青芪膠囊對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠M2型巨噬細(xì)胞的影響

摘要：目的 驗(yàn)證青芪膠囊可以促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，探究青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的可能作用機(jī)制。方法 將40只SPF級(jí)雄性C57小鼠，隨機(jī)分為空白組、對(duì)照組（美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃）、干預(yù)組（青芪膠囊）和模型組，每組10 只。采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)小鼠潰瘍性結(jié)腸炎，對(duì)照組選美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃，干預(yù)組選靑芪膠囊中藥粉灌胃，模型組灌胃給予同體積蒸餾水。采用結(jié)腸病理?yè)p傷評(píng)分、實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RT-qPCR）檢測(cè)小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達(dá)、流式細(xì)胞分析技術(shù)檢測(cè)結(jié)腸中M2 型巨噬細(xì)胞（F4/80 、CD206）比例。結(jié)果 通過(guò)觀察小鼠結(jié)腸病理組織，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和干預(yù)組，能明顯修復(fù)上皮細(xì)胞，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（Plt;0.05）。模型組中TGF-β1mRNA表達(dá)有顯著升高（Plt;0.01），對(duì)照組與干預(yù)組TGF-β1 mRNA表達(dá)有明顯降低（Plt;0.01）。模型組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著降低（Plt;0.01），干預(yù)組和對(duì)照組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著升高（Plt;0.01或Plt;0.05）。模型組小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）比例明顯下降（Plt;0.01）。干預(yù)組和對(duì)照組M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）比例明顯上升（Plt;0.01）。結(jié)論 青芪膠囊能有效減輕 DSS 誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎，可能與抑制TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)IL-10、Arg-1、CD206表達(dá)，從而緩解炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸粘膜有關(guān)。

關(guān)鍵詞：青芪膠囊；潰瘍性結(jié)腸炎；巨噬細(xì)胞；作用機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)：R269" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" 文章編號(hào)：1007-2349（2025）02-0076-06

Effects of Qingqi Capsules on M2 Macrophages in a Mouse Model of Ulcerative Colitis

ZHAO Xiao-yun， YANGYang， MA Jian-guo， CAO Jiang-song， XU Jin， GONG Yi

（Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021， China）

【Abstract】Objective： To verify the ability of Qingqi Capsules to promote M2 macrophage polarization and explore their potential mechanisms in the treatment of ulcerative colitis （UC）. Methods： Forty male SPF-grade C57 mice were randomly divided into four groups： blank group， control group （treated with mesalazine sustained-release granules via gavage）， intervention group （treated with Qingqi Capsule powder via gavage）， and model group （treated with an equal volume of distilled water via gavage）， 10 mice per group. Ulcerative colitis was induced by sodium dextran sulfate （DSS） in the mice. The control group was given continuous release granules， the intervention group was given powder of Qingqi Capsule， and the model group was given the same volume of distilled water. Colon pathological damage scores and real-time quantitative fluorescent PCR （RT-qPCR） were used to detect the mRNA expression of IL-10， TGF-β1 and Arg-1 in mouse colon tissues， and the flow cytometry was used to detect the proportion of M2 macrophages （F4/80， CD206） in the colon tissues. Results： Histopathological analysis revealed significant epithelial repair and reduced inflammatory cell infiltration in the control and intervention groups compared to the model group （Plt; 0.05）. TGF-β1 mRNA expression was significantly elevated in the model group （Plt;0.01） while it was markedly reduced in the control and intervention groups （Plt;0.01）. IL-10 and Arg-1 mRNA expression in the colon tissues was significantly reduced in the model group （Plt;0.01） but significantly increased in the control and intervention groups （Plt;0.01 or Plt;0.05）. The proportion of M2 macrophages （F4/80， CD206） was significantly lower in the model group （Plt;0.01）， whereas it was significantly higher in the control and intervention groups （Plt;0.01）. Conclusion： Qingqi Capsules effectively mitigate DSS-induced UC in mice， potentially through inhibiting TGF-β1 expression and promoting IL-10， Arg-1， and CD206 expression， which contributes to alleviating inflammation response and repairing intestinal mucosa.

