沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普坦治療1型心腎綜合征的療效及對炎性指標(biāo)的影響

摘要 目的：探討沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）聯(lián)合托伐普坦治療1型心腎綜合征（CRS1）的療效及對炎性指標(biāo)的影響。方法：選取2019年5月—2022年5月本院心內(nèi)科收治的慢性心力衰竭急性發(fā)作并發(fā)CRS1病人390例作為研究對象，采用隨機數(shù)字法分為基礎(chǔ)組、托伐普坦組和聯(lián)合組，每組130例。基礎(chǔ)組給予基礎(chǔ)治療；托伐普坦組加用托伐普坦；聯(lián)合組在托伐普坦組基礎(chǔ)上加用諾欣妥。連續(xù)治療3個月。比較3組治療前后中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、N-末端B型腦鈉尿肽（NT-proBNP）、可溶性腫瘤因子2抑制劑（sST2）、肌酐、電解質(zhì)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NAGL）、尿微量白蛋白（UmAIb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平，計算中性粒細胞/HDL-C比值（NHR）、淋巴細胞/HDL-C比值（LHR）、單核細胞/HDL-C比值（MHR）、估算腎小球濾過率（eGFR）。測定左室射血分數(shù)、心搏出量、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）以及左房內(nèi)徑。進行明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評分并統(tǒng)計主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，3組病人sST2、NT-proBNP水平、LVEDD、左房內(nèi)徑、MLHFQ評分、肌酐、UmAIb、尿β2-MG、NAGL、NHR、MHR、LHR較治療前降低，左心射血分數(shù)、心搏出量、eGFR較治療前升高（P＜0.05）；與基礎(chǔ)組比較，聯(lián)合組、托伐普坦組sST2、NT-proBNP水平、LVEDD、左房內(nèi)徑、MLHFQ評分、肌酐、UmAIb、尿β2-MG、NAGL、NHR、MHR、LHR更低，左室射血分數(shù)、心搏出量、GER更高（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯(lián)合組sST2、NT-proBNP水平、LVEDD、左房內(nèi)徑、MLHFQ評分、肌酐、UmAIb、尿β2-MG、NAGL、NHR、MHR、LHR更低，左室射血分數(shù)、心搏出量、GER更高（P＜0.05）。聯(lián)合組治療總有效率（86.15%）高于基礎(chǔ)組（70.76%）和托伐普坦組77.69%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組MACE發(fā)生發(fā)生率為8.46%，明顯低于托伐普坦組的10.77%和基礎(chǔ)組的19.23%（P＜0.05）。結(jié)論：諾欣妥聯(lián)合托伐普坦治療慢性心力衰竭急性發(fā)作并發(fā)CRS1病人，能夠顯著提升心臟和腎臟功能，改善近期預(yù)后，安全性較好。

關(guān)鍵詞 慢性心力衰竭急性發(fā)作；心腎綜合征；沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）；托伐普坦

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.028

慢性心力衰竭急性發(fā)作是心臟容量超負荷引起體液潴留，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)淤血及心排血量降低的復(fù)雜綜合征。腎臟受血流動力學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響發(fā)生功能障礙預(yù)示著心力衰竭預(yù)后不良。由失代償性心力衰竭等引起的急性腎損傷（AKI）和/或功能障礙又稱為1型心腎綜合征（CRS1）［1］。炎癥反應(yīng)不僅參與心力衰竭，也參與腎功能不全的發(fā)生發(fā)展，對病人預(yù)后有一定的指示價值。心力衰竭的不良預(yù)后與未及時確診心腎綜合征（CRS）密切相關(guān)［2］。中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NAGL）是診斷腎損傷的獨立預(yù)測因子；全血細胞計數(shù)和高密度脂蛋白膽固醇之比是反應(yīng)炎癥和氧化應(yīng)激的指標(biāo)［3］。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）聯(lián)合托伐普坦治療CRS1的臨床療效及對炎性指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2022年5月本院心內(nèi)科收治的慢性心力衰竭急性發(fā)作并發(fā)CRS1病人390例作為研究對象，男210例，女180例，年齡72～80（76.12±3.11）歲。符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］和2012年制定的AKI臨床指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除血流動力學(xué)不穩(wěn)定，活動性心肌炎，心包炎，惡性心律失常，近期急性感染者，嚴(yán)重肝、腎功能不全，免疫性疾病者。采用隨機數(shù)字法分為基礎(chǔ)組、托伐普坦組和聯(lián)合組，每組130例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會倫理審核同意（編號：2019-05-006），病人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

