細(xì)說海捷亞：固定處方聯(lián)合用藥降血壓

華　潞　劉光耀　林治湖

根據(jù)世界心臟聯(lián)盟調(diào)查，全球有６億高血壓患者面臨發(fā)生心梗、腦卒中和心力衰竭的危險(xiǎn)，其中1.8億患者來自高收入國家，4.2億分布于中低收入國家。截止到2000年，美國高血壓的控制率為34％，而我國的最新資料顯示僅有8.1％。所以對(duì)心血管疾病的防治策略應(yīng)該以高血壓為突破口，預(yù)防和減少腦卒中、心肌梗死等可能致殘或致死的主要不良心血管事件，綜合防治心血管疾病。海捷亞是近幾年開發(fā)研制出的固定處方聯(lián)合用藥降低血壓的藥物之一，受到了很多人的關(guān)注。它與常規(guī)降壓藥以及常規(guī)聯(lián)合用藥比較，優(yōu)勢(shì)究竟在哪兒？如何正確使用？帶著諸多的疑惑，我們策劃了本期專家評(píng)藥。

眾所周知，高血壓患者要求將血壓至少控制在140/90毫米汞柱以下，高血壓合并糖尿病患者應(yīng)該更低。大規(guī)模國際臨床試驗(yàn)結(jié)果也都證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。而要達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，大部分高血壓患者都需聯(lián)合用藥。固定劑量的聯(lián)合處方降壓藥是聯(lián)合用藥的一種方案，優(yōu)點(diǎn)是不僅提高療效，不增加副作用，而且方便服用。

海捷亞是第一個(gè)由血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑氯沙坦鉀和利尿劑氫氯噻嗪組成的、固定劑量的、聯(lián)合處方的復(fù)方制劑降壓藥物。

血管緊張素Ⅱ是體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)重要活性激素，可以強(qiáng)有力的收縮血管，導(dǎo)致血壓升高。而血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑能對(duì)抗血管緊張素Ⅱ受體的收縮血管作用，從而降低血壓。氯沙坦鉀是一種口服血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，它可以選擇性結(jié)合血管緊張素Ⅱ受體的第1亞型，減弱對(duì)血管的收縮，產(chǎn)生降低血壓作用。因?yàn)槁壬程光泴?duì)心血管調(diào)節(jié)中其他的重要激素或離子通道影響不大，所以使用它可減少產(chǎn)生咳嗽、水腫等不良反應(yīng)。

海捷亞的另一個(gè)成分是氫氯噻嗪，它是一種利尿劑，屬于輔助降壓藥，應(yīng)用時(shí)可能引起血鉀的減少。

一般說來，單藥控制血壓不能達(dá)到低于140/90毫米汞柱。和單獨(dú)使用氯沙坦鉀或利尿劑相比，使用海捷亞更安全，降壓作用更明顯。因?yàn)槁壬程光浥c氫氯噻嗪兩藥結(jié)合后，一方面氯沙坦鉀在選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體效應(yīng)的同時(shí)，又阻斷了由氫氯噻嗪引起的副作用，使氫氯噻嗪的降壓效應(yīng)增強(qiáng)，而且限制了醛固酮的分泌，減少鉀的丟失；另一方面氯沙坦鉀在腎素高的高血壓患者中效果更好。而當(dāng)血漿腎素低時(shí)，利用氫氯噻嗪的特性還可增加氯沙坦鉀的降壓作用。

一項(xiàng)針對(duì)585例嚴(yán)重高血壓患者的隨機(jī)研究，比較了海捷亞、氯沙坦鉀，以及兩種藥物各自增加一倍劑量時(shí)的情況。結(jié)果證實(shí)，海捷亞組比氯沙坦鉀組在降低血壓方面，收縮壓平均低3.1 毫米汞柱，舒張壓平均低5.6毫米汞柱。而且患者對(duì)海捷亞治療有良好的耐受，出現(xiàn)副作用與單用氯沙坦鉀組相似。

