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    代謝相關(guān)因素對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的影響及預(yù)測模型構(gòu)建

    2024-12-31 00:00:00羅文苓曾玉張雪媚盛云建
    臨床肝膽病雜志 2024年10期
    關(guān)鍵詞:代謝乙型肝炎病毒

    摘要:目的本研究旨在評估代謝相關(guān)因素(超重和/或肥胖、高血糖、高血壓及血脂紊亂)對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者90天預(yù)后的影響及預(yù)測模型構(gòu)建。方法回顧性納入2018年6月—2022年6月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科收治的365例HBV-ACLF患者,根