基礎(chǔ)組給予基礎(chǔ)治療，包括血管擴張劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、傳統(tǒng)利尿劑、強心劑等治療。托伐普坦組加用托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110115）15mg，根據(jù)血鈉情況可加量至30mg，每日1次。聯(lián)合組在托伐普坦組上加用諾欣妥（北京諾華制根據(jù)藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20190002）50 mg，根據(jù)血壓和血鉀情況可逐漸加量至200 mg，每日2次。連續(xù)治療3個月。

1.3 檢測指標(biāo)

1）分別于治療前后采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，采用日本Sysmex公司XN-2800全自動血細胞分析儀測定血常規(guī)（包括中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞），采用日本日立公司7600全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐、電解質(zhì)、N-末端B型腦鈉尿肽（NT-proBNP）、可溶性腫瘤因子2抑制劑（sST2）水平；計算中性粒細胞/HDL-C比值（NHR）、淋巴細胞/HDL-C比值（LHR）及單核細胞/HDL-C比值（MHR）。2）使用簡化MDRD公式估算腎小球濾過率（eGFR）。3）留取尿標(biāo)本檢測尿微量白蛋白（UmAIb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）。4）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法（美國Ramp;D公司生產(chǎn)）檢測血NAGL。5）采用彩色多普勒心臟超聲測定左心射血分數(shù)、心搏出量、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左房內(nèi)徑來評估心功能。6）采用明尼蘇達心力衰竭病人生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評估生活質(zhì)量。7）記錄病人3個月主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況（再住院率、腎功能不全、惡性心律失常及心源性死亡等為主要不良事件）。

1.4 臨床療效判定

治療后，依據(jù)病人的臨床癥狀和紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級好轉(zhuǎn)情況對療效進行評估，包括顯效、有效及無效。顯效：治療后病人臨床癥狀與體征完全緩解，或心功能分級較治療前改善≥2級；有效：治療后癥狀與體征明顯改善，且心功能分級較治療前改善≥1級；無效：治療后癥狀與體征無明顯變化甚至加重?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗或方差分析。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較

3組年齡、性別、體重、血壓、心率、NYHA心功能Ⅳ級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 3組sST2、NT-proBNP水平比較

治療后，3組sST2、NT-proBNP水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與基礎(chǔ)組比較，聯(lián)合組、托伐普坦組sST2、NT-proBNP更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯(lián)合組sST2、NT-proBNP更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 3組左室射血分數(shù)、心搏出量、LVEDD、左房內(nèi)徑比較

治療后，3組左室射血分數(shù)、心搏出量較治療前升高，LVEDD、左房內(nèi)徑較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與基礎(chǔ)組比較，聯(lián)合組、托伐普坦組左室射血分數(shù)、心搏出量更高，LVEDD、左房內(nèi)徑更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯(lián)合組左室射血分數(shù)、心搏出量更高，LVEDD、左房內(nèi)徑更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 3組MLHFQ評分比較

治療后，3組MLHFQ評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與基礎(chǔ)組比較，聯(lián)合組、托伐普坦組MLHFQ評分更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯(lián)合組MLHFQ評分更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 3組腎功能指標(biāo)比較

治療后，3組eGFR較治療前升高，肌酐、UmAIb、尿β2-MG較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與基礎(chǔ)組比較，聯(lián)合組、托伐普坦組eGFR更高，肌酐、UmAIb、尿β2-MG更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯(lián)合組eGFR更高，肌酐、UmAIb、尿β2-MG更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 3組炎性指標(biāo)比較

治療后，3組NAGL、NHR、MHR、LHR較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與基礎(chǔ)組比較，聯(lián)合組、托伐普坦組NAGL、NHR、MHR、LHR更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯(lián)合組NAGL、NHR、MHR、LHR更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.7 3組臨床療效比較

聯(lián)合組治療總有效率（86.15%）高于基礎(chǔ)組（70.76%）和托伐普坦組（77.69%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表7。

2.8 3組MACE發(fā)生情況比較

出院后3個月，聯(lián)合組MACE發(fā)生率為8.46%，明顯低于托伐普坦組的10.77%和基礎(chǔ)組的19.23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表8。

3 討 論

由于慢性心力衰竭病人心功能急驟惡化，導(dǎo)致心臟容量超負荷和心功能障礙并發(fā)CRS1，主要機制是腎臟低灌注和（或）腎臟瘀血及炎性因素。研究表明，約85%的心力衰竭病人未被及時確診而發(fā)生AKI［6］。即使一過性腎損害也會增加病死率和再入院率［7］。Go等［8］研究發(fā)現(xiàn)，CRS1與出院后的病人發(fā)生不良事件的高風(fēng)險獨立相關(guān)。心力衰竭早期CRS1具有一定可逆性，早期發(fā)現(xiàn)并進行危險分層，有利于早期有效干預(yù)和醫(yī)療決策的制定，對改善臨床預(yù)后具有重要意義。