2000年7月到2002年2月，一項(xiàng)包括中國在內(nèi)的共18個(gè)國家參與的多中心、大規(guī)模雙盲隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，海捷亞的降壓效果與氨氯地平類似，但不良反應(yīng)發(fā)生率卻低于氨氯地平。輕、中度高血壓患者，分別服用海捷亞、氯沙坦鉀后，結(jié)果海捷亞組療效為78％，氯沙坦鉀組為53％，海捷亞組療效優(yōu)于氯沙坦鉀組，而副作用發(fā)生率相似。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果表明，海捷亞可起到維持大多數(shù)患者24小時(shí)控制血壓的作用。

研究證明，海捷亞是一個(gè)合理、有效和獨(dú)特的治療高血壓藥物。其降壓效果顯著，不良反應(yīng)跟單用氯沙坦鉀差不多，患者使用它也不容易出現(xiàn)耐藥性。另外，海捷亞每天服１片，而服用血管緊張素阻斷劑和氫氯噻嗪兩種藥物則需要各1片，因此方便患者按醫(yī)囑服藥。

目前復(fù)方制劑一般只作為高血壓患者的二線選擇，也就是說當(dāng)單藥治療高血壓無效時(shí)，可選擇復(fù)方制劑。由于海捷亞獨(dú)特的降壓作用，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)海捷亞作為嚴(yán)重高血壓患者的初始治療藥物。

但是，聯(lián)合用藥仍不能平穩(wěn)控制血壓的高血壓患者，務(wù)必去醫(yī)院就診，在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)一步調(diào)整服用藥物的種類、劑量，千萬不可自行用藥，以免出現(xiàn)本可避免的病情變化。

專家簡介

華潞 北京阜外心血管醫(yī)院在讀博士研究生，畢業(yè)于中國醫(yī)科大學(xué)，熟練掌握心內(nèi)科常見病、多發(fā)病、疑難病癥的診斷、治療及危重癥病人的搶救，了解國內(nèi)外心血管臨床藥理學(xué)方面的學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)。參與20余項(xiàng)新藥的臨床試驗(yàn)相關(guān)工作。

10種適用情況

□ 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師、教授 劉光耀

中國動(dòng)脈粥樣硬化網(wǎng)于2004年8月13日發(fā)布了“氯沙坦鉀利尿劑復(fù)合物的新適應(yīng)證”，同年，美國FDA批準(zhǔn)海捷亞用于嚴(yán)重高血壓患者的初始治療。芝加哥Rush大學(xué)醫(yī)療中心的Bakris GL博士說：“這一指征為醫(yī)生治療嚴(yán)重高血壓的適當(dāng)病人提供了一種有效的和及時(shí)的治療選擇……因?yàn)槭褂脧?fù)合劑比分開服用兩種藥物更方便”。

海捷亞是由血管緊張素受體阻斷劑氯沙坦鉀和利尿劑氫氯噻嗪組成，所以，它的臨床適應(yīng)證跟單用氯沙坦鉀極為相似，主要用于以下情況：

1.單純收縮期高血壓

此病多見于老年人。氯沙坦鉀高血壓生存研究證實(shí)，單純收縮期高血壓患者應(yīng)用氯沙坦鉀減少了糖尿病的發(fā)生率，降低了心血管以及其他原因的死亡率。

2.逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚

現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，早期有效治療高血壓能預(yù)防左室肥厚的發(fā)生。2004美國及中國高血壓治療指南，均推薦將血管緊張素受體阻斷劑作為治療高血壓伴左室肥厚的首選藥物。

3.預(yù)防高血壓患者腦卒中

因血管緊張素受體阻斷劑降壓作用起效緩慢、平穩(wěn)、持久，不良反應(yīng)少又輕，能改善腦組織對(duì)低灌注壓的耐受，減輕微血管病變和神經(jīng)元病變，使患者能遵照醫(yī)囑按時(shí)服藥，所以，它對(duì)控制高血壓，預(yù)防腦卒中效果好。

