中藥聯(lián)合多巴胺能藥物對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀及左旋多巴等效劑量影響的Meta分析

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥聯(lián)用多巴胺能藥物對(duì)帕金森病（PD）運(yùn)動(dòng)癥狀及左旋多巴等效劑量的影響。方法：對(duì)已發(fā)表的中藥治療PD的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，通過(guò)統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表運(yùn)動(dòng)癥狀部分（UPDRS Ⅲ）評(píng)分和左旋多巴等效劑量（LED），對(duì)中藥聯(lián)用多巴胺能藥物改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀及治療后多巴胺能藥物用量變化進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終對(duì)6項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)用多巴胺能藥物能顯著降低PD病人UPDRS Ⅲ評(píng)分，改善運(yùn)動(dòng)癥狀［MD＝－4.03，95%CI（－4.93，－3.12），P＜0.000 01］；在排除異質(zhì)性后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療后能降低PD病人LED［MD＝－55.35，95%CI（－86.17，－24.52），P＝0.0004］。對(duì)4項(xiàng)記錄不良反應(yīng)的RCT進(jìn)行分析顯示，中藥聯(lián)用多巴胺能藥物的不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高［MD＝2.41，95%CI（1.44，4.02），P＝

0.000 8］。結(jié)論：對(duì)納入6篇文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)用多巴胺能藥物比單獨(dú)運(yùn)用多巴胺能藥物能夠在改善PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)減少治療后LED，其輕度胃腸道癥狀反應(yīng)的發(fā)生率較高，考慮與口服中藥造成的胃腸道刺激相關(guān)。

關(guān)鍵詞 帕金森?。蛔笮喟?；中藥；Meta分析；等效劑量

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.004

Effects of Chinese Medicine Combined with Dopaminergic Drugs and Equivalent Dose of Levodopa on Motor Symptoms" in Parkinson′s Disease：" a Meta-analysis

CHEN Zhiyan， HE Chunying， DU Yida， CHEN Wenjie， ZHAN Min， HAN Fuhua， LI Yutong， HU Xiaohua， SUN Linjuan

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author " SUN Linjuan， E-mail： sunlinjuan888@163.com

Abstract Objective：To evaluate the effect of Chinese medicine combined with dopaminergic drugs" and equivalent dose of levodopa on motor symptoms in Parkinson′s disease（PD）.Methods：To conduct a systematic review of published randomized controlled clinical trials（RCT） of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of PD.The motor symptoms part of Parkinson′s Disease Score Scale（UPDRS Ⅲ） and levodopa equivalent dose（LED），a Meta-analysis was conducted on the improvement of motor symptoms of PD with Chinese medicine combined with dopaminergic drugs and the dopaminergic drug.Results：According to inclusion and exclusion criteria，a Meta-analysis of 6 RCTs was performed.The results showed that TCM combined with dopaminergic drugs could significantly reduce UPDRS Ⅲ score and improve motor symptoms in PD patients（MD＝－4.03，95%CI－4.93-－3.12，P＜0.000 01）.After excluding heterogeneity，it was found that Chinese medicine treatment could reduce the LED of PD patients（MD＝－55.35，95%CI－86.17-－24.52，P＝0.000 4）.Analysis of 4 RCT" showed that the incidence of adverse events was higher than that of Chinese medicine combined with dopaminergic drugs（MD＝2.41，95%CI 1.44-4.02，P＝0.000 8）.Conclusion：The results of Meta-analysis" showed that the combination of Chinese medicine with dopaminergic drugs" could improve the motor symptoms of PD patients and reduce the post-treatment LED，and the incidence of mild gastrointestinal symptoms was more，which was" related to gastrointestinal irritation caused by oral Chinese medicine.

Keywords Parkinson′s disease; levodopa; traditional Chinese medicine; Meta-analysis; equivalent dose

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）作為進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病之一［1］。PD的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)60歲以上人群患病率為1.0%，80歲以上人群則升高至3.0%［2］。隨著全球社會(huì)老齡化的進(jìn)程，PD帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)逐漸加重，PD的治療成本隨病情進(jìn)展逐年增加，患病5年后可達(dá)每年27 466美元［3］。PD的病理特征是紋狀體黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失及α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）錯(cuò)誤折疊與堆積，影響包括黑質(zhì)、紋狀體在內(nèi)的部分中樞神經(jīng)［4］。多巴胺能神經(jīng)

