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    嗎啡緩釋栓的研制及其體內(nèi)外釋藥相關(guān)性研究

    2010-09-14 06:17:12夏亞子劉立瓊丁明和束家有
    關(guān)鍵詞:栓劑藥代嗎啡

    夏亞子 ,劉立瓊 ,丁明和 ,盧 青 ,王 瑋 ,婁 杰 ,束家有

    (1.武漢大學(xué)藥學(xué)院,湖北武漢 430072;2.武漢市馬應(yīng)龍藥業(yè)股份公司,湖北武漢 430000)

    嗎啡栓劑特別是緩控釋栓劑經(jīng)直腸給藥[1-3]臨床緩解癌癥疼痛已成為一種常用的口服替代方法。一種商品名為Moraxen嗎啡緩控釋栓已在英國(guó)上市[4],該制劑用高于普通栓劑3~4倍的嗎啡劑量維持24 h鎮(zhèn)痛作用。Moraxen不僅解決了許多癌癥患者吞咽困難的服藥問題,而且避免嗎啡肝臟首過效應(yīng)。參考文獻(xiàn)[5-6],以PEG6000和PEG400為組合基質(zhì),添加阻滯劑卡波姆,氮酮為促滲透劑制備嗎啡緩控釋栓;采用自行設(shè)計(jì)的體外溶出裝置,以栓劑釋放度和理化性質(zhì)為指標(biāo)進(jìn)行體外溶出篩選;經(jīng)大白兔直腸給藥測(cè)定動(dòng)物體內(nèi)藥物釋放曲線,進(jìn)行體內(nèi)釋藥模式篩選,并用3p87程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    1.5 g栓模(諸暨市云路九巖山公司);KA-10000臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科技儀器廠);可調(diào)微量移液器(10~100 μl,100~1000 μl,日本 NICHIRYO);KQ-250DB 型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);Waters高效液相色譜系統(tǒng);Waters 484紫外檢測(cè)器;Waters 745B數(shù)據(jù)處理機(jī)。

    1.2 試藥

    嗎啡標(biāo)準(zhǔn)品(北京藥品生物制品檢定所);嗎啡原料藥(馬應(yīng)龍制藥有限公司);冰醋酸(分析純,北京紅星化工廠);甲醇(分析純,天津市博迪化工有限公司);藥用PEG400、PEG6000(北京會(huì)友化工有限公司);卡波姆940(天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心);庚烷磺酸鈉(色譜級(jí),上海晶純實(shí)業(yè)有限公司);普通栓(武漢馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批號(hào):060505);氮酮(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心);二丁基羥基甲苯BHT(分析純,北京益中偉業(yè)化工有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 栓劑的制備

    按栓劑的規(guī)格(35 mg/1.5 g)進(jìn)行投料,將碾碎過80目篩的PEG6000、卡波姆、BHT混勻,80℃水浴加熱熔化,滴加處方量的PEG400、氮酮;加入過200目篩的嗎啡細(xì)粉,攪拌約0.5 h;倒入栓模冷卻,刮去多余部分,脫模即得。

    2.2 體外溶出試驗(yàn)與體外釋放度的測(cè)定

    將特制的若干個(gè)6 ml帶磨口塞刻度玻璃試管(L*Φ=6 cm×1 cm)分兩排固定在木板孔道中,使刻度玻璃試管下部盡量伸出;在試管底部向上伸出一根細(xì)玻璃管(L*Φ=4.0 cm×0.1 cm)供取樣用;在刻度試管中插入略小于試管內(nèi)徑的網(wǎng)狀塑料管,構(gòu)成簡(jiǎn)易的往復(fù)式溶出裝置。將上述試管板裝在水浴鍋上,使試管底部3~4cm浸入水中。將按處方制備的嗎啡緩釋栓置于體外溶出儀的玻璃試管內(nèi),加入2 ml蒸餾水,(37.5±2.0)℃恒溫。 分別在 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0 h時(shí)從試管取出溶出液10 μl,補(bǔ)充同等體積介質(zhì),置于離心管中,稀釋至1 ml,用0.45 μm的微孔濾膜濾過,HPLC法測(cè)定含量,計(jì)算其累積釋放率。為了符合漏槽條件,分別在3、6 h用30%PEG溶液置換試管中的溶出液。

    2.3 體內(nèi)血藥濃度測(cè)定

    2.3.1 體內(nèi)篩選試驗(yàn) 將按比例縮小制備的微型緩釋栓(含嗎啡 18~20 mg)與普通栓(含嗎啡 18~20 mg)蘸少許石蠟,分別塞入禁食 24 h的新西蘭兔肛門內(nèi)。 分別于 0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h 以及 24.0 h 時(shí)從兩只家兔的耳緣靜脈取血1 ml,置于含少量肝素鈉溶液(肝素鈉∶水=1∶4)離心管中。

    2.3.2 血樣處理 家兔耳緣靜脈取血1 ml,加入1%肝素抗凝,7 000 r/min離心10 min,精密吸取血漿0.2 ml,加入0.8 ml甲醇溶液,4 000 r/min離心10 min,濾膜過濾,37℃水浴中氮?dú)獯蹈桑?00 μl甲醇溶液重新溶解,過濾,精密吸取 20 μl進(jìn)樣,進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定。高效液相色譜分析參考文獻(xiàn)[7]進(jìn)行。

