結(jié)合用藥分析探討臨床藥師的藥學(xué)思維

王玲，姚遠(yuǎn)兵，劉穎，黃瑾（1.湖北荊門市第一人民醫(yī)院藥劑科，荊門市 448000；.湖北宜昌市第一人民醫(yī)院藥劑科，宜昌市 44000；.湖北十堰市鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，十堰市 44000；4.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海市 004）

藥師參與合理用藥是臨床藥學(xué)工作的核心內(nèi)容。藥師深入臨床，如何通過疾病的臨床表現(xiàn)、診斷要點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析，怎樣應(yīng)用所掌握的疾病處理原則和藥物的作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、用法用量、不良反應(yīng)、藥物相互作用等知識(shí)，在臨床藥物治療中發(fā)現(xiàn)、解決及防止出現(xiàn)用藥問題，是藥師能夠參與藥物治療的重要因素?，F(xiàn)結(jié)合1例急性胰腺炎患者的用藥醫(yī)囑進(jìn)行分析，探討臨床藥師的藥學(xué)思維。

1 病例摘要

某患者，男性，36歲，因“上腹痛10 d伴黃疸，再發(fā)加重1 d”入院?；颊?0 d前起無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛，伴黃疸、尿黃，在院外輸液治療（頭孢菌素類，具體不詳）1周后腹痛消失，仍有黃疸，今晨患者腹痛加重，伴有腹脹、出冷汗。既往無特殊病史。查體：體溫（T）36.1℃，脈搏（P）每分鐘78次，呼吸（R）每分鐘19次，血壓（BP）126/91 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），急性病容，皮膚鞏膜明顯黃染，上腹及左側(cè)腹壓痛，無反跳痛，Murphy征（+），腸鳴音減弱。白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)13.96×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）：90.7%，血淀粉酶（AMY）1440 IU·L－1；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）209.6 IU·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）72.3 IU·L－1，血清總膽紅素（TBIL）78.1 μmol·L－1，結(jié)合膽紅素（DBIL）47.4 μmol·L－1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）1091.3 IU·L－1，堿性磷酸酶（ALP）406 IU·L－1，空腹血糖（GLU）7.62 mmol·L－1；胰腺CT示：膽囊結(jié)石膽囊炎、肝外膽管結(jié)石、膽總管擴(kuò)張、胰腺炎并腹腔積液。診斷：膽源性重癥急性胰腺炎（BSAP）。入院后即告知病重、禁食。首日用藥醫(yī)囑見表1。

表1 首日用藥醫(yī)囑單Tab 1 First-day medication order

2 用藥方案分析

根據(jù)患者癥狀、體征及輔助檢查，排除其他疾病，膽源性急性胰腺炎（BAP）診斷成立。APCT掃描，根據(jù)炎癥的嚴(yán)重程度分級(jí)為A～E級(jí)[1]。A級(jí)：正常胰腺；B級(jí)：胰腺實(shí)質(zhì)改變，包括局部或彌漫的腺體增大；C級(jí)：胰腺實(shí)質(zhì)及周圍炎癥改變，胰周輕度滲出；D級(jí)：除C級(jí)外，胰周滲出顯著，胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)或胰周單個(gè)液體積聚；E級(jí)：廣泛的胰腺內(nèi)、外積液，包括胰腺和脂肪壞死，胰腺膿腫。A～C級(jí)：臨床上為輕癥急性胰腺炎（MAP）；D～E級(jí)：臨床上為重癥急性胰腺炎（SAP）。該患者CT分級(jí)為D級(jí)，為BSAP。同時(shí)，患者伴黃疸、膽囊結(jié)石膽囊炎、肝外膽管結(jié)石及膽總管擴(kuò)張，膽道梗阻不解除，病情隨時(shí)可能加重，行內(nèi)鏡下Oddi括約肌切開術(shù)及鼻膽管引流術(shù)利于控制病情，但患者要求先予保守治療。BSAP保守治療以綜合治療為主，用藥種類較多，藥師應(yīng)主要關(guān)注抗菌藥物的選擇、生長(zhǎng)抑素的給藥劑量與方式、藥物配伍情況及可能發(fā)生不良反應(yīng)的預(yù)防和監(jiān)測(cè)，等等。另外，患者肝功能受損、膽管梗阻，需避免給予加重肝臟損害及通過膽道排泄的藥物；血糖升高，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，并避免應(yīng)用可致血糖升高的藥物。

2.1 藥物選擇

根據(jù)2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《急性胰腺炎診治指南（草案）》（簡(jiǎn)稱《指南》）[1]，在積極補(bǔ)足血容量，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等的基礎(chǔ)上，給予生長(zhǎng)抑素注射液、注射用泮托拉唑鈉、丹參注射液、奧硝唑氯化鈉注射液和柴芍承氣湯等，均符合《指南》推薦。