元丟失是PD典型運(yùn)動(dòng)癥狀的主要原因［5］。當(dāng)PD病人出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，往往意味著紋狀體中近80%的多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)受損［6］。

PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的藥理學(xué)治療主要基于多巴胺替代療法，左旋多巴（LD）及相關(guān)制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑（dopamine agonists，DAs）及單胺氧化酶B（monoamine oxidase type B，MAO-B）抑制劑是PD早期的有效藥物［7］。在紋狀體黑質(zhì)的L-氨基酸脫羧酶（L-amino acid decarboxylase，AADC）的轉(zhuǎn)化下，左旋多巴得以替代PD病人缺失的多巴胺［8］。但左旋多巴長(zhǎng)期治療與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，主要包括異動(dòng)癥（dyskinesia）［9］和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（motor fluctuations）［10］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在左旋多巴治療后，每年約有10%的PD病人出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)，而治療5年后約有50%的PD病人發(fā)生左旋多巴所致異動(dòng)癥（levodopa-induced dyskinesia，LID）［11］。因此，臨床常運(yùn)用包括DAs、MAO-B抑制劑以及兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catecholamine-O-methyltransferase inhibition，COMT）抑制劑在內(nèi)的“多巴胺能藥物（dopaminergic medications）”以減慢左旋多巴用量的增加從而改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生［12］。此外臨床研究證實(shí)，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）型谷氨酸受體金剛烷胺能夠控制帕金森病病人的臨床異動(dòng)癥癥狀［13］。

統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（the Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS）是目前PD臨床研究應(yīng)用最廣泛的量表［14］。量表的第3部分（UPDRS Ⅲ）對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)估。此外，為評(píng)估病人每日左旋多巴的等效用量，Tomlinson等［15］提出左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent dose，LED）的概念，即達(dá)到與多巴脫羧酶抑制劑（dopa decarboxylase inhibitors，DDI）結(jié)合的100 mg常釋左旋多巴（immediate release L-dopa，LD）相同臨床癥狀控制效果。中醫(yī)治療PD的歷史悠久?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)通過(guò)中藥處方、中藥提取物以及針灸、功法等多途徑、多靶點(diǎn)對(duì)PD進(jìn)行治療。例如，中藥經(jīng)典處方中天麻鉤藤飲［16］可通過(guò)減輕脂質(zhì)過(guò)氧化作用改善多巴胺能神經(jīng)元損傷，三甲復(fù)脈湯能夠增加細(xì)胞多巴胺和酪氨酸羥化酶水平從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞［17］；而在中藥提取物中，雞血藤提取物通過(guò)減少模型動(dòng)物大腦皮層膠質(zhì)細(xì)胞活化改善灌注損傷［18］，鹿茸提取物能夠下調(diào)α-Syn表達(dá)水平防止黑質(zhì)神經(jīng)元丟失［19］；此外，中藥有效成分如黃芩提取物黃芩苷抑制Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）途徑發(fā)揮抗炎作用［20］，虎杖主要活性成分白藜蘆醇激活沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT）1/蛋白激酶B（AKT）1和核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號(hào)通路，最終減少PD模型小鼠運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知缺陷。臨床研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療同樣能夠改善PD病人臨床癥狀［21］。Meta分析同樣顯示，中藥能降低PD病人UPDRS評(píng)分和減少不良反應(yīng)［22］。

本研究將通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，探究中藥聯(lián)用多巴胺能藥物治療相比單獨(dú)運(yùn)用多巴胺能藥物對(duì)改善PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀及LED總量的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）及英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science自建庫(kù)至2022年8月24日的中英文文獻(xiàn)。檢索詞見(jiàn)表1。