    2.4 結(jié)果

    2.4.1 體外溶出試驗(yàn) 水凝膠機(jī)制的緩釋栓劑溶出度測(cè)定一直是個(gè)難題,各國(guó)藥典未列出有實(shí)際使用價(jià)值的方法。常規(guī)溶出儀測(cè)定體系與直腸環(huán)境相差甚遠(yuǎn),測(cè)定數(shù)據(jù)沒有體內(nèi)相關(guān)性。針對(duì)現(xiàn)存的問題,本實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)了簡(jiǎn)易的模擬裝置,按照“2.2”方法得A、B、C三種嗎啡緩釋栓體外溶出度,并將累積溶出百分率與時(shí)間進(jìn)行線性回歸,得到累積溶出百分率(M)-時(shí)間(t)曲線,見圖 1。

    2.4.2 嗎啡緩釋栓體內(nèi)篩選與藥代動(dòng)力學(xué)研究 使用體外溶出度遞增幅度平緩的B型嗎啡緩釋栓,考查指標(biāo)R2>0.9,按照“2.3.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行大白兔體內(nèi)篩選,測(cè)得其血藥濃度與時(shí)間曲線,并與普通栓比較,結(jié)果見圖2。B型嗎啡緩釋栓體內(nèi)藥時(shí)曲線為6次實(shí)驗(yàn)平均結(jié)果。

    2.4.3 嗎啡緩釋栓藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 將“2.4.1”所測(cè)普通栓與B型緩釋栓血藥濃度結(jié)果經(jīng)3p87軟件處理,獲得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1。

    表1 硫酸嗎啡普通栓與緩釋栓的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

    3 討論

    3.1 體外溶出試驗(yàn)結(jié)果分析

    由圖1可知,PEG 組合基質(zhì)有一定的緩釋作用,但緩釋時(shí)限較短,2~3 h;加入卡波姆(Cb)后不僅緩釋時(shí)限延長(zhǎng)至7~8 h,零級(jí)釋放的相關(guān)系數(shù)R2值也大幅度提高。普通栓3~3.5 h溶出98.3%。A型緩釋栓3 h溶出65.2%,6 h溶出99.4%,t50%=2.7 h。B型緩釋栓 3 h溶出 47.3%,7 h溶出 99.5%,t50%=3.4 h。C型緩釋栓3 h溶出32.5%,8 h溶出83.0%,t50%=4.6 h。試驗(yàn)結(jié)果顯示,加卡波姆0.4 g的B型栓2 h體外釋藥29.0%,3 h體外釋藥50.0%,7 h體外釋藥99.0%,R2為0.994 9,達(dá)到《中國(guó)藥典》規(guī)定的控釋制劑標(biāo)準(zhǔn)。

    3.2 體內(nèi)血藥濃度結(jié)果分析

    由圖2可知,嗎啡普通栓和B型嗎啡緩釋栓大白兔直腸給藥試驗(yàn)結(jié)果可見:普通栓 Cmax為(40±2) μg/ml,且迅速消除,有效血藥濃度保持5h;同等劑量的嗎啡緩釋栓Cmax為(25±10)μg/ml,血藥濃度的峰高僅為普通栓的1/2,呈現(xiàn)的血藥平臺(tái),持續(xù)時(shí)間為普通栓的1.0~2.5倍,具有明顯的緩控釋特點(diǎn)。體外溶出度按零級(jí)釋放模式統(tǒng)計(jì),相關(guān)系數(shù)R2>0.9的處方,進(jìn)行體內(nèi)篩選的血藥濃度曲線均出現(xiàn)穩(wěn)定的血藥平臺(tái),顯示良好的體內(nèi)相關(guān)性。

    3.3 嗎啡緩釋栓藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)描述

    根據(jù)3p87軟件處理家兔血藥濃度數(shù)據(jù),判定家兔肛門納入硫酸嗎啡緩釋栓后體內(nèi)處置符合二室模型。嗎啡緩控釋栓與普通栓在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程為二室模型。硫酸嗎啡普通栓與緩釋栓的體清除率(CL)分別為0.065 8和0.062 9 mg·kg·h·(μg/ml),其中緩釋栓劑的值相對(duì)較小,表明硫酸嗎啡緩釋栓在體內(nèi)實(shí)際滯留時(shí)間較長(zhǎng),有更長(zhǎng)的療效。

    嗎啡緩控釋栓藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2意義不及平均滯留時(shí)間(MRT)[8]。通過比較普通栓與緩釋栓的MRT可以看出,硫酸嗎啡緩釋栓在體內(nèi)實(shí)際滯留時(shí)間延長(zhǎng)5 h,具有明顯的緩釋特性。緩釋栓的相對(duì)生物利用度為104.7%。對(duì)兩種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行雙、單側(cè)t檢驗(yàn),均無顯著性差異(P>0.05),但嗎啡緩釋栓與普通栓具有相同生物等效性。

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