國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)司普奇拜單抗注射液上市

2024年9月12日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)司普奇拜單抗注射液上市，用于治療外用藥控制不佳或不適合外用藥治療的成人中重度特應(yīng)性皮炎（AD）。司普奇拜單抗的上市，為中重度AD成人患者提供了新的治療選擇。

一、特應(yīng)性皮炎及關(guān)注人群

AD又稱異位性皮炎、特應(yīng)性濕疹， 是一種與遺傳相關(guān)，在環(huán)境等因素影響下易反復(fù)發(fā)作的濕疹樣皮疹，并伴顯著皮膚干燥和瘙癢的慢性炎癥性皮膚病。

所謂“特應(yīng)性”，一般可以理解為過(guò)敏性，是一種先天的遺傳體質(zhì)。擁有“特應(yīng)性”體質(zhì)的人更容易對(duì)花粉、塵螨、食物等產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)接觸過(guò)敏原（抗原）時(shí)，身體會(huì)產(chǎn)生大量的炎癥因子，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)敏癥狀出現(xiàn)。

AD最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢，近一半的成人患者出現(xiàn)在面部，其他部位可能也有癥狀。不同年齡人群均會(huì)患病，但出現(xiàn)皮疹的形態(tài)特征和分布部位可能不同。此外，患者還常合并過(guò)敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病。關(guān)于AD的診斷，臨床上很容易與神經(jīng)性皮炎、瘙癢類疾病等其他皮膚病相混淆。為能第一時(shí)間確診并開(kāi)始治療，建議出現(xiàn)濕疹的患者進(jìn)行血清總IgE、過(guò)敏原特異性IgE及過(guò)敏原篩查等檢測(cè)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）有關(guān)疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：截至2017年，全球范圍內(nèi)AD患病人數(shù)高達(dá)2.3億且患病率呈逐年上升趨勢(shì)，是非致命性疾病負(fù)擔(dān)排行第一的皮膚疾病。我國(guó)AD患病率也有上升趨勢(shì)：2002年十城市1～7歲兒童的患病率為2.78%；2014年十二城市1～7歲兒童的患病率達(dá)到12.94%，而1～12月齡嬰兒的患病率則高達(dá)30.48%。目前，我國(guó)還沒(méi)有關(guān)于成人AD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；但是，局部地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，患病率相較以前仍在升高，尤其是近些年已關(guān)注到老年患者的數(shù)量在增多。

盡管如此，能夠接受正確治療的AD患病人數(shù)卻較少。這可能與AD的診斷和治療難度有關(guān)，也可能與患者對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。為促進(jìn)人們對(duì)AD的關(guān)注和了解，全球皮膚病和歐洲過(guò)敏和航空疾病患者協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFA）在2018年倡議下將每年的9月14日定為“世界特應(yīng)性皮炎日”。今年已經(jīng)是第七個(gè)“世界特應(yīng)性皮炎日”。

二、特應(yīng)性皮炎的藥物治療

AD常反復(fù)發(fā)作，劇烈的瘙癢嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，需要按照慢性病進(jìn)行長(zhǎng)期的治療和管理。治療目標(biāo)首先是緩解或消除癥狀，其次是消除誘因、減少和預(yù)防復(fù)發(fā)。目前的研究認(rèn)為，人體自身免疫異常、皮膚屏障功能障礙和皮膚菌群紊亂等因素是AD發(fā)病的重要原因。

AD的治療藥物可以分為外用藥和口服藥兩大類：外用藥主要包括糖皮質(zhì)激素（TCS）和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI）；口服藥主要包括抗組胺藥、系統(tǒng)性免疫抑制劑和TCS。

TCS具有強(qiáng)大的抗炎作用，能抑制多種原因引起的炎癥反應(yīng)。所以，TCS也一直是治療AD的首選藥物。臨床常用的外用TCS制劑有很多，按照作用強(qiáng)度由高到低主要有：0.1%氟輕松乳膏、0.05%鹵米松乳膏、0.1%丁酸氫化可的松乳膏、1.0%醋酸氫化可的松乳膏等。根據(jù)不同的情況選擇外用TCS制劑，可以快速有效地控制炎癥、減輕癥狀。但需要注意的是，長(zhǎng)期大面積使用TCS制劑可能導(dǎo)致皮膚及其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