1.2 文獻(xiàn)篩選

將檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNote X9，系統(tǒng)刪除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，納入臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，研究對(duì)象為原發(fā)性PD病人，干預(yù)措施為中藥聯(lián)合抗PD用藥。隨后閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)照組與試驗(yàn)組樣本量＞20例。2）研究對(duì)象：根據(jù)英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］診斷為原發(fā)性帕金森病。3）干預(yù)措施：對(duì)照組與試驗(yàn)組改變用量的藥物均能換算為L(zhǎng)ED且明確換算公式，若在文中未換算成LED，則需明確不同病人個(gè)體服用的藥物種類(lèi)及劑量，同時(shí)對(duì)不能換算為L(zhǎng)ED的藥物治療前后保持不變；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加以中藥治療，對(duì)中藥劑型不做規(guī)定，可包括湯劑、顆粒制劑、中成藥、中藥注射液、中藥外用等。4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為治療后UPDRS Ⅲ評(píng)分；治療后LED或病人使用LED相關(guān)藥物的具體劑量；不良反應(yīng)。常用藥物總LED計(jì)算及實(shí)例詳見(jiàn)表2。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除摘要和會(huì)議記錄，運(yùn)用針刺、推拿等其他中藥治療之外的中醫(yī)療法及不能轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)ED抗帕金森藥物用量（如苯海索）的研究。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名觀察員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，通過(guò)討論或求助于第3名仲裁員解決分歧。提取樣本的臨床特征如年齡、性別、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)與不良反應(yīng)。如果同一樣本或部分重疊樣本包含在多份報(bào)告中，則選取參與人數(shù)最多的研究的數(shù)據(jù)。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估納入研究的內(nèi)部有效性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。本研究結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)型變量，故采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%置信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.1，I2＜50%，認(rèn)為納入研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2≥50%，認(rèn)為納入研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索獲得文獻(xiàn)1 093篇，閱讀題目及摘要后篩選文獻(xiàn)382篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后，最終納入文獻(xiàn)6篇［24-29］，包括中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)2篇。文獻(xiàn)檢索流程詳見(jiàn)圖1。

2.2 文獻(xiàn)分析

2.2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

在納入的6篇［24-29］文獻(xiàn)中，最終完成研究的病例數(shù)為814例，年齡61～70歲，病程4～8年，治療前LED值為341～525 mg/d。1篇文獻(xiàn)［24］納入PD輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment in Parkinson′s disease，PD-MCI）病人；1篇文獻(xiàn)［25］納入PD伴發(fā)抑郁（Parkinson′s disease patients with depression，DPD）病人。3項(xiàng)研究中受試者僅服用多巴絲肼［24-26］，故而記錄的是治療前后多巴絲肼的用量，本研究根據(jù)公式換算為L(zhǎng)ED；其余3項(xiàng)研究［27-29］則根據(jù)公式計(jì)算LED。所有文獻(xiàn)中基線LED均無(wú)明顯差異。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表3。

2.2.2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

納入研究均為RCT。其中3項(xiàng)［24-26］研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)［29］研究采用區(qū)組隨機(jī)法，2項(xiàng)［27-28］研究采用SPSS軟件生成隨機(jī)數(shù)字；在盲法方面，3項(xiàng)［24-26］研究中未提及實(shí)施雙盲法，且對(duì)照組中均未使用中藥安慰劑，考慮存在偏倚；所有研究均無(wú)數(shù)據(jù)缺失以及選擇性報(bào)道結(jié)果。納入文獻(xiàn)總體及各項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta分析

2.3.1 UPDRS Ⅲ評(píng)分

納入的6項(xiàng)研究均統(tǒng)計(jì)了UPDRS Ⅲ評(píng)分。各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.49，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)用多巴胺能藥物能有效降低PD病人的UPDRS Ⅲ評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－4.03，95%CI（－4.93，－3.12），Z＝8.74，P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖4。

2.3.2 治療后LED

本研究納入的6項(xiàng)研究均記錄了治療前后LED，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.01，I2＝52%），經(jīng)敏感性分析后剔除異質(zhì)性來(lái)源（見(jiàn)表4），對(duì)剩余5項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)用多巴胺能藥物治療可明顯降低PD病人的LED，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－55.35，95%CI（－86.17，－24.52），Z＝3.52，P＝0.000 4］。詳見(jiàn)圖5。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

共4項(xiàng)研究［24-25，28-29］詳細(xì)報(bào)道了發(fā)生不良反應(yīng)的研究例數(shù)及癥狀，包括惡心等胃腸道癥狀及頭昏頭暈、失眠、嗜睡等。各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.46，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)用多巴胺能藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝2.41，95%CI（1.44，4.02），Z＝3.36，P＝0.000 8］。查閱原文獻(xiàn)文，這些不良反應(yīng)大部分為胃腸道反應(yīng)，考慮是因?yàn)镻D病人本身就存在胃腸道運(yùn)動(dòng)遲緩，口服中藥一定程度上加重了病人的胃腸道負(fù)擔(dān)所致。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚評(píng)估

