肝豆?fàn)詈俗冃缘脑缙谂R床表現(xiàn)及誤診分析

賀 雯 陳春艷

[摘要] 目的 探討肝豆?fàn)詈俗冃?Wilsons disease WD)的早期臨床表現(xiàn)及早期診斷,旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí),減少誤診。方法 回顧性分析21例WD患者的首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、誤診情況及主要輔助檢查資料。結(jié)果 本組患者發(fā)病年齡4～40歲,平均21.7歲。21例患者中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病11例,以肝臟癥狀起病5例,以精神癥狀起病2例,以腎臟癥狀起病1例,以關(guān)節(jié)疼痛起病1例,以溶血起病1例。最常見的臨床癥狀是震顫,以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的患者最多達(dá)13例(62%),其次為以肝損害為主的患者達(dá)7例(33%)。常被誤診為肝炎、肝硬化、腎炎、骨關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、精神疾患、舞蹈病、帕金森病、甲亢、腦脫髓鞘疾病、癲癇。結(jié)論 WD多見于青少年,神經(jīng)系統(tǒng)及肝損害為主要臨床表現(xiàn),K-F環(huán)是重要陽性體征,腦MRI可作為輔助診斷手段。本病易被誤診誤治,早期診斷治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要,建議對(duì)具有上述易被誤診疾病癥狀的患者常規(guī)行角膜K-F環(huán)及銅代謝檢查,以免誤診誤治。

[關(guān)鍵詞] 肝豆?fàn)詈俗冃?臨床特點(diǎn);誤診分析

[中圖分類號(hào)] R596[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)]1673-9701(2009)34-98-03

肝豆?fàn)詈俗冃?又名Wilson氏病,是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病[1],多于青少年時(shí)期發(fā)病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,可在病初或病程相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)僅出現(xiàn)一個(gè)臟器損害的表現(xiàn),故發(fā)病初期極易誤診。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道,本病誤診率34%[2],國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道誤診疾病達(dá)34種之多[3]。它的預(yù)后與確診早晚關(guān)系密切,早期診斷十分重要?，F(xiàn)對(duì)我院收治的21例WD進(jìn)行回顧性分析,對(duì)早期臨床表現(xiàn)及誤診有關(guān)的問題進(jìn)行研究探討。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

1990～2008年住院被確診為WD的21例患者的完整病歷資料。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

按Sternlieb標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)具備以下兩項(xiàng)者診斷為WD:①具有肝損害臨床表現(xiàn);②裂隙燈下查角膜K-F環(huán)陽性;③血清銅藍(lán)蛋白(CER)降低;④出現(xiàn)震顫、肌強(qiáng)直及面具樣面容等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。非典型病例還需結(jié)合銅代謝異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),如尿銅增加、血銅減低、游離血清銅升高或D-青霉胺治療有效、陽性家族史。

1.3研究方法

采用回顧性病例分析的方法對(duì)21例患者的基本情況、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、誤診情況、主要輔助檢查結(jié)果進(jìn)行分析。

2結(jié)果

本組21例患者,男12例,女9例;發(fā)病年齡4～40歲,平均21.7歲;3例有家族史,表現(xiàn)為同代同胞發(fā)病。以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主者13例(62%),以肝損害為主者7例(33%)。

2.1首發(fā)癥狀及誤診情況

首發(fā)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病者11例,單組癥狀持續(xù)時(shí)間平均為1.6年,平均發(fā)病年齡18.2歲,易誤診為舞蹈病、帕金森病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、癲癇、腦脫髓鞘等病;以肝臟癥狀起病5例,單組癥狀持續(xù)時(shí)間平均為4.8年,平均發(fā)病年齡9.8歲,誤診為急慢性肝炎、肝硬化;以精神癥狀起病者2例,單組癥狀持續(xù)時(shí)間平均為0.8年,誤診為精神分裂癥;以腎臟損害起病者1例,單組癥狀持續(xù)時(shí)間平均為1.3年,誤診為急或慢性腎炎;以關(guān)節(jié)疼痛起病者1例,單組癥狀持續(xù)時(shí)間平均為1.1年,誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;以溶血起病者1例,單組癥狀持續(xù)時(shí)間平均為0.8年,誤診為溶血性貧血。誤診時(shí)間0.3～6年,其中以肝損害為首發(fā)表現(xiàn)的誤診時(shí)間最長(zhǎng),以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)的次之。

2.2主要癥狀與體征

21例患者中震顫9例,構(gòu)音障礙7例,流涎4例,肌張力增高致步態(tài)障礙3例,共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙2例,吞咽困難2例,手足不自主扭轉(zhuǎn)痙攣1例,黃疸3例,肝腫大7例,脾腫大5例,腹水2例,記憶力下降2例,性格改變3例,精神異常3例,乏力3例,納差5例,關(guān)節(jié)痛3例,眼瞼浮腫3例,血尿3例,抽搐2例。