4.高血壓合并血脂異常癥

我國高血壓患者中有50％伴有血脂異常。有研究顯示，血壓較高者趨向有較高的血膽固醇水平。血管緊張素受體阻斷劑對(duì)血脂起調(diào)節(jié)作用。

5.高血壓并發(fā)血管病變

高血壓合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)會(huì)出現(xiàn)下肢疼痛、跛行。雖然鈣拮抗劑、血管緊張素受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均可應(yīng)用，但血管緊張素受體阻斷劑從理論上講更合理。而氯沙坦鉀就是口服血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，所以，它對(duì)高血壓并發(fā)血管病變治療效果明顯。

6.高血壓視網(wǎng)膜病變

選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑，在控制血壓的同時(shí)防治視網(wǎng)膜血管病變進(jìn)展效果更優(yōu)。

7.高血壓伴腎功能不全

許多試驗(yàn)證實(shí)，高血壓伴腎功能不全的患者血壓降至140/90毫米汞柱是不夠的，不能完全預(yù)防高血壓腎損害的發(fā)生。若要預(yù)防腎小動(dòng)脈硬化的發(fā)生，平均動(dòng)脈壓應(yīng)控制在100毫米汞柱以下。若尿蛋白每天大于1克，目標(biāo)血壓應(yīng)為125/75毫米汞柱。對(duì)此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑及鈣拮抗劑對(duì)腎臟均有保護(hù)作用。

8.腎動(dòng)脈狹窄性高血壓

雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄性高血壓患者，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑，可進(jìn)一步損傷腎功能，故一般不用。但對(duì)單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄無手術(shù)指征者，可酌情使用。對(duì)伴輕中度腎功能不全者，可酌情與鈣拮抗劑合用，若內(nèi)生肌酐清除率每分鐘小于30毫升則忌用。

9.對(duì)糖尿病的防治

2型糖尿病可能是一種血管病變?yōu)榛A(chǔ)的疾病，與血管病變是共同起源的。循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑的非糖尿病人，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)新發(fā)生糖尿病的人數(shù)明顯減少，提示這類藥物通過改善血管病變減少了糖尿病的發(fā)生。目前，臨床上存在一些片面的觀點(diǎn)，認(rèn)為1型糖尿病腎病首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，2型糖尿病腎病首選血管緊張素受體阻斷劑。事實(shí)上，這是不科學(xué)的。因?yàn)橹两駷橹箾]有任何一個(gè)指南提到2型糖尿病腎病不能使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

糖尿病腎病(DN)的治療是個(gè)難題。前面已提出應(yīng)該早期預(yù)防。一旦發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑是目前唯一明確有效的治療藥物。一是可以減少蛋白尿；二是可以延緩腎功能損害的進(jìn)展。三是有研究表明，與安慰劑組比較，使用氯沙坦鉀組終末期腎病危險(xiǎn)性下降28％，死亡危險(xiǎn)性下降20％。

10.高血壓合并痛風(fēng)或高尿酸血癥

曾經(jīng)有資料說，海鮮＋啤酒＝痛風(fēng)。當(dāng)然不是人人如此。但是隨著生活水平的提高，痛風(fēng)發(fā)生機(jī)率也上升了。氯沙坦鉀和海捷亞的優(yōu)勢(shì)就是在降低血壓的同時(shí)，降低血中尿酸水平。應(yīng)酬多的高血壓患者應(yīng)選擇海捷亞防治。

需要注意的是，海捷亞雖然在降壓上存在一定優(yōu)勢(shì)，但它在治療腎病及相關(guān)心血管疾病時(shí)，并不能完全代替血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

專家簡介

劉光耀第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師，第三軍醫(yī)大學(xué)專家組成員。曾任全軍心血管領(lǐng)導(dǎo)小組成員，四川省、重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科專委會(huì)委員。從事內(nèi)科心血管病專業(yè)臨床工作40余年，擅長各種心血管疾病特別是高血壓、冠心病及風(fēng)濕病的診治，主要從事高血壓發(fā)病機(jī)制的研究。公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文26篇，參編專著4部。獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

