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    石杉?jí)A甲治療輕、中度阿爾茨海默病有效性和安全性的Meta分析

    2010-05-22 03:07:52任曉蕾張海英李玉珍北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科北京市100044
    中國(guó)藥房 2010年10期
    關(guān)鍵詞:石杉安慰劑甲組

    任曉蕾,張海英,李玉珍(北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科,北京市 100044)

    阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)又稱早老性癡呆,是以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損傷為特征的多病因因素參與的慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年人群中繼心臟病、腫瘤、腦血管病之后的第四大殺手,嚴(yán)重危害人類健康[1]。隨著當(dāng)今世界人口老齡化的到來,該疾病將給世界各國(guó)帶來巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD的病程至今還不十分明了,已有研究結(jié)果表明,老年斑沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能缺損是AD重要的病理學(xué)表現(xiàn)[1]。腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能缺損是最早被證實(shí)參與AD的發(fā)病機(jī)制,膽堿酯酶抑制劑在AD對(duì)癥治療中取得了明顯進(jìn)展,是一類有治療前景的藥物。

    石杉?jí)A甲化學(xué)名為(5R,9R,11E)-5-氨基-11-亞乙基-5,6,9,10-四氫-7-甲基-5,9-亞甲基環(huán)芳辛并(b)吡啶-2(1H)酮[2],是一種可逆、高效、高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑,已在國(guó)內(nèi)許多城市醫(yī)院內(nèi)廣泛應(yīng)用,其價(jià)格遠(yuǎn)低于進(jìn)口藥安理申與艾斯能。與美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的同類藥物相比,石杉?jí)A甲具有作用時(shí)間長(zhǎng)、易透過血腦屏障及口服生物利用度高等多種優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)石杉?jí)A甲治療輕、中度AD的有效性和安全性,以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

    1 資料與方法

    1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)有治療組及對(duì)照組的平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),無論是否為單盲、雙盲。隨訪時(shí)間至少8周,病例數(shù)至少10例。治療組給予石杉?jí)A甲,對(duì)照組給予安慰劑;(2)年齡≥50歲,符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四修訂版(DSM-Ⅳ)的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)分≤26分的輕、中度AD患者;(3)結(jié)局測(cè)量指標(biāo)包括治療前后的MMSE、日常生活活動(dòng)量表(ADL)、長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)、韋氏記憶商(MQ)等評(píng)分,以及治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。

    1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):患者除AD外患有可能導(dǎo)致癡呆的其他疾?。挥衅渌砥?、嚴(yán)重和不穩(wěn)定的疾病,或急性難以控制的疾?。换颊咭阎獙?duì)膽堿類藥物過敏;有長(zhǎng)期使用影響試驗(yàn)藥物安全性或有效性評(píng)價(jià)的其它藥物。

    1.2 文獻(xiàn)檢索

    計(jì)算機(jī)檢索Medline(1966~2007年)、Embase(1989~2007年)、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(2007年第1期)及CBMdisc(1978~2007年)、CNKI(1979~2007年)。進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索時(shí),針對(duì)各類數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn),采取相應(yīng)的檢索策略和檢索式,英文檢索詞主要有“huperzine”、“Alzheimer disease”等;中文檢索詞主要有“石杉?jí)A甲”、“阿爾茨海默病”、“老年癡呆”等,納入文獻(xiàn)語種為英文和中文。

    1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)與資料提取

    由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并通過討論解決分歧。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad量表法進(jìn)行評(píng)價(jià)[3],記分為1~5分,1或2分的試驗(yàn)將被視為低質(zhì)量,3~5分為高質(zhì)量[4]。提取資料項(xiàng)目包括方法學(xué),隨機(jī)分配的病例數(shù),人口學(xué)特征,干預(yù)和對(duì)照措施的種類、劑量、療程,測(cè)量指標(biāo)的變化,副作用發(fā)生情況等。

    1.4 數(shù)據(jù)分析

    統(tǒng)計(jì)軟件用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2版軟件。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),計(jì)量資料采用權(quán)重的均差,兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,反之用固定效應(yīng)模型分析。某些可能影響結(jié)果的重要因素,如研究權(quán)重的差異、試驗(yàn)周期的差異,通過剔除這些研究和進(jìn)行分層分析,以觀察同質(zhì)性和合并結(jié)果是否發(fā)生變化,從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。

    2 結(jié)果

    2.1 研究描述

    通過逐一閱讀標(biāo)題、摘要或全文,找出治療AD且試驗(yàn)中帶有“隨機(jī)”的文章,再根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,最后共納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[5~9]。納入的5篇文獻(xiàn)中2項(xiàng)為多中心研究,即徐嗣蓀(1995)和張振馨(2002)。5項(xiàng)研究中總病例數(shù)441例,其中石杉?jí)A甲組219例,對(duì)照組222例。5項(xiàng)石杉?jí)A甲治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、表2。

