左卡尼汀致癲癇大發(fā)作1例并文獻(xiàn)分析

邵 歡，徐曉俊，王曉丹（無(wú)錫市第二人民醫(yī)院藥劑科，無(wú)錫市 214002）

不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生，一方面極大地危害和影響患者的身體健康與生活質(zhì)量；另一方面，還造成患者治療成本的增加[1]。ADR監(jiān)測(cè)受到世界衛(wèi)生組織（WHO）和我國(guó)衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的高度重視，成為藥品再評(píng)價(jià)工作的重要部分[2]。

左卡尼汀又稱為左旋肉毒堿、維生素BT、左旋肉堿等，化學(xué)名稱為（R）-3羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氫氧化物，因最早在肉的提取物中發(fā)現(xiàn)，故又稱肉堿。左卡尼汀可以預(yù)防和減輕心肌損傷，緩解和減輕胸痛癥狀，是治療冠心病、心絞痛、心力衰竭的有效藥物。左卡尼汀還可作為治療血液透析患者的輔助藥物，是全腸道外營(yíng)養(yǎng)中的一種不可缺少的成分。經(jīng)臨床觀察，絕大多數(shù)患者可以耐受，療效肯定，ADR較少。1989年法國(guó)將其作為多用途營(yíng)養(yǎng)劑，1993年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局專家委員會(huì)認(rèn)為左旋肉毒堿是“公認(rèn)安全無(wú)毒”的，1994年德國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定肉毒堿使用量無(wú)需規(guī)定上限[3]。然而，最近本院發(fā)生1例注射用左卡尼汀致癲癇大發(fā)作病例，因此筆者結(jié)合1999～2009年國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）及維普資訊網(wǎng)，以“左卡尼汀”、“不良反應(yīng)”及“癲癇”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索并查閱全文，對(duì)1999～2009年國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 我院病例報(bào)道

我院1例女性患者，84歲。因冠心病、心房纖維性顫動(dòng)（陣發(fā)性）、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、急性胃腸炎、慢性腎功能不全、貧血入院。既往有腎功能不全、胃大部切除病史，無(wú)癲癇病史。心電圖示房顫伴交界性逸搏心律。入院后給予心電監(jiān)測(cè)、轉(zhuǎn)律、降壓、抑酸、抗感染等常規(guī)治療，同時(shí)給予注射用左卡尼?。ㄌK州二葉制藥有限公司）4 g加入5%葡萄糖250 mL中靜脈滴注，qd。7 d后患者突然出現(xiàn)意識(shí)喪失、牙關(guān)緊閉、四肢抽搐、呼之不應(yīng)等癲癇大發(fā)作表現(xiàn)，無(wú)雙眼凝視，無(wú)口吐白沫，無(wú)二便失禁。查體：雙側(cè)瞳孔等大等圓2.5 mm，光反射靈敏，四肢肌張力正常，肌力檢查不合作，雙下肢巴氏征陽(yáng)性。立即給予氟哌啶醇5 mg肌內(nèi)注射，20 min后患者神志逐漸轉(zhuǎn)清，呼之能應(yīng)，但不能準(zhǔn)確回答問(wèn)題。急查頭顱CT示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死，腦萎縮。考慮癲癇大發(fā)作由注射用左卡尼汀引起，予暫停，同時(shí)加服丙戊酸鈉片0.2 g，bid。當(dāng)天下午患者又有癲癇大發(fā)作，立即給予安定5 mg靜脈推注，氯硝安定2 mg溶于5%葡萄糖250 mL中靜脈滴注，次日恢復(fù)正常。2周后停止使用丙戊酸鈉，患者未再有發(fā)作。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共檢索到已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)2篇，報(bào)道注射用左卡尼汀致癲癇大發(fā)作ADR 6例[3，4]，結(jié)合我院1例ADR病例，共報(bào)道7例。6例文獻(xiàn)報(bào)道病例中1例為72歲女性，患高血壓腎病、腎功能衰竭，無(wú)癲癇病史。因透析后乏力、心悸予以左卡尼汀5 mL（1 g），每次透析后從靜脈端注入，第3次給藥后，突發(fā)癲癇大發(fā)作，靜脈注射安定10 mg，發(fā)作停止。此后癲癇樣抽搐間斷發(fā)作10余次，予以安定100 mg+氯化鈉500 mL持續(xù)靜脈滴注，次日未再發(fā)作。未再給予左卡尼汀，亦未再發(fā)作癲癇[4]。另1例為52歲男性患者，診斷冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、心肌缺血、心絞痛發(fā)作。心電圖示下壁心肌缺血，予吸氧，多功能心電監(jiān)護(hù)，靜脈滴注魯南欣康20 mg+氯化鈉250 mL，液體輸入大約150 mL時(shí)，患者訴頭痛，即改用左卡尼汀10 mL（2 g）+氯化鈉250 mL靜脈滴注，患者訴頭痛緩解。左卡尼汀輸入200 mL時(shí)，突發(fā)癲癇樣抽搐，予安定10 mg靜脈注射，發(fā)作停止。追問(wèn)病史，有癲癇病史[4]。其余4例左卡尼汀致癲癇發(fā)作ADR具體情況文獻(xiàn)未詳細(xì)報(bào)道。