應(yīng)注意4個(gè)問題

□ 大連醫(yī)科大學(xué)心內(nèi)科特聘教授 林治湖

只患高血壓而沒有其他合并癥的患者，服用海捷亞是一種很好的治療，能有效控制血壓，對(duì)心、腎、腦起到保護(hù)作用，避免或延遲并發(fā)癥的發(fā)生。服用海捷亞和服用其他降壓藥一樣，均應(yīng)注意以下4點(diǎn)：

1.要堅(jiān)持天天服藥。雖然海捷亞是長效降壓藥，口服4小時(shí)后可達(dá)峰濃度，效力可持續(xù)24小時(shí)，但一日不服，其血壓就可能又趨回升。因此應(yīng)堅(jiān)持每日用藥，血壓回到正常后也要堅(jiān)持每日服藥。

2.要耐心，不要急。有的患者性急，總希望一服藥，血壓就回到正常，血壓回降得太快并無益處，應(yīng)該是逐漸回降，一般要觀察2～3周，只要每周觀察血壓都在不斷回降即可，多可在1個(gè)月左右達(dá)穩(wěn)定水平?；颊咭托模豢杉痹?，有的患者每日測(cè)血壓，有的甚至一日多次測(cè)血壓，這樣有害無利，因?yàn)椤凹痹辍北旧砭蜁?huì)引起血壓升高。在服用海捷亞期間，每周測(cè)1次血壓。血壓回降正常后應(yīng)1個(gè)月或3個(gè)月測(cè)1次血壓。

3.如果服用海捷亞血壓仍未恢復(fù)正常，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下增加其他降壓藥，可選用鈣拮抗劑或β受體阻滯劑；如果服用海捷亞3個(gè)月血壓總在正常水平120/80毫米汞柱左右，也可試著減量，每日2/3片或1/2片，看能否維持住，若能維持住即可節(jié)約支出。若不能維持再回到每日1片。

4.海捷亞的副作用較少發(fā)生，但應(yīng)注意，凡對(duì)磺胺類過敏者忌用；若服用過程中出現(xiàn)皮疹，嚴(yán)重頭暈頭疼、腹痛、消化不良等反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥，更換其他降壓藥。海捷亞中含12.5毫克氫氯噻嗪利尿劑，因此應(yīng)注意防止低血鉀癥。

專家簡介

林治湖 大連醫(yī)科大學(xué)附一院心內(nèi)科特聘教授、中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事。長期從事臨床、教學(xué)、科研工作。曾任中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理起搏學(xué)會(huì)委員，中華心律失常學(xué)雜志常務(wù)編委。參與編著 《心電學(xué)》、《動(dòng)態(tài)心電學(xué)》等多部專業(yè)書籍，發(fā)表論文40余篇。曾獲省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng),三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

用藥答疑

問：既然海捷亞與氯沙坦鉀的適應(yīng)癥差不多，為何不直接使用氯沙坦鉀呢？

劉光耀教授：因?yàn)楹＝輥喼泻械臍渎揉玎嚎稍黾勇壬程光浀慕祲鹤饔?，有利于血壓的控制?/p>

問：海捷亞的劑量是多少，應(yīng)該怎樣服用？價(jià)格如何？

劉光耀教授：海捷亞是由氯沙坦鉀50毫克加氫氯噻嗪12.5毫克合成的固定復(fù)方制劑。每盒7片，現(xiàn)售價(jià)58.2元（平均每天約8.3元）。它屬長效藥，24小時(shí)只服1次。2～4周后血壓未達(dá)標(biāo)可增量至2片。

