參數(shù)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)并符合出廠條件。

1.4.2 安裝確認(rèn)lQ

設(shè)備安裝確認(rèn)主要包括對(duì)文件檢查和建檔，檢查設(shè)備、附件齊全，檢查和驗(yàn)收設(shè)備的安裝，確認(rèn)設(shè)備安裝符合設(shè)計(jì)要求并用文件形式證明設(shè)備的存在。安裝確認(rèn)是對(duì)設(shè)備安裝的程序、文件、方法和安裝結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的文件化工作，不能簡(jiǎn)單地用設(shè)備制造商或供應(yīng)商對(duì)設(shè)備的安裝調(diào)試代替、充數(shù)。

設(shè)備安裝前應(yīng)確認(rèn)這些文件和材料：設(shè)備采購(gòu)合同、開(kāi)箱驗(yàn)收記錄、使用說(shuō)明書(shū)、出廠合格證、材質(zhì)證明、儀表合格證、備品清單及與之相吻合的備品、與采購(gòu)合同一致的附件。

設(shè)備安裝要有充足的空間，并符合藥品生產(chǎn)和GMP的要求。

設(shè)備安裝要有必要公用介質(zhì)(水、電、氣等)連接，輔助配套設(shè)施應(yīng)完備、能支持設(shè)備的正常運(yùn)行。設(shè)備的保護(hù)裝置應(yīng)安裝到位。

設(shè)備安裝后，需確認(rèn)設(shè)備安裝符合設(shè)計(jì)和出廠要求，最后形成文件來(lái)證明設(shè)備的存在。

IQ一般由設(shè)備制造商、設(shè)備供應(yīng)商與制藥企業(yè)共同參與，在安裝完后對(duì)設(shè)備做現(xiàn)場(chǎng)安裝后的測(cè)試。

安裝確認(rèn)后應(yīng)編制與該設(shè)備有關(guān)的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作細(xì)則(SOP)的草案，對(duì)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)與考核，培訓(xùn)與考核的情況要進(jìn)入人員培訓(xùn)檔案。

1.4.3 運(yùn)行確認(rèn)OQ

通過(guò)設(shè)備空載運(yùn)行實(shí)驗(yàn)觀察運(yùn)轉(zhuǎn)是否能達(dá)到設(shè)備的出廠設(shè)計(jì)參數(shù)要求，檢查和測(cè)試設(shè)備運(yùn)行、操作和控制性能能否滿足制藥生產(chǎn)工藝需要。并以文件形式證實(shí)制藥設(shè)備符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

運(yùn)行確認(rèn)不能等同于設(shè)備制造商(供應(yīng)商)進(jìn)行的運(yùn)行調(diào)試，制藥企業(yè)在運(yùn)行確認(rèn)中對(duì)設(shè)備運(yùn)行效果進(jìn)行認(rèn)定，還必須按照藥品的生產(chǎn)工藝要求確定設(shè)備的使用參數(shù)，參數(shù)確定完畢后依照程序修訂安裝確認(rèn)后應(yīng)編制的與該設(shè)備有關(guān)的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作細(xì)則(SOP)的草案并定稿。

1.4.4 性能確認(rèn)PQ

性能確認(rèn)PQ是模擬生產(chǎn)的過(guò)程，由制藥企業(yè)按照藥品生產(chǎn)工藝要求進(jìn)行模擬或?qū)嶋H生產(chǎn)運(yùn)行，驗(yàn)證設(shè)備功能的適應(yīng)性、安全性和可重復(fù)性。確認(rèn)用此設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品能保持穩(wěn)定的符合要求的質(zhì)量，包括藥品內(nèi)在質(zhì)量、外觀質(zhì)量、包裝質(zhì)量、藥品安全性、設(shè)備控制精度和準(zhǔn)確性、設(shè)備負(fù)載運(yùn)行的可靠性和必要時(shí)的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、工藝重現(xiàn)性試驗(yàn)等，并且必須符合GMP及其他要求。最終做出性能確認(rèn)的文字結(jié)論。這項(xiàng)確認(rèn)是設(shè)備驗(yàn)證及質(zhì)量否決的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。

性能確認(rèn)一般應(yīng)連續(xù)做三批模擬或?qū)嶋H生產(chǎn)運(yùn)行，檢查設(shè)備性能的連續(xù)穩(wěn)定情況。

1.4.5 驗(yàn)證的結(jié)論

至此，使用者就可整理、匯總上述各步驟中的記錄和文件，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組。驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)和建議，做出驗(yàn)證結(jié)論，對(duì)于驗(yàn)證合格的制藥設(shè)備發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)，并確定該設(shè)備的再驗(yàn)證周期，對(duì)于驗(yàn)證不合格的設(shè)備則需調(diào)查，找出原因，然后提出改進(jìn)或處理建議。

經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告和驗(yàn)證證書(shū)將是涉及該設(shè)備的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的重要文件。

2 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)

GMP要求設(shè)備、工藝或系統(tǒng)始終處于“驗(yàn)證的”和“受控的”狀態(tài)，因此制藥設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)是非常重要的。制藥設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)包括以下幾種情況：

2.1 變更控制驗(yàn)證

設(shè)備或公用工程系統(tǒng)大修后或有重大變更時(shí)、與設(shè)備有關(guān)的SOP有重要修改時(shí)、與設(shè)備有關(guān)的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時(shí)、與設(shè)備有關(guān)的原輔料發(fā)生變更時(shí)、趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差時(shí)等等情況下都應(yīng)進(jìn)行設(shè)備變更控制驗(yàn)證。

2.2 回顧性驗(yàn)證

設(shè)備經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的使用后必然會(huì)積累大量記錄和數(shù)據(jù)，這些記錄和數(shù)據(jù)就是設(shè)備回顧性驗(yàn)證的基礎(chǔ)，設(shè)備回顧性驗(yàn)證要做的主要工作是趨勢(shì)分析，尋找是否有趨勢(shì)性的系統(tǒng)性偏差，以文件的形式確認(rèn)設(shè)備的連續(xù)穩(wěn)定情況。

2.3 再驗(yàn)證。

設(shè)備正常使用到規(guī)定期限后應(yīng)組織再驗(yàn)證。

總而言之，驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)就是制藥企業(yè)應(yīng)在制藥生產(chǎn)設(shè)備更新、重新啟用、重大維修或技術(shù)改造后以及正常使用到規(guī)定期限后都對(duì)設(shè)備重新組織驗(yàn)證;在驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)注意驗(yàn)證方案、驗(yàn)證內(nèi)容的合理性、完善性，增強(qiáng)驗(yàn)證的可靠性。

3 結(jié)束語(yǔ)

藥品質(zhì)量最終通過(guò)藥品生產(chǎn)決定，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證很大程度上依賴于制藥企業(yè)所使用的制藥設(shè)備的情況。因而搞好制藥設(shè)備的驗(yàn)證工作是生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品的重要前提之一。藥品生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)該是一套完整、實(shí)用的文件，驗(yàn)證文件包括用戶需求說(shuō)明書(shū)(URS)、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告等。設(shè)備驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)之一，對(duì)藥品生產(chǎn)而言至關(guān)重要，嚴(yán)格按照GMP對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要一環(huán)。

［1］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，2010年修訂［EB/OL］.［2011-02-12］new xinhuanet com/hea/th C_121070561.htm.

［2］ 白慧良，李武臣，葉瑛瑛.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南［M］北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

［3］ JB/T 20091-2007，制藥機(jī)械(設(shè)備)驗(yàn)證導(dǎo)則［S］.