【Key words】Qingqi Capsules; Ulcerative Colitis; Macrophages; Mechanism of Action

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因不明的特發(fā)于結(jié)直腸黏膜的炎癥性腸病，典型的臨床癥狀包括腹瀉、腹痛、粘液膿血便、里急后重等，可伴有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼、肝膽等器官受累的腸外表現(xiàn)^［1-4］。其病變主要限于結(jié)直腸黏膜和黏膜下層，出現(xiàn)黏膜紅斑、失去正常血管形態(tài)、粒度、糜爛、易碎、出血和潰瘍，炎癥和非炎癥腸道之間有明顯界限的病理表現(xiàn)^［5］。在我國(guó)UC的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)^［6］，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的治療藥物以氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等為主，但以上藥物存在療效不穩(wěn)定、停藥后易復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)不良反應(yīng)及藥物依賴(lài)等問(wèn)題^［7-8］，所以UC的治療仍然是一個(gè)艱巨的任務(wù)。UC的治療目標(biāo)是誘導(dǎo)并長(zhǎng)期維持臨床緩解，實(shí)現(xiàn)炎性標(biāo)志物正常化和黏膜愈合，防治并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期結(jié)局^［5］。

巨噬細(xì)胞是促進(jìn)炎癥性腸病患者腸黏膜再生的有效靶點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)黏膜修復(fù)不可獲取的參與者^［9-10］。因其有較強(qiáng)的可塑性和異質(zhì)性，可根據(jù)體內(nèi)外微環(huán)境變化而改變其表型，極化成促炎型（M1型）和抗炎型（M2型）巨噬細(xì)胞^［11-12］，不但能識(shí)別、清除壞死組織和病原體，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也能抑制炎癥，促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，刺激角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增殖，從而修復(fù)組織^［13］。在正常的腸道環(huán)境中，具有特定促進(jìn)腸黏膜修復(fù)的巨噬細(xì)胞為M2型巨噬細(xì)胞^［14］，同時(shí)也是緩解腸道炎癥并促進(jìn)腸黏膜愈合的重要因素 。

青芪膠囊是云南省榮譽(yù)名中醫(yī)宮毅主任醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)方，由黃芪500g、青黛100g、胡黃連100g、甘草100g組成，打粉后裝入可食用的醫(yī)用膠囊中。研究生期間對(duì)青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用進(jìn)行了臨床觀察，并對(duì)其治療機(jī)制進(jìn)行了初步探討，前期研究發(fā)現(xiàn)青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效顯著；能明顯緩解潰瘍性結(jié)腸炎的腹瀉、黏液血便的癥狀；能改善腸黏膜的表現(xiàn)；能明顯降低血沉和C-反應(yīng)蛋白，具有抗炎作用。本研究主要明確青芪膠囊是否能提高M(jìn)2型巨噬細(xì)胞比例及結(jié)腸組織中M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)抑炎性因子IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達(dá)^［15-16］，從而發(fā)揮其在治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用，為青芪膠囊臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)雄性C57小鼠40只，6～8周齡，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由云南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，體重20～22g，飼養(yǎng)于IVC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室、溫度20～25℃（日溫差≤3℃）、相對(duì)濕度50%-70%、12小時(shí)明暗交替的環(huán)境中飼養(yǎng)，通風(fēng)良好，顆粒飼料喂養(yǎng)，自由飲水。

1.2 主要試劑與儀器 離心機(jī)（國(guó)產(chǎn)湘儀（CTK150R）離心機(jī)）、恒溫箱（國(guó)產(chǎn)新芝GH-30）、酶標(biāo)儀（Thermo K3 TOUCH）、微量核酸蛋白定量?jī)x（賽默飛公司 FC-3100）、實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（ABI公司 Step one plus Real-time PCR Ststem）、水平電泳儀（美國(guó)BIO-RAD公司）"""" 、電子天平（上海佑科儀器儀表公司FA2004B）、Arium bagtank 50（超純水儀）（寧波丹斯博頓環(huán)?？萍糃M/RO-C2）、電泳儀（BIORAD 1658001）、移液槍?zhuān)╡ppendorf0.1uL -1000uL）、超薄切片機(jī)（Leica UC7）、鉆石切片刀（Daitome Ultra 45）、透射電子顯微鏡（HITACHI HT7700）、HE染色試劑盒（Solarbio公司G1121）、引物合成（上海生工生物工程有限公司）、DSS（MP公司 161110）、TriQuick Reagent總RNA提取試劑（Solarbio公司R1100）、2xSYBR Green qPCR Master mix（Servicebio公司LT202301）、Servicebio RT First Strand cDNA Synthesis Kit（Servicebio公司YL203301）、FITC Anti-Mouse F480 Antibody（Elabscience公司 E-AB-FO995C）、PE Anti-Mouse CD206 Antibody（Elabscience公司 E -AB- F1135D）。