采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析經(jīng)中藥治療后UPDRS Ⅲ評(píng)分、LED以及不良反應(yīng)發(fā)生率，顯示研究結(jié)果的方向和顯著性并未改變。由于Meta分析納入研究較少，基于UPDRS Ⅲ評(píng)分這一結(jié)局指標(biāo)，通過(guò)Stata 16.0對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，Egger檢驗(yàn)顯示P＝0.515，認(rèn)為無(wú)顯著的發(fā)表偏倚。

2.5 中藥組成

在納入文獻(xiàn)中，3項(xiàng)研究采用中藥湯劑［24-26］，其余研究采用中藥顆粒劑［27-29］，共涉及36味中藥，主要依據(jù)《中國(guó)藥典（2020版）》進(jìn)行記錄（見(jiàn)表5）。根據(jù)納入研究中接受中藥治療的人數(shù)，對(duì)上述藥物的使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，列出頻次排名前10位的藥物（見(jiàn)表6），其中，中藥枸杞的使用頻次最高，共311次，其次為僵蠶、全蝎、天麻和天南星，均為302次。

3 討 論

本研究系統(tǒng)回顧了中藥聯(lián)用多巴胺能藥物治療PD的臨床RCT研究，以UPDRS Ⅲ評(píng)分和LED作為結(jié)局指標(biāo)，通過(guò)Meta分析探究中藥在PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀和LED方面的作用。研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)運(yùn)用多巴胺能藥物相比，聯(lián)用中藥能夠提高PD病人UPDRS Ⅲ評(píng)分，在改善運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)減少病人LED用量。根據(jù)4項(xiàng)記錄不良反應(yīng)的研究，聯(lián)用中藥的試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，以惡心、食欲減退等胃腸道癥狀為主［24-25，28-29］，未報(bào)道嚴(yán)重不良事件，考慮與納入研究采用中藥口服相關(guān)。

3.1 多巴胺能藥物治療PD

左旋多巴曾被認(rèn)為是用于補(bǔ)充多巴胺“最天然”的物質(zhì)［30］，基于UPDRS評(píng)估發(fā)現(xiàn)其能夠最大程度改善PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀［31］。但左旋多巴的長(zhǎng)期、大劑量使用是PD病人發(fā)生異動(dòng)癥的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)左旋多巴用量達(dá)到600 mg/d后，異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（即“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”）的發(fā)生率將顯著提高［32］。延遲治療研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴對(duì)于PD并不具有疾病修飾作用［33］，而是加速了黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)末梢的丟失［34］。因此，能夠在不誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的情況下減少左旋多巴用量對(duì)PD進(jìn)行滿(mǎn)意的控制，是PD病人長(zhǎng)期治療的關(guān)鍵。

基于多巴胺代謝途徑治療PD的藥物目前已廣泛運(yùn)用于臨床，主要包括以下幾種藥物：非麥角堿衍生物類(lèi)［35］DAs減少左旋多巴對(duì)多巴胺受體的脈沖刺激［36-37］，在降低LID發(fā)生率［35］的同時(shí)能夠改善PD晚期癥狀［36］；COMT抑制劑通過(guò)抑制外周脫羧基酶（decarboxylase）能使左旋多巴的藥效延長(zhǎng)20～30 min［38］，而MAO-B抑制劑能夠提高突觸間隙中多巴胺的生物利用度，改善PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀［39］。上述藥物均能對(duì)左旋多巴藥效起到較好的輔助作用，此外，在PD早期階段［40］以及輕度運(yùn)動(dòng)型PD（占PD的49%～53%）［7］，DAs、MAO-B抑制劑等多巴胺能藥物單獨(dú)運(yùn)用或與左旋多巴聯(lián)合使用對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀有較好的改善。

3.2 中藥治療PD

中醫(yī)從PD的臨床表現(xiàn)出發(fā)，將其歸為“顫證”范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》中便有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“不能久立，行則振掉，骨將憊矣”等癥狀及病機(jī)的記載。目前，多認(rèn)為PD基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，即肝、脾、腎三臟虧虛，內(nèi)生風(fēng)、火、痰、瘀等邪，致使筋脈失養(yǎng)不能自持，從而牽動(dòng)肢體、頭頸顫抖搖動(dòng)［41］。根據(jù)納入文獻(xiàn)相關(guān)的藥理研究，柴胡加龍骨牡蠣湯能夠提高DA水平，從而改善PD模型大鼠抑郁狀態(tài)，其機(jī)制可能與調(diào)控5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路，促進(jìn)異常聚集的α-Syn降解有關(guān)［42］；加味五虎追風(fēng)散則通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）介導(dǎo)的自噬減少α-Syn異常聚集［43］；滋腎平顫顆粒則能夠通過(guò)上調(diào)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）mRNA以及單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VMAT2）mRNA表達(dá)緩解異動(dòng)癥的癥狀［44］。