問：高血壓合并糖尿病患者可以使用海捷亞嗎？對(duì)降糖藥有影響嗎？

林治湖教授(以下簡稱林)：高血壓患者合并糖尿病，臨床上很常見，其危害很大，應(yīng)在控制血糖同時(shí)，認(rèn)真控制血壓，使血壓在135/85毫米汞柱以下（最好在130/80毫米汞柱以下）。服用海捷亞能使血壓下降，對(duì)糖尿病患者來說是一種較好的選擇。因?yàn)楹＝輥喼械穆壬程光?，不僅有降血壓作用，而且對(duì)糖代謝和脂代謝沒有不良影響，還可改善糖及脂肪的代謝，并能明顯減輕糖尿病患者微量蛋白尿，保護(hù)腎臟功能；它還具有擴(kuò)張血管，有效保護(hù)心、腦、腎等系統(tǒng)的作用。但是糖尿病伴有高血壓的患者，血壓控制在135/85毫米汞柱以下，常常不易做到，因此必須增加其他藥物，最好選用非二氫吡啶類鈣阻斷劑，如異搏定或硫氯卓酮等，或加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如洛汀新等。海捷亞與降糖藥的副作用并無相加或協(xié)同作用，因此可并行使用。雖然噻嗪類藥物對(duì)糖代謝有影響，但海捷亞中氫氯噻嗪劑量小，影響甚微。

問：高血壓有甲亢的患者可以使用海捷亞嗎？對(duì)服用甲亢藥有影響嗎？

林：甲亢病人會(huì)因心率加速、交感神經(jīng)興奮而伴有血壓的升高，在治療甲亢的同時(shí)服用β受體阻滯劑即可，而原發(fā)性高血壓病亦可有甲亢，此時(shí)在治療甲亢同時(shí)服用海捷亞是有益的，它能有效控制血壓，在臨床上多并用β受體阻滯劑。海捷亞對(duì)甲亢治療并無不利影響，因此治療甲亢藥可與海捷亞并用。

問：高血壓合并血脂異常的患者可以使用海捷亞嗎？對(duì)調(diào)脂藥物有何影響？

林：高血壓病常常合并有血脂異常，而海捷亞的藥理作用證明對(duì)脂質(zhì)代謝無不利影響，其中氯沙坦鉀尚有改善脂代謝的作用，可和調(diào)脂藥并用。

問：高血壓合并痛風(fēng)患者可用海捷亞嗎？

林：高血壓病合并有痛風(fēng)時(shí)，海捷亞中的氯沙坦鉀可幫助尿酸排泄，因此可以與治療痛風(fēng)藥并用。但海捷亞中的氫氯噻嗪利尿劑有升高血尿酸的可能，因此必要時(shí)可以改用氯沙坦鉀單方制劑。

問：腎動(dòng)脈狹窄引起的高血壓可以使用海捷亞嗎？

林：腎動(dòng)脈狹窄引起的高血壓，原則上藥物治療不會(huì)取得滿意療效，應(yīng)積極推行介入支架或外科手術(shù)治療，以真正解除病因。在介入或手術(shù)治療之前，可用海捷亞協(xié)助控制血壓。

問：妊娠高血壓及高血壓哺乳婦女可用海捷亞嗎？

林：妊娠婦女不能服用海捷亞，因?yàn)槠渲械穆壬程光浛梢种苹驌p害胎兒腎素-血管緊張素系統(tǒng)的發(fā)育（該系統(tǒng)具有重要生理調(diào)節(jié)功能），使胎兒生長遲緩，羊水過多，甚至出現(xiàn)死胎；出生時(shí)發(fā)生新生兒腎衰。同時(shí)海捷亞中的氫氯噻嗪也不利胎兒正常發(fā)育，常使胎兒缺氧加重。因此，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠則必須停用海捷亞，更換為鈣拮抗劑等，必要時(shí)要終止妊娠。對(duì)于計(jì)劃近期懷孕的婦女也不要選用海捷亞。

目前對(duì)于氯沙坦鉀能否進(jìn)入乳汁分泌，尚缺乏明確報(bào)告，但考慮到氯沙坦鉀可進(jìn)入胎盤，又怎么敢說就不會(huì)經(jīng)血液進(jìn)入乳腺呢？另外海捷亞中的氫氯噻嗪可以進(jìn)入乳汁，對(duì)新生胎兒存在潛在不利影響，因此建議必須哺乳的婦女不要使用海捷亞或終止哺乳。