1.3 藥物 美沙拉嗪緩釋顆粒劑（5-ASA）購(gòu)于上海愛(ài)的發(fā)有限制藥公司；藥品準(zhǔn)字號(hào)：H20040727。青芪膠囊：黃芪500g、青黛100g、胡黃連100g、甘草100g，各味中藥生藥購(gòu)自云南省中醫(yī)醫(yī)院，打粉后裝入可食用的醫(yī)用膠囊中，按照0.4g/粒的規(guī)格裝填。

1.4 方法

1.4.1 動(dòng)物造模及給藥 將40只正常小鼠隨機(jī)抽取10只為空白組，將30只潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃）、干預(yù)組（靑芪膠囊）和模型組，每組10只。除空白組外，其余小鼠自由飲用5%DSS溶液連續(xù)7d，每隔ld更換新鮮的5%DSS溶液。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中每日觀察小鼠的一般情況，包括體質(zhì)量變化、大便性狀，并且每觀察或用糞便隱血試紙檢測(cè)大便帶血情況等，當(dāng)大鼠出現(xiàn)精神萎靡、體質(zhì)量減輕、大便稀血便時(shí)，即為造模成功。對(duì)照組和干預(yù)組各組小鼠分別按下述劑量灌胃給藥7d。結(jié)合文獻(xiàn)和臨床患者用藥量確定給藥劑量。對(duì)照組選美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃中劑量：小鼠用量（g/kg）=人每天口服藥量（g）× 0.0026/0.02kg。干預(yù)組選青芪膠囊中藥粉1∶1蒸餾水溶解灌胃劑量：小鼠用量（g/kg）=人每天口服藥量（g）×0.0026/0.02kg。模型組灌胃給予同體積蒸餾水。末次給藥后禁食12h，予以戊巴比妥鈉行腹腔注射麻醉下分離小鼠結(jié)腸組織用于實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。

1.4.2 蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色檢測(cè)結(jié)腸組織病理?yè)p傷 取下小鼠結(jié)腸組織經(jīng)固定液固定、脫水透明、浸蠟包埋、切片與貼片、脫蠟染色、脫水透明及封固后，對(duì)結(jié)腸組織損傷進(jìn)行評(píng)分^［17］：評(píng)分范圍為0～4分，無(wú)上皮損傷和炎癥浸潤(rùn)0分；杯狀細(xì)胞輕度減少和炎癥浸潤(rùn)到隱窩1分；杯狀細(xì)胞相對(duì)廣泛減少和黏膜肌層炎癥浸潤(rùn)2分；廣泛杯狀細(xì)胞減少，隱窩輕度減少，黏膜肌層廣泛炎癥浸潤(rùn)3分；隱窩廣泛減少，黏膜下層炎癥浸潤(rùn)4分。

1.4.3 RT-qPCR檢測(cè)小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達(dá) 切取結(jié)腸組織，結(jié)腸組織盡量剪碎，用Trizol法提取小鼠結(jié)腸組織總mRNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA后進(jìn)行PCR擴(kuò)增。經(jīng)qRT-PCR儀檢測(cè)IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA相對(duì)表達(dá)量引物序列為表1。

1.4.4 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）表達(dá) 將各組細(xì)胞懸液分別加入試管，再在試管分別加入抗體FITC標(biāo)記的F4/80、APC標(biāo)記的CD206 抗體，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將觀察數(shù)據(jù)，用 SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用方差分析、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠結(jié)腸組織病理改變情況 HE染色鏡下可見(jiàn)，空白組小鼠結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)完整，杯狀細(xì)胞排列緊密，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；模型組結(jié)腸組織被破壞，上皮細(xì)胞排列紊亂、杯狀細(xì)胞大量消失，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；與模型組比較，對(duì)照組、治療組小鼠結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)較為完整，杯狀細(xì)胞增多，上皮細(xì)胞損傷明顯修復(fù)、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量明顯減少，杯狀細(xì)胞排列較為整齊，見(jiàn)圖1。

2.2 各組小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達(dá)情況 與空白組比較，模型組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著降低（Plt;0.01），TGF-β1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著升高（Plt;0.01）；與模型組相比較，對(duì)照組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有明顯升高（Plt;0.01或Plt;0.05），TGF-β1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有明顯降低（Plt;0.05）；與模型組相比較，干預(yù)組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著升高（Plt;0.01），TGF-β1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有明顯降低（Plt;0.01），見(jiàn)表2。