《指南》明確指出，BSAP應(yīng)常規(guī)使用抗生素，胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌等腸道常駐菌，抗生素的應(yīng)用需遵循：抗菌譜以抗革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、有效通過血胰屏障等3大原則，推薦甲硝唑聯(lián)合喹諾酮類藥為一線用藥，療效不佳時(shí)改用亞胺培南/西司他丁鈉或根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選藥。此外[2]，第3代頭孢菌素也可通過血胰屏障，但療效較碳青霉烯類、喹諾酮類藥及甲硝唑低。有學(xué)者[3]結(jié)合國(guó)內(nèi)、外研究進(jìn)展，主張預(yù)防性用藥首選喹諾酮類+甲硝唑注射液，如感染嚴(yán)重則加用第3代頭孢菌素或亞胺培南/西司他丁鈉。根據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦鈉的藥動(dòng)學(xué)，該藥主要經(jīng)腎臟排泄，約25%的頭孢哌酮和84%的舒巴坦隨尿排泄，余下的大部分頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄，故慎用于嚴(yán)重膽道梗阻患者。

該患者癥狀嚴(yán)重，院外已給予頭孢類藥治療，但效果不理想。頭孢哌酮/舒巴坦鈉在膽內(nèi)血藥濃度高，膽道感染適合，但不宜為胰腺炎一線用藥。并且，患者影像學(xué)檢查及肝功能均提示膽管梗阻，不利于頭孢哌酮排泄，使半衰期延長(zhǎng)，易致藥物蓄積以致不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。為提高藥物治療的有效性和安全性，建議醫(yī)師結(jié)合患者具體病情和《指南》給予個(gè)體化治療方案。

2.2 藥物用法用量

抗菌藥物的給藥劑量和給藥間隔時(shí)間取決于藥物的半衰期、有無抗生素后效應(yīng)及持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短、以及其殺菌作用是否有濃度依賴性等因素。對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，由于其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過所針對(duì)細(xì)菌的最低殺菌濃度（MIC）時(shí)間，與血藥峰濃度關(guān)系不大，且增加藥物濃度并不能有效增強(qiáng)藥物的抗菌活性，卻可能導(dǎo)致藥物蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，保證這類藥物臨床藥效的關(guān)鍵是縮短給藥間隔，維持、延長(zhǎng)有效濃度的時(shí)間，使24 h內(nèi)血藥濃度高于致病菌MIC的時(shí)間≥14 h[4]。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉為時(shí)間依賴性抗菌藥物，根據(jù)其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)，靜脈滴注時(shí)應(yīng)每日用藥2次，并且對(duì)于肝功能減退并膽管梗阻患者，需調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦鈉常規(guī)給藥劑量為2～4 g，嚴(yán)重感染可加至8 g，均分2次給藥。本病例中，應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦鈉5 g，qd，嚴(yán)重超量且給藥次數(shù)少，致治療效果差，極易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)調(diào)整用藥劑量，防止此類醫(yī)源性損傷出現(xiàn)。

2.3 藥物溶媒

泮托拉唑?yàn)榈?代質(zhì)子泵抑制劑，其結(jié)構(gòu)屬苯并咪唑類，具有亞磺?；?，是弱堿性化合物，其水溶液不穩(wěn)定，在酸性溶液中很快分解。其降解速度與pH值直接相關(guān)，溶媒pH值較高，與其配伍的穩(wěn)定性較好，反之則穩(wěn)定性差。當(dāng)溶媒pH值低于7.0時(shí)[5]，泮托拉唑溶解度明顯降低，并出現(xiàn)變色及棕黃色沉淀，降解速度加快尤其明顯，因此在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)避免與其它藥物尤其是酸性藥物配伍。本病例中，將泮托拉唑溶于5%葡萄糖注射液中不合理，提示藥師應(yīng)隨時(shí)關(guān)注醫(yī)囑單，及時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)師易忽視的用藥細(xì)節(jié)。

2.4 藥物配伍

由于胰腺微血循環(huán)障礙是胰腺壞死的重要因素，故給予低分子右旋糖酐、丹參等藥物改善微循環(huán)，有助于病情的好轉(zhuǎn)。但據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，盡管復(fù)方丹參注射液與右旋糖酐-40注射液配伍6 h內(nèi)溶液的pH值、顏色、澄明度以及原兒茶醛和右旋糖酐-40的含量均無明顯變化，然而臨床上因兩者配伍使用所致的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，特別以過敏性休克對(duì)機(jī)體的危害最大，甚至導(dǎo)致死亡，因此臨床上應(yīng)盡可能避免合用。在這點(diǎn)上藥師應(yīng)發(fā)揮自身的藥學(xué)優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)醫(yī)師藥學(xué)知識(shí)的不足。

2.5 給藥途徑選擇

對(duì)于BSAP患者，生長(zhǎng)抑素可抑制胰液和胰酶分泌，抑制胰酶合成，被《指南》推薦盡早使用。由于輸注該藥速度[7]超過50 μg·min－1時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐現(xiàn)象，且生長(zhǎng)抑素半衰期短，僅為2～3 min，用藥過程不可間斷。故本病例中，采用持續(xù)微泵的給藥途徑，利于維持穩(wěn)定的血藥濃度，在獲得最大治療效果的情況下將不良反應(yīng)的發(fā)生率降至最低。