    表1 5項(xiàng)石杉?jí)A甲治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)Tab 1 Characteristics of the included 5 RCTs about huperzineAin the treatment ofAD

    表2 5項(xiàng)石杉?jí)A甲治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)表Tab 2 Quality assessment of the research evidences of the included 5 RCTs about huperzineAin the treatment ofAD

    2.2 MMSE評(píng)分改變的比較

    MMSE用于判定患者的認(rèn)知功能,評(píng)分范圍為0~30分,得分升高表示病情改善。

    5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MMSE評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)結(jié)果見圖1。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P=0.0009)這5項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MMSE值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為2.66[1.63,3.68](P<0.00001),差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明石杉?jí)A甲顯著提高了輕、中度AD患者 MMSE 的評(píng)分。失效安全數(shù) Nfs=K[(Z2-1.6452)]/1.6452(P=0.05),計(jì)算得Nfs=42,也就是說42個(gè)陰性的研究結(jié)果才可使本結(jié)論逆轉(zhuǎn),這一數(shù)值遠(yuǎn)大于本研究納入的獨(dú)立試驗(yàn)數(shù),說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。

    圖1 5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MMSE評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig 1 Comparison of change of MMSE scores between huperzine A group and placebo groups in 5 RCTs(random effect model)

    剔除5項(xiàng)研究中權(quán)重最大的(陽初玉2003),將剩余研究合并分析,采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P=0.76),這4項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MMSE值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為2.25[1.71,2.78](P<0.00001),與總體合并效應(yīng)量相比有所變化,但統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不變,說明總體分析結(jié)果較穩(wěn)定,剔除的研究對(duì)同質(zhì)性影響較大,但對(duì)MMSE評(píng)分的影響不足以逆轉(zhuǎn)分析結(jié)論。

    在納入的5項(xiàng)獨(dú)立研究中試驗(yàn)周期有所差別,這可能給試驗(yàn)帶來異質(zhì)性,因此采用分層的方法對(duì)其進(jìn)行細(xì)化,以盡可能消除臨床和方法異質(zhì)性給分析結(jié)果造成的偏倚。按6周、8周、12周及16周MMSE值與基線值的差值進(jìn)行亞組分析。結(jié)果,6周亞組:張振馨(2002),治療效應(yīng)為1.91[1.27,2.55](P<0.00001);8周亞組:劉福根(1995)、徐嗣蓀(1995)、柴新生(1998),異質(zhì)性分析P=0.86,選固定效應(yīng)模型,合并治療效應(yīng)為2.00[1.26,2.74](P<0.00001);12周亞組:張振馨(2002),治療效應(yīng)為2.51[1.74,3.28](P<0.00001);16周亞組:陽初玉(2003),治療效應(yīng)為4.20[3.46,4.94](P<0.00001)。由以上數(shù)據(jù)可知,合并治療效應(yīng)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步增大,各分層結(jié)果差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4個(gè)亞組的Nfs分別為11、28、14、44,發(fā)表偏倚影響較小。

    2.3 ADL評(píng)分改變的比較

    ADL是用于判定患者日常生活活動(dòng)能力,評(píng)分范圍為20~80分,得分越高則生活活動(dòng)能力越差。

    5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后ADL評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)結(jié)果見圖2。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P<0.0001),這5項(xiàng)試驗(yàn)治療末期ADL值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為-4.76[-6.54,-2.98](P<0.00001),差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明石杉?jí)A甲顯著降低了輕、中度AD患者ADL的評(píng)分。計(jì)算Nfs=45。

    剔除5項(xiàng)研究中權(quán)重最大的(徐嗣蓀1995),將剩余研究合并分析,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P<0.0001),這4項(xiàng)試驗(yàn)治療末期ADL值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為-4.74[-7.28,-2.21](P<0.0002),與總體合并效應(yīng)量相差不多,說明總體分析結(jié)果較穩(wěn)定,剔除的研究對(duì)ADL評(píng)分的影響不足以逆轉(zhuǎn)分析結(jié)論。

    圖2 5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后ADL評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig 2 Comparison of change of ADL scores between huperzine A group and placebo groups in 5 RCTs(random effect model)