2.3 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）表達(dá) 與空白組相比較，模型組小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細(xì)胞比例明顯下降（Plt;0.01）；與模型組相比較，對(duì)照組和青芪膠囊干預(yù)組M2巨噬細(xì)胞比例明顯上升（Plt;0.01），見(jiàn)圖2、表3。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前普遍認(rèn)為主要與免疫紊亂、基因易感性、環(huán)境因素、腸道菌群失調(diào)等共同作用引起的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)^［18］。主要采用皮質(zhì)類(lèi)固醇、氨基水楊酸類(lèi)藥物、免疫抑制劑等治療，可控制癥狀，但復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)有研究表明中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞極化，治療UC。前期對(duì)青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果表明青芪膠囊對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有較好的臨床療效，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)研究。本研究通過(guò)觀察小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA及M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）的表達(dá)，發(fā)掘青芪膠囊治療機(jī)制的作用靶點(diǎn)及途徑，為UC的治療提供新方法。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察小鼠結(jié)腸病理組織，發(fā)現(xiàn)青芪膠囊組和美沙拉嗪一樣，能明顯修復(fù)上皮細(xì)胞，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。說(shuō)明青芪膠囊對(duì)腸黏膜有一定的修復(fù)作用，緩解腸道炎癥。

M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)甘露糖受體（MRC1/CD206），將Ｍ２巨噬細(xì)胞與M1型區(qū)分開(kāi)^［19］，還可分泌抗炎細(xì)胞因子（IL-10）、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、血小板生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）和表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor，EGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、CXCL22等抗炎因子，有助于抑制炎癥、促進(jìn)血管生成和肉芽組織形成^［20-21］。TGF-β1是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的抗炎細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)活性，能抑制巨噬細(xì)胞激活，同時(shí)它又屬于免疫抑制劑，能減輕局部炎癥反應(yīng)，在炎癥和組織修復(fù)過(guò)程中起了重要作用^［22-23］。其廣泛分布在腸道，TGF-β1亦可抑制上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致UC患者表現(xiàn)為持續(xù)性慢性炎癥，經(jīng)久不愈^{［19，24］}。陳亮^［18］發(fā)現(xiàn)UC患者經(jīng)健脾化瘀解毒中藥復(fù)方和美沙拉嗪治療后TGF-β1顯著下降，腸道炎癥明顯減輕，臨床癥狀和Mayo評(píng)分顯著改善。詹原泉^［25］在研究中發(fā)現(xiàn)，腸道損傷炎癥反應(yīng)程度與TGF-β1的表達(dá)負(fù)相關(guān)，提示腸炎清可通過(guò)下調(diào)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路，提升EPK水平而發(fā)揮炎癥修復(fù)作用。在本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與空白組相比較，模型組中TGF-β1mRNA表達(dá)有顯著升高；與模型組比較，對(duì)照組與治療組TGF-β1 mRNA表達(dá)有明顯降低，考慮青芪膠囊對(duì)TGF-β1有抑制作用。腸道組織中TNF-α表達(dá)降低且IL-10表達(dá)升高，可促進(jìn)炎癥消退和創(chuàng)面愈合改善小鼠結(jié)腸炎^［26］。Arg1是M2型巨噬細(xì)胞釋放的穩(wěn)定親水性蛋白之一，有抗炎、促進(jìn)組 織修復(fù)的作用^［27］，也是M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物。熊亞立^［28］發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠下調(diào)結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸iNOS 的mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)，上調(diào) Arg1 mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)，促進(jìn)M1型轉(zhuǎn)變成M2型，提高M(jìn)2/M1比例，緩解UC。實(shí)驗(yàn)顯示，與空白組比較，模型組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著降低；與模型組比較，治療組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達(dá)有顯著升高。說(shuō)明青芪膠囊可以上調(diào)IL-10、Arg-1的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，與空白組相比較，模型組小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）比例明顯下降。與模型組相比較，美沙拉嗪組和青芪膠囊組M2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）比例明顯上升。進(jìn)一步可知青芪膠囊可以提高M(jìn)2巨噬細(xì)胞（F4/80、CD206）比例。

綜上，青芪膠囊能明顯改善UC患者的臨床組癥狀，促進(jìn)黏膜愈合。其機(jī)制可能與抑制TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)IL-10、Arg-1、CD206表達(dá)，從而緩解炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸粘膜。故從M2型巨噬細(xì)胞調(diào)控腸黏膜愈合機(jī)制入手，深入研究中藥青芪膠囊治療UC的作用機(jī)制，可為UC治療新藥的開(kāi)發(fā)提供新思路。但本研究入組的研究樣本偏少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，為UC 治療尋找和開(kāi)發(fā)新藥物及新途徑。

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（收稿日期：2024-08-16）