心力衰竭既有神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，還有炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，促使心腎功能不全，加重病情進展和死亡風(fēng)險［9］。中性粒細胞釋放各種蛋白水解酶、炎性介質(zhì)和促炎細胞因子，引發(fā)瀑布樣炎癥級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生過量自由基損傷組織［10］。淋巴細胞水平可獨立預(yù)測心力衰竭的全因死亡率［11］。心力衰竭病人血中單核細胞數(shù)量的增加，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)［12］。HDL-C作為系統(tǒng)性炎癥的重要指標(biāo)，具有調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，保護內(nèi)皮細胞的作用［13］，其水平降低還可間接促進腎損傷。衍生炎性指標(biāo)NHR、MHR、LHR的升高，提示機體處于較高的炎癥負荷狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，MHR每增加一個單位，男性腎功能降低的風(fēng)險增加42.9%，MHR可用來預(yù)測MACE的發(fā)生風(fēng)險［14-15］。

心力衰竭可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），引起腎小球濾過率下降；腎損傷后導(dǎo)致水鈉潴留而加重心力衰竭。心力衰竭病人伴隨不同程度的腎小球及腎小管功能受損，NAGL作為腎小管早期損傷的敏感指標(biāo)，具有誘導(dǎo)粒細胞內(nèi)顆粒釋放、發(fā)揮抗炎、參與免疫、減輕氧化應(yīng)激等生物學(xué)作用，能有效反映腎臟損傷及恢復(fù)過程［16］。UmAlb是內(nèi)皮損傷和腎小球損傷的標(biāo)志物。β2-MG是反映腎小管功能損傷的指標(biāo)。這些指標(biāo)在eGFR尚處在正常范圍時就明顯升高，其水平的升高早于傳統(tǒng)腎功能評價指標(biāo)，且心力衰竭程度越重，升高越顯著。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血NGAL濃度升高的急性心力衰竭病人發(fā)生腎功能惡化的風(fēng)險更高，是發(fā)生不良臨床結(jié)局的獨立預(yù)測指標(biāo)［17］。

托伐普坦是抑制血管加壓素和集合管V2受體結(jié)合的加壓素拮抗藥；通過利水保鈉，減輕容量負荷，抑制心室重塑；增加腎臟血流，提高腎小球濾過率；減少傳統(tǒng)利尿劑的使用量、明顯增加尿量；同時不激活RAAS，不影響電解質(zhì)和白蛋白水平，降低腎功能惡化風(fēng)險。郭卿等［18］研究報道，托伐普坦能改善心腎功能，提高病人生存率。諾欣妥由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲與血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥纈沙坦按1∶1組成，通過提高利鈉肽濃度，促使尿鈉排泄和血管擴張；還抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)。研究顯示，諾欣妥降低心力衰竭的全因死亡、心血管病死亡及再住院風(fēng)險，還具有潛在的腎功能保護作用［19］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，諾飲妥可減少腎臟細胞損傷，改善腎臟灌注，提高腎小球濾過率，降低心力衰竭病人腎功能惡化風(fēng)險［20］。托伐普坦片聯(lián)合諾欣妥治療效果顯著，臨床總有效率為86.15%，可有效降低sST2、NT-proBNP、MLHFQ評分、肌酐、尿β2-MG、UmAIb、NAGL、NHR、MHR、LHR，升高左心射血分數(shù)、心搏出量、eGFR，縮小LVEDD、左房內(nèi)徑，迅速緩解臨床癥狀。

在心力衰竭病人出現(xiàn)腎臟功能不可逆損傷之前，很難檢測到心力衰竭病人早期已經(jīng)發(fā)生相關(guān)損害。

綜上所述，諾欣妥和托伐普坦共同治療，能夠顯著提升心臟和腎臟的功能，改善近期預(yù)后，安全性較好。本研究樣本量有限，可進一步開展多中心、大樣本量的后續(xù)治療研究。

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（收稿日期：2022-10-10）

（本文編輯鄒麗）

通訊作者 李敬，E-mail：zhiyeyishi007@sina.com

引用信息 張雙陽，柴成國，張建軍，等.沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普坦治療1型心腎綜合征的療效及對炎性指標(biāo)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2446-2450.