    按6周、8周、12周及16周ADL值與基線值的差值進(jìn)行亞組分析。結(jié)果,6周亞組:張振馨(2002),治療效應(yīng)為-2.36[-3.68,-1.04](P=0.0005);8周亞組:劉福根(1995)、徐嗣蓀(1995)、柴新生(1998),異質(zhì)性分析P=0.56,選固定效應(yīng)模型,合并治療效應(yīng)為-4.99[-5.93,-4.06](P<0.00001);12周亞組:張振馨(2002),治療效應(yīng)為-1.92[-3.30,-0.54](P=0.006);16周亞組:陽初玉(2003),治療效應(yīng)為-6.60[-7.87,-5.33](P<0.00001)。根據(jù)亞組分析結(jié)果,合并治療效應(yīng)除12周亞組有例外基本隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步增大,各分層結(jié)果差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4個(gè)亞組的Nfs分別為3、117、1、37,8周亞組和16周亞組的納入試驗(yàn)數(shù)分別為3和1,說明這2個(gè)亞組的發(fā)表偏倚影響較小。

    2.4 HDS評(píng)分改變的比較

    HDS評(píng)分簡(jiǎn)單,不受文化程度影響,敏感性和特異性較高,是篩選AD治療方案較理想的工具??偡址秶?~32.5分,得分升高表示病情改善[10]。

    3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后HDS評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)結(jié)果見圖3。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P<0.00001),這3項(xiàng)試驗(yàn)治療末期HDS值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為2.31[-1.03,5.65](P=0.18),表示治療組與對(duì)照組無差別。與固定效應(yīng)模型結(jié)果3.55[2.81,4.29](P<0.00001)比較,運(yùn)用2種模型計(jì)算后結(jié)果有較大差異,結(jié)論也不同,說明納入的3個(gè)獨(dú)立研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。因此,采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果,并進(jìn)行敏感性分析。

    圖3 3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后HDS評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig 3 Comparison of change of HDS scores between huperzine A group and placebo groups in 3 RCTs(random effect model)

    由圖3可見,“劉福根1995”研究的效應(yīng)量為-1.30[-3.22,0.62],其置信限較大,并且跨越中線,很可能是引入異質(zhì)性的重要因素,將其排除后對(duì)其余2項(xiàng)研究進(jìn)行分析。這2項(xiàng)試驗(yàn)治療末期HDS值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為4.06[2.06,6.05](P<0.0001),差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與上述3項(xiàng)試驗(yàn)的分析結(jié)果相反,說明“劉福根1995”研究的數(shù)據(jù)對(duì)整體分析結(jié)果的影響很大。上述3項(xiàng)試驗(yàn)的分析結(jié)果不可靠,有待更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展。計(jì)算Nfs=-1。

    2.5 MQ評(píng)分改變的比較

    韋氏記憶量表(WMS)反映受試者記憶功能的概況和各方面記憶能力的特點(diǎn),測(cè)驗(yàn)結(jié)果用MQ和分測(cè)驗(yàn)量表示,一般人群MQ范圍為90~110分,平均100分;分測(cè)驗(yàn)量范圍為7~13分,平均10分[10]。

    3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MQ評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)結(jié)果見圖4。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P=0.0006),這3項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MQ值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為6.41[2.34,10.48](P=0.002),差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明石杉?jí)A甲顯著提高了輕、中度AD患者M(jìn)Q評(píng)分。計(jì)算Nfs=7。由于納入試驗(yàn)數(shù)只有3個(gè),可能存在一定發(fā)表偏倚。

    圖4 3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MQ評(píng)分變化比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig 4 Comparison of change of MQ scores between huperzine A group and placebo groups in 3 RCTs(random effect model)

    2.6 治療有效率的比較

    在5項(xiàng)試驗(yàn)中有3項(xiàng)發(fā)表了相關(guān)的數(shù)據(jù),對(duì)這3項(xiàng)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行Meta分析,采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療AD有效率比較(RR值-固定效應(yīng)模型)結(jié)果見圖5。采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P=0.63),治療末期AD有效率的數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量RR=1.70[1.26,2.28](95%CI),P=0.0005,差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明石杉?jí)A甲治療AD更為有效。計(jì)算Nfs=10。

    圖5 石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療AD有效率比較(RR值-固定效應(yīng)模型)Fig 5 Comparison of effective rate on AD between huperzineAgroup and placebo group(RR-fixed effect model)

    2.7 副作用比較

    石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療產(chǎn)生副作用例數(shù)比較(RR值-固定效應(yīng)模型)結(jié)果見圖6。采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn):P=0.68),石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療產(chǎn)生副作用例數(shù)的合并效應(yīng)量為RR=1.43[1.04,1.97](95%CI),P=0.03,差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明石杉?jí)A甲治療組較安慰劑組更易產(chǎn)生副作用。計(jì)算Nfs=3,表明發(fā)表偏倚較大,應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行比較。