枸杞、僵蠶、全蝎、天麻和天南星是納入研究中的高頻使用藥物。其中，枸杞的主要成分枸杞多糖在改善PD模型小鼠行為癥狀的同時(shí)減少多巴胺能神經(jīng)元丟失，緩解氧化應(yīng)激［45］；僵蠶的水提取物對(duì)PD細(xì)胞損傷模型具有保護(hù)作用［46］；天麻的乙酸乙酯萃取物能提高PD模型大鼠腦內(nèi)多巴胺濃度從而發(fā)揮抗PD作用［47］，而天麻素可抑制PD小鼠紋狀體α-Syn蛋白表達(dá)，促進(jìn)酪氨酸羥化酶表達(dá)，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。中醫(yī)理論認(rèn)為，枸杞歸腎經(jīng)，滋補(bǔ)陰陽(yáng)，天南星燥濕化痰、散結(jié)消腫，能治經(jīng)絡(luò)之風(fēng)痰，二者對(duì)應(yīng)PD本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，此外全蝎、僵蠶、天麻則有祛風(fēng)通絡(luò)、息風(fēng)止痙的功效，對(duì)PD病人震顫僵直的運(yùn)動(dòng)癥狀具有療效。

在臨床治療中，許多指南與專(zhuān)家共識(shí)都指出中藥對(duì)PD存在治療作用，如《中西醫(yī)結(jié)合治療早期帕金森病專(zhuān)家共識(shí)（2021）》［48］認(rèn)為，中醫(yī)藥治療對(duì)于早期PD病人具有緩解運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀、延緩疾病進(jìn)展的作用，聯(lián)用西藥能在提高藥物療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 本研究的不足之處

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，有3項(xiàng)納入研究中未提及盲法的設(shè)置，且對(duì)照組中缺乏中藥安慰劑，也可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)中的UPDRS Ⅲ評(píng)分造成影響，同時(shí)UPDRS Ⅲ評(píng)分也可能因評(píng)估者的不同而存在差異［49］。納入6項(xiàng)RCT治療前后LED均發(fā)生變化，但所有納入研究中均缺乏多巴胺能藥物用量減少的標(biāo)準(zhǔn)以及病例隨訪情況，使本研究結(jié)論的可信度和可重復(fù)性降低。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴藥效根據(jù)持續(xù)時(shí)間分為短效反應(yīng)（short-duration response，SDR）與長(zhǎng)效反應(yīng)（long-duration response，LDR），前者在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)測(cè)量，與左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)特征相關(guān)［50］；后者可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)測(cè)量，與左旋多巴的平穩(wěn)療效有關(guān)［51］，衰減后往往出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)［52-53］。UPDRS Ⅲ評(píng)分是評(píng)估PD病人上肢運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)平衡及行走能力最常用的方式，此外基于項(xiàng)目反應(yīng)理論（item response theory，IRT）發(fā)現(xiàn)UPDRS Ⅲ評(píng)分對(duì)LED的增加具有一定預(yù)測(cè)作用［54］。因此，建議在相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)或?qū)D的臨床治療中，減少多巴胺能藥物用量后需要在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)對(duì)PD病人的進(jìn)行隨訪，通過(guò)客觀記錄病人UPDRS Ⅲ評(píng)分的變化，明確較小劑量的多巴胺能藥物是否可以維持病人的日常生活以及相關(guān)中藥的藥效持續(xù)時(shí)間。

綜上所述，在已發(fā)表的中藥聯(lián)用多巴胺能藥物治療PD的RCT中，在減少LED的同時(shí)仍能改善PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀，但其有效性仍需進(jìn)一步規(guī)范性的研究加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2023-02-22）

（本文編輯鄒麗）

基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81873168）

通訊作者 孫林娟，E-mail：sunlinjuan888@163.com

引用信息 陳芷妍，何春穎，杜毅達(dá)，等.中藥聯(lián)合多巴胺能藥物對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀及左旋多巴等效劑量影響的Meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2333-2341；2352.