2.3主要輔助檢查結(jié)果

2.3.1血清銅藍(lán)蛋白(CER)21例均<0.15g/L,其中18例均≤0.08g/L。

2.3.2角膜K-F環(huán)裂隙燈下檢出角膜K-F環(huán)陽性19例,檢出率為90%,神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者角膜K-F環(huán)均陽性,2例陰性均為以肝損害為主要表現(xiàn)的患者。

2.3.3頭MRI檢查本組均行頭MRI檢查,17例異常,表現(xiàn)為病變對(duì)稱、范圍廣泛的長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào),部分患者T2WI可出現(xiàn)高低混雜信號(hào)影,3例患者有輕或中度腦萎縮。病變部位依次為殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦、黑質(zhì)、紅核、腦橋、齒狀核、大腦半球。

2.4治療及預(yù)后

21例均采用青霉胺口服,輔以硫酸鋅治療,并強(qiáng)調(diào)低銅飲食,予安坦、美多巴控制錐體外系癥狀以及保肝等對(duì)癥治療,病情好轉(zhuǎn)16例,其中3例復(fù)查頭MRI病灶減少,無改善4例,1例死亡,死于消化道出血。

3討論

肝豆?fàn)詈俗冃允且糟~代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病,由于WD基因(13q14.3)突變,其編碼的蛋白(ATP7B酶)發(fā)生改變,導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白(CER)合成減少和膽道排銅障礙,銅離子在肝、腦(尤其是基底節(jié))、腎、角膜等部位沉積,表現(xiàn)為肝硬化、錐體外系癥狀、腎功能損害、角膜K-F環(huán)等[5]。Bull、Tanzi等[6]分別用不同的方法證明ATP7B基因表達(dá)在肝、腎、腦等組織均有分布,這也為本病臨床癥狀的多樣化提供了分子生物學(xué)的依據(jù)。故目前最準(zhǔn)確、最直接的診斷方法是基因診斷,但因受到各種技術(shù)原因限制而未能在臨床普及。所以,該病的診斷仍需靠各種臨床癥狀和檢查。

WD因其銅離子在體內(nèi)多臟器異常沉積的部位及速度不同,而導(dǎo)致各系統(tǒng)損害的先后和程度各異,起病形式復(fù)雜多變,發(fā)病早期常被誤診為各種不同的疾病。從本組21例看,首發(fā)癥狀分別以神經(jīng)系統(tǒng)、肝、精神、骨關(guān)節(jié)和血液等病變出現(xiàn),本組資料顯示若患者僅出現(xiàn)單一癥狀時(shí)易被誤診,誤診時(shí)間與單一癥狀持續(xù)時(shí)間有關(guān),以肝損害為首發(fā)表現(xiàn)的誤診時(shí)間最長(zhǎng),以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)的次之,與邱浩強(qiáng)等[7]報(bào)道相似。本組以神經(jīng)系統(tǒng)損害起病者52%,以肝損害起病者24%,均與黃麗等[8]報(bào)道相似,以精神癥狀起病者占9.5%,以腎損害、溶血起病各占3.8%,均高于黃麗等[8]報(bào)道,考慮可能與樣本的大小、病史的采集及癥狀的判斷有關(guān)。本組誤診疾病涉及神經(jīng)、消化、運(yùn)動(dòng)、泌尿、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng),誤診率達(dá)57%,高于許賢豪等報(bào)道34%[2]。

神經(jīng)系統(tǒng)損害是WD常見的初發(fā)癥狀之一,本組以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主者最多,達(dá)13例(62%),首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病占11例(52%)。WD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)銅的過量沉積主要在基底節(jié),故神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)以錐體外系癥狀為主,如震顫、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等。本組顯示震顫是最常見的癥狀,與黃麗等報(bào)道相同[8]。本組1例16歲女性患者,以震顫為首發(fā)癥狀,被基層醫(yī)院誤診為甲亢而延誤治療。本組以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的患者平均發(fā)病年齡18.2歲,年齡9～40歲,故對(duì)青少年或小于40歲的患者出現(xiàn)錐體外系癥狀特別是手足震顫者應(yīng)首先考慮到WD的可能。WD的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是多種多樣的,也可累及錐體束。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道[9],腦組織是消耗能量最多的組織,線粒體消耗約90%的體內(nèi)氧,因此銅引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制與氧化應(yīng)激和線粒體改變密切關(guān)聯(lián)。

