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    生物技術(shù)藥物臨床前評價體系建立與應用*

    2011-03-16 18:03:48蔡永明張宗鵬劉昌孝司端運陳拯民申秀萍田義紅郭傳敏柴振海
    天津中醫(yī)藥 2011年1期
    關(guān)鍵詞:藥代動物模型新藥

    蔡永明,張宗鵬,劉昌孝,司端運,陳拯民,曾 勇,姜 凌,申秀萍,田義紅,郭傳敏,柴振海,李 銘

    (天津藥物研究院,天津市新藥安全評價研究中心,天津 300193)

    生物技術(shù)藥物臨床前評價體系建立與應用*

    蔡永明,張宗鵬,劉昌孝,司端運,陳拯民,曾 勇,姜 凌,申秀萍,田義紅,郭傳敏,柴振海,李 銘

    (天津藥物研究院,天津市新藥安全評價研究中心,天津 300193)

    生物技術(shù)藥物;臨床前評價;動物模型

    生物制藥技術(shù)是21世紀最核心的高新技術(shù)之一,以基因工程、抗體工程和細胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物,顯示出化學藥物無法替代的優(yōu)勢,幫助人類解決很多目前無法醫(yī)治疾病的治療問題,如腫瘤、艾滋病等。由于生物技術(shù)藥物的作用靶點主要是受體或抗原表位,具有種屬特異性、免疫原性、結(jié)構(gòu)確證不完全性以及多功能性等特點,所以采用傳統(tǒng)的臨床前評價方法并不能適用于生物技術(shù)藥物的評價。因此,建立基于生物技術(shù)藥物特點的藥物動力學、藥效學、毒理學等完整的臨床前評價體系,對中國新藥創(chuàng)制具有重大意義。

    生物技術(shù)藥物臨床前評價體系涵蓋新藥成藥性的藥代特性和安全性早期評價以及臨床前藥動學、藥效學、毒理學等研究。建立的實驗動物模型有獼猴、犬、家兔、豚鼠、金黃地鼠、大鼠、小鼠以及幼貓。創(chuàng)建的生物分析手段包括:同位素標記/離心/超濾、酶免法、放免法、同位素示蹤法、細胞活性測定法、免疫學法結(jié)合高效液相色譜-質(zhì)譜(HPLC-MS)法等。其主要技術(shù)研究內(nèi)容包括:

    生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的藥代動力學研究:1)采用抗原偶聯(lián)大分子技術(shù),建立酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)法檢測新突變體小分子蛋白血藥濃度的方法。2)建立放免分析法(RIA)測定蛋白或多肽類藥物的生物分析方法。3)建立“同位素標記/離心/超濾”技術(shù)測定多肽類藥物血漿蛋白結(jié)合的方法。4)建立相關(guān)動物“豚鼠模型”研究新型重組人干擾素類藥物的組織分布及排泄。5)建立藥代動力學-藥效動力學(PK-PD)同步分析方法研究新型釋藥系統(tǒng)的作用及清除機制。6)建立局部給藥途徑作用于靶器官的藥代動力學研究。7)采用同位素標記示蹤結(jié)合三氯醋酸沉淀及高效液相色譜法(HPLC)分離方法進行藥動學研究。

    藥效學研究:1)建立基于不同動物白細胞減少模型用于評價長效升高白細胞作用的細胞因子。2)建立不同血栓性疾病動物模型用于評價葡激酶等溶栓和抗栓新藥。3)建立犬或大鼠等高血糖模型用于評價胰島素等生物藥的降血糖作用。4)建立BALB/C小鼠colon26移植瘤等小鼠模型研究靶向抗體藥物的抗腫瘤作用。5)建立“幼貓催吐活性實驗模型”用于評價金黃色葡萄球菌腸毒素C2(SEC2)不同突變蛋白減毒作用。

    毒理學研究:1)建立了間接ELISA法檢測結(jié)合抗體和細胞測活法檢測中和抗體免疫原性規(guī)范化方法。2)建立免疫原性/毒性結(jié)合細胞因子含量測定的方法研究抗體藥物的毒性作用機制。3)建立基于恒河猴長期毒性結(jié)合毒代動力學方法,評價小分子多肽藥物的安全性。4)將現(xiàn)代生物學、免疫學等技術(shù)應用于毒理學評價中綜合分析毒性暴露的作用機制。5)建立基于不同實驗動物模型的安全性評價方法。6)創(chuàng)建金黃地鼠模型研究基因重組干擾素的生殖毒性。7)建立不同動物模型規(guī)范化的生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的遺傳毒性和生殖毒性研究方法。

    利用本項目的技術(shù)為全國各科研院所、大學和生物制藥企業(yè)等60多家單位完成了76個生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的臨床前評價。有6個產(chǎn)品已上市,近3年取得了超過3億元的經(jīng)濟效益,10個新藥已完成Ⅲ期臨床試驗,其余新藥在各期臨床研究或正在申請臨床研究中。為生物技術(shù)創(chuàng)新藥物臨床前評價規(guī)范研究提供了技術(shù)平臺。在國內(nèi)外發(fā)表相關(guān)學術(shù)論文50余篇,科學引文索引(SCI)18篇,專利6項,作為共享技術(shù),為國內(nèi)外生物技術(shù)藥物的評價提供參考。

    該項目是天津藥物研究院歷經(jīng)多年完成的重大科研成果,也是在國家“863”、國家支撐計劃、國家重大專項、天津市重大科技創(chuàng)新專項等科研項目和本院投入相應配套資金支持下完成的。它使中國建立了符合國際水準的生物技術(shù)藥物評價體系,保障了人民用藥安全,促進了中國生物技術(shù)藥物的研發(fā)進程,在推動中國生物技術(shù)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化方面發(fā)揮了重要的橋梁作用。

    R285.5

    A

    1672-1519(2011)01-封三-01

    2010-10-12)

    “生物技術(shù)藥物臨床前評價體系建立與應用”2010年度獲天津市科技進步二等獎和天津市濱海新區(qū)科技進步一等獎。

    蔡永明(1962-),女,博士研究生,主要從事生物技術(shù)藥物臨床前評價。

    張宗鵬。

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