2.2 既往病史

7例發(fā)生癲癇的患者均患有不同程度的心腦血管系統(tǒng)疾病。其中6例為冠心病、心絞痛患者，1例為高血壓腎病患者；2例女性患者有腦梗死病史，1例男性患者有癲癇病史。

2.3 給藥方法及劑量

7例病例均通過(guò)靜脈滴注給藥，其中1例給藥劑量為1 g、9 d；1例給藥劑量為2 g、9 d；1例給藥劑量為4 g、9 d。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

1例患者在第1次靜脈滴注過(guò)程中即發(fā)生癲癇樣抽搐；1例患者在第3次給藥后突發(fā)癲癇大發(fā)作；1例患者于連續(xù)用藥7 d后突發(fā)癲癇大發(fā)作。

2.5 ADR處理及結(jié)果

癲癇發(fā)作后立即停用左卡尼汀，給予安定后癥狀消失，發(fā)作停止。其中2例患者因有腦梗死病史，在出現(xiàn)癲癇癥狀的初期未能對(duì)病情進(jìn)行全面分析，在給予氟哌啶醇、葡萄糖酸鈣無(wú)效后立即靜脈給予安定，病情得以緩解或控制。

3 討論

左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中需要的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。它既能將長(zhǎng)鏈脂肪酸帶進(jìn)線粒體促進(jìn)其氧化分解，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂酰基輸出，是肌肉細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的主要能量來(lái)源。本品可緩解因體內(nèi)缺乏肉堿而引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。適用于慢性腎衰竭長(zhǎng)期血液透析患者因繼發(fā)肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥，以及低血壓和透析中肌痙攣等。臨床上左卡尼汀被廣泛用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療[5，6]。說(shuō)明書提示該藥會(huì)引起癲癇發(fā)作。癲癇是由多種原因引起的慢性腦功能障礙臨床綜合征，是大腦神經(jīng)細(xì)胞群反復(fù)超同步放電所引起的發(fā)作性、突然性、反復(fù)性、短暫性腦神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。屈友升[3]研究了左卡尼汀在110例符合WHO制訂的《冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)》的心血管系統(tǒng)疾病患者的ADR，結(jié)果表明左卡尼汀致癲癇發(fā)作的ADR發(fā)生率為3.64%。

3.1 既往病史與ADR

本文7例發(fā)生癲癇的患者中，2例患者有腦梗死病史，1例有癲癇病史，提示醫(yī)師在對(duì)有腦梗死等腦損傷顱內(nèi)疾病病史患者應(yīng)用左卡尼汀時(shí)要慎重，以防誘發(fā)癲癇發(fā)作。

3.2 ADR的臨床表現(xiàn)

患者在使用左卡尼汀治療過(guò)程中，出現(xiàn)意識(shí)喪失、牙關(guān)緊閉、四肢抽搐、呼之不應(yīng)等癲癇大發(fā)作表現(xiàn)，需考慮癲癇發(fā)作與左卡尼汀有直接關(guān)系，應(yīng)立即停藥并針對(duì)癲癇進(jìn)行治療。本院1例左卡尼汀致癲癇大發(fā)作的患者，在使用左卡尼汀3 d后夜間出現(xiàn)有煩躁不安，難以入睡等現(xiàn)象，但醫(yī)師并未考慮為可能存在的ADR，首先考慮為老年性精神障礙而臨時(shí)使用氟哌啶醇進(jìn)行治療；繼續(xù)給予左卡尼汀3 d，患者精神、情緒均較差，夜間仍有煩躁，睡眠欠佳，言語(yǔ)較前減少，醫(yī)師仍考慮為老年性精神障礙，不排除腦器質(zhì)性疾病，未做特殊處理。說(shuō)明書中明確提示該藥會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭暈、失眠、壓抑等。若能及時(shí)停藥，該患者癲癇大發(fā)作的概率會(huì)大為降低。1例患者透析后靜脈注射左卡尼汀，第3次給藥后突發(fā)癲癇大發(fā)作，但醫(yī)師最初考慮為低鈣透析所引起的低鈣血癥抽搐，對(duì)癥治療靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10 mL無(wú)效后，立即靜脈注射安定10 mg，發(fā)作停止。

綜上所述，左卡尼汀致癲癇大發(fā)作的嚴(yán)重ADR雖然比較少見(jiàn)，其機(jī)制尚不清楚，但是需要引起臨床醫(yī)師足夠的重視。對(duì)于有顱內(nèi)疾病病史的患者尤其高度警惕。建議進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括血生化生命體征，血漿濃度和全身癥狀，輸液前務(wù)必仔細(xì)觀察藥物有無(wú)異常和變色。使用左卡尼汀的患者一旦出現(xiàn)癲癇大發(fā)作的臨床癥狀，需立即停藥并按癲癇大發(fā)作常規(guī)治療，患者一般預(yù)后良好。

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