當(dāng)皮損控制后，應(yīng)過(guò)渡到長(zhǎng)期維持治療。目前，主張使用TCI進(jìn)行主動(dòng)維持治療：1%吡美莫司乳膏多用于輕中度患者，0.03%（兒童用）與0.1%（成人用）他克莫司軟膏用于中重度患者。不良反應(yīng)主要為局部燒灼和刺激感。其他外用藥包括：氧化鋅油（糊）劑、黑豆餾油軟膏等對(duì)少量滲出AD有效；對(duì)于急性期的滲出，可以外用生理鹽水或3%硼酸溶液等藥物濕敷。新型外用藥如外用磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑（克立硼羅軟膏），可以針對(duì)炎癥介質(zhì)，適合治療2歲及以上的輕度至中度患者。

對(duì)于伴有蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏合并癥的患者，推薦使用第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥治療，常用藥物有氯雷他定、西替利嗪和由它們衍生的新一代抗組胺藥（如地氯雷他定、左西替利嗪等）。瘙癢明顯或伴有睡眠障礙的患者可以選用第一代抗組胺藥，如苯海拉明、氯苯那敏和異丙嗪；但是，這類藥物對(duì)睡眠及學(xué)習(xí)會(huì)有影響，不推薦長(zhǎng)期使用，特別是兒童。

對(duì)于常規(guī)治療效果不佳的重度AD患者，推薦使用免疫抑制劑治療，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等；使用過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、血常規(guī)和肝腎功能。對(duì)于病情嚴(yán)重、其他藥物難以控制的急性發(fā)作期患者，可以短期口服TCS全身給藥治療。

近些年，針對(duì)白細(xì)胞介素-4（IL-4）受體的生物制劑也有較廣泛的臨床應(yīng)用，其可以阻斷參與AD發(fā)病的主要炎癥介質(zhì)（IL-4和IL-13），對(duì)于中重度AD患者具有良好的療效。比如，全人源單克隆抗體度普利尤單抗在我國(guó)已有較大范圍的使用，配合外用藥及保濕劑可用于長(zhǎng)期維持治療，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為結(jié)膜炎。

此外，還有中醫(yī)中藥治療和抗微生物治療等可供選擇。

三、司普奇拜單抗的臨床療效及安全性

司普奇拜單抗是以白介素受體亞單位α（IL-4Rα）為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體藥物，通過(guò)雙重阻斷IL-4和IL-13與IL-4Rα的結(jié)合*，抑制IL-4和IL-13引起的下游炎癥因子釋放、蛋白表達(dá)及炎癥細(xì)胞活性，治療炎癥反應(yīng)過(guò)度誘發(fā)的AD。

司普奇拜單抗的上市基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究（NCT05265923）。研究共納入500例中重度AD患者，是目前納入最多中國(guó)人群的AD Ⅲ期臨床研究。

研究分為16周的雙盲期和36周的維持治療期，共52周。結(jié)果顯示，司普奇拜單抗治療組嚴(yán)重瘙癢程度明顯改善（35.9% vs 11.7%，P＜0.0001）；總共476例受試者進(jìn)入維持治療期，第52周時(shí)，67.3%的患者嚴(yán)重瘙癢程度明顯改善；維持治療期僅1例（0.9%）受試者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。安全性方面，司普奇拜單抗組（71.3%）和安慰劑組（66.3%）治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率相似且大多數(shù)為輕度至中度。在中國(guó)患者中，主要不良事件結(jié)膜炎的嚴(yán)重程度均為輕度至中度。

近2個(gè)月，有3款國(guó)產(chǎn)自身免疫創(chuàng)新藥獲批上市，除司普奇拜單抗外，還有同日獲批的兩種IL-17A單抗（賽立奇單抗、夫那奇珠單抗）。上述藥物的上市說(shuō)明我國(guó)在自身免疫創(chuàng)新藥領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。