WD患者在嬰兒期銅離子便開始蓄積在肝細(xì)胞的溶酶體內(nèi)而不能排出,造成肝細(xì)胞向膽汁內(nèi)排出銅的能力減弱,銅首先在肝臟沉積,由于肝臟適應(yīng)能力強(qiáng),其臨床癥狀很少在嬰兒期出現(xiàn),當(dāng)肝臟代償能力不能維持時(shí)才出現(xiàn)癥狀,所以WD患者首發(fā)癥狀不一定是肝臟癥狀。WD的肝臟表現(xiàn)分為急性肝炎、慢性肝炎反復(fù)發(fā)作、肝硬化及爆發(fā)性肝炎等四種形式,開始癥狀常為慢性肝損害癥狀,無特異性,故易誤診,特別當(dāng)各項(xiàng)肝炎病毒標(biāo)記物檢測(cè)均陰性時(shí);但黃麗等[8]認(rèn)為溶血可作為肝型患者的一個(gè)鑒別點(diǎn),如肝病患者伴溶血,應(yīng)考慮WD。本組以肝損害起病者平均發(fā)病年齡4.2歲,發(fā)病年齡分布3～17歲,故對(duì)兒童及青少年出現(xiàn)不明原因的肝損害按肝炎治療無效時(shí)應(yīng)排除本病。

WD精神癥狀無特異性,易被誤診為其他精神病,尤其是以精神癥狀為首發(fā)癥狀的病例[10]。因此精神科醫(yī)師必須加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。WD患者還可出現(xiàn)智能減退,部分患者有癲癇發(fā)作。WD以癲癇為首發(fā)癥狀臨床很少見,崔愛勤等[11]報(bào)道6例WD首發(fā)癲癇均被誤診,且誤診時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)5年之久,應(yīng)引起大家的注意,一定要追查病因,避免誤診。WD的骨關(guān)節(jié)損害既往認(rèn)為很少見,但自80年代后文獻(xiàn)報(bào)道越來越多。以骨關(guān)節(jié)為首發(fā)癥狀的WD常被誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)痛等而延誤治療[12],應(yīng)引起重視。WD還有些少見癥狀如溶血性貧血、血尿等很少被想到是WD。

K-F環(huán)是WD最重要的體征和特異性診斷依據(jù)之一,本組以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者K-F環(huán)陽性率100%。史莉娟等[13]報(bào)道40例以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者K-F環(huán)陽性率100%。本組顯示角膜K-F環(huán)陰性常見于以肝損害為主的患者,與黃麗等[14]報(bào)道相符。

一般認(rèn)為,CER明顯降低是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)之一。梁秀玲[5]等認(rèn)為如果CER低于0.08g/L就有診斷價(jià)值,本組18例均≤0.08g/L,本組21例患者CER值均在0.15g/L,其中≤0.08g/L占86%。據(jù)報(bào)道,有10%的WD患者血清CER值正常,除WD外CER值輕度降低,還可見于肝炎、結(jié)核、腎小球腎炎、再生障礙性貧血[15],因此CER值若只是輕度降低而未達(dá)到≤0.08g/L時(shí),只能用來作為一個(gè)篩查指標(biāo),不能用來作為確診或排除WD的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)。

WD腦MRI的特征性改變是對(duì)稱性基底節(jié)異常信號(hào),主要侵犯殼核,其次為蒼白球、尾狀核、腦干、小腦、大腦半球,本組部分病例累及了丘腦、腦干、小腦、大腦半球,多數(shù)是長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào),部分患者T2WI合并低信號(hào)呈高低混雜信號(hào),據(jù)報(bào)道[16]T2WI高信號(hào)為局部神經(jīng)組織變性水腫及膠質(zhì)細(xì)胞增生所致,T2WI低信號(hào)是銅在腦組織的聚集逐漸增加所致,是本病特征性的影像學(xué)改變。國(guó)外報(bào)道[17]WD早期腦MRI改變?yōu)門2WI幕上灰白質(zhì)信號(hào)高于幕下病變,本組無類似發(fā)現(xiàn)。本組2例WD經(jīng)治療后,基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)減少,故MRI有助于診斷WD,對(duì)早期診斷有一定的價(jià)值,也可用于了解病變程度和預(yù)后。

WD是目前少數(shù)幾種治療效果較好的遺傳性疾病之一,其治療效果與開始治療早晚關(guān)系密切,正確及時(shí)診斷WD的首要問題是臨床醫(yī)生在遇到可疑患者時(shí),能夠想到WD存在的可能,因此要提高臨床醫(yī)生對(duì)WD的認(rèn)識(shí)。當(dāng)患者有以下情況時(shí)應(yīng)警惕本病的可能:①兒童青少年患者若有病因不明的肝炎、肝硬化、腎炎、關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、器質(zhì)性精神病、錐體外系等癥狀,特別是多個(gè)系統(tǒng)損害的癥狀同時(shí)或先后發(fā)生時(shí);②家族中有該病或類似癥狀者;③腦MRI可見對(duì)稱性基底節(jié)異常信號(hào),對(duì)上述情況均應(yīng)考慮到WD的可能,并進(jìn)行角膜裂隙燈檢查,反復(fù)測(cè)定血清銅藍(lán)蛋白,以獲得早期的診斷及治療,從而改善預(yù)后。

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(收稿日期:2009-09-12)