2.6 藥療方案補(bǔ)充

BSAP患者常規(guī)予以禁食，但應(yīng)補(bǔ)充人體每日所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、微量元素等，故給予葡萄糖、氨基酸、氯化鉀、氯化鈉、維生素C、維生素B6等合理。但本患者空腹血糖升高，可能與胰島素釋放減少和胰高血糖素釋放增加有關(guān)。為控制血糖，藥師建議補(bǔ)充藥療方案，靜脈輸入葡萄糖時(shí)[8]加入相應(yīng)的胰島素，按1個(gè)單位胰島素∶3～4 g葡萄糖的比例，監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)結(jié)果適時(shí)調(diào)整胰島素用量。

綜上分析，可以看出本病例中存在很多問題，如抗菌藥物選擇欠佳，給藥劑量、給藥次數(shù)錯(cuò)誤，溶媒選擇不合理，藥療方案欠缺以及合用了有配伍禁忌的藥物等。

3 可能發(fā)生的不良反應(yīng)防治

3.1 嚴(yán)重、發(fā)生率較高的不良反應(yīng)

3.1.1 變態(tài)反應(yīng)。以頭孢哌酮、右旋糖酐-40與復(fù)方丹參注射液的報(bào)道較多，嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克甚至死亡。復(fù)方丹參注射液與低分子右旋糖酐聯(lián)用時(shí)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的幾率明顯增加，提示二者不宜配伍。臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師避免不合理用藥，密切監(jiān)護(hù)尤其有過敏史的患者，一旦出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，立即停藥救治。

3.1.2 腎上腺皮質(zhì)激素樣作用。甘草酸經(jīng)葡萄糖醛酸酶在體內(nèi)水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸與肝臟內(nèi)類固醇的代謝酶的親和力大于類固醇，從而阻礙了醛固酮和皮質(zhì)醇在肝臟的滅活，產(chǎn)生明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)。甘草酸二銨為α體甘草酸二銨鹽，是甘草有效成分的第3代提取物，對(duì)血鈉、血糖、血鉀的影響較β體甘草酸小，但仍有高血壓、血鈉潴留、低血鉀、高血糖等不良反應(yīng)的報(bào)道。臨床藥師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防性指導(dǎo)說明，密切關(guān)注血糖、血壓、血清鉀、鈉濃度，如出現(xiàn)異常及時(shí)提示醫(yī)師采取相應(yīng)措施。

3.2 其他需注意的不良反應(yīng)

復(fù)方丹參注射液導(dǎo)致的心力衰竭、肝損害、溶血尿毒綜合征；右旋糖酐-40導(dǎo)致的休克、急性腎衰；頭孢哌酮導(dǎo)致的雙硫侖樣反應(yīng)、血小板減少、嚴(yán)重凝血功能障礙等，發(fā)生率雖小但較嚴(yán)重，藥師仍需重視。對(duì)于雙硫侖樣反應(yīng)，藥師可囑咐患者在應(yīng)用頭孢哌酮期間及停藥7 d內(nèi)禁止飲酒，禁用含乙醇成分的藥物或食物等。

其他如神經(jīng)系統(tǒng)的頭痛、頭暈，消化系統(tǒng)的惡心、腹瀉等，癥狀一般較輕微，停藥或?qū)ΠY治療即可消失。藥師應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以及怎樣避免或處理不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 小結(jié)

從本例患者的用藥分析可看出臨床藥師的藥學(xué)思維方式。首先，藥師要全面了解患者的基本情況，如主訴、現(xiàn)病史、既往史、輔助檢查等；其次，結(jié)合治療指南、藥物的藥理、藥效、藥動(dòng)學(xué)等審核用藥醫(yī)囑，對(duì)藥物的選擇、劑量、配伍、給藥途徑等進(jìn)行分析；最后，關(guān)注患者與藥物之間的關(guān)系，包括不良反應(yīng)的預(yù)防與監(jiān)測(cè)等。本病例中，藥師發(fā)現(xiàn)了多個(gè)用藥問題并提出了解決建議，并對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)提出了相應(yīng)的預(yù)防和處理措施。同時(shí)，藥師的藥學(xué)思維能力得到了顯著提高，也更加體現(xiàn)出臨床藥師工作的重要性。

總之，臨床藥師通過從藥物的選擇、用法用量、溶媒、配伍、給藥途徑、不良反應(yīng)等各個(gè)方面全面分析用藥醫(yī)囑，可促使藥師不斷學(xué)習(xí)臨床相關(guān)知識(shí)，并提高對(duì)自己所掌握的藥學(xué)知識(shí)在具體病例中的應(yīng)用能力，對(duì)于臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)，保障藥物在臨床使用過程中安全、有效、經(jīng)濟(jì)具有重要意義。

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