    圖6 石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療產(chǎn)生副作用例數(shù)比較(RR值-固定效應(yīng)模型)Fig 6 Number of cases with side effects in huperzine A group vs.placebo group(RR-fixed effect model)

    3 討論

    為了評(píng)估石杉?jí)A甲治療輕、中度AD的有效性和安全性,選擇MMSE、ADL、HDS和MQ的評(píng)分改變以及副作用發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行比較。為了盡可能減小5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之間由于基線數(shù)值、試驗(yàn)周期、病例特點(diǎn)等帶來的異質(zhì)性,定義石杉?jí)A甲組和對(duì)照組間凈變化的差值為治療效應(yīng),并按照試驗(yàn)周期進(jìn)行亞組分析,合并效應(yīng)時(shí)將隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析,一定程度上消除了異質(zhì)性的影響?;诩{入文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果,認(rèn)為石杉?jí)A甲能有效改善和提高輕、中度AD患者的記憶和認(rèn)知功能,與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,發(fā)表偏倚影響較小。在藥物安全性方面,石杉?jí)A甲組較安慰劑組更易產(chǎn)生一些副作用,但多為輕度不良反應(yīng),對(duì)治療影響不大。但由于樣本量較小,存在一些發(fā)表偏倚,有待更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展。

    3.1 療效分析

    石杉?jí)A甲是我國(guó)科學(xué)家劉嘉森等于1986年從民間草藥千層塔(蛇足石杉,Huperzia serrata)中分離得到的一種新型石松類生物堿有效單體[11]。石杉?jí)A甲具有多靶點(diǎn)作用,除抑制乙酰膽堿酯酶活性外,還可通過抗氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞凋亡途徑對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用,對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性記憶損害均有改善作用。

    療效比較結(jié)果顯示,對(duì)輕、中度AD患者,石杉?jí)A甲顯著提高了MMSE的評(píng)分,顯著降低了ADL的評(píng)分,且合并治療效應(yīng)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步增大,發(fā)表偏倚均較小。此外,其還顯著提高了MQ評(píng)分,但由于納入試驗(yàn)數(shù)較少,可能存在一定發(fā)表偏倚。對(duì)于HDS評(píng)分改變的比較,經(jīng)敏感性分析,試驗(yàn)質(zhì)量的影響能逆轉(zhuǎn)結(jié)果,需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析才能得出結(jié)論。有效率比較也顯示石杉?jí)A甲組較對(duì)照組更為有效。

    3.2 安全性分析

    安全性比較顯示,石杉?jí)A甲組較安慰劑組更易產(chǎn)生副作用。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)較少,發(fā)表偏倚較大,故需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行比較才能得出正確結(jié)論。根據(jù)納入的文獻(xiàn),石杉?jí)A甲組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),且一般不經(jīng)任何處理可自行消失或?qū)ΠY處理后緩解,一般未中斷治療。常發(fā)生的副作用為輕度的膽堿能興奮癥狀,如頭暈、惡心、食欲缺乏、腹痛等不良反應(yīng)。5項(xiàng)研究中,石杉?jí)A甲組退出試驗(yàn)的有3例,分別為:張振馨(2002)出現(xiàn)惡心和厭食而停藥1例,陽初玉(2003)2例因頭暈、惡心而停藥;對(duì)照組退出試驗(yàn)的有4例,分別為:張振馨(2002)出現(xiàn)胸悶、心動(dòng)過緩和頭痛各1例均退出試驗(yàn),陽初玉(2003)2例因頭暈、惡心而停藥。由此可見,石杉?jí)A甲副作用相對(duì)較少,安全性較好,是治療AD患者認(rèn)知功能障礙和記憶障礙的較理想藥,而且石杉?jí)A甲價(jià)格較國(guó)外同類藥物低,有較好的推廣應(yīng)用前景。

    3.3 本研究的局限性及對(duì)后續(xù)研究的啟示

    考慮本研究納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均有一定的樣本量和試驗(yàn)周期,筆者認(rèn)為本研究的結(jié)論有一定參考性。但本Meta分析所納入的文獻(xiàn)樣本例數(shù)較少,觀察時(shí)間較短,并且未用死亡率作為終點(diǎn)研究指標(biāo),存在局限性,這些均可能影響本研究的結(jié)果。因此,有待于開展更嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),以獲得更嚴(yán)謹(jǐn)客觀的臨床證據(jù),進(jìn)一步綜合評(píng)價(jià)石杉?jí)A甲治療輕、中度AD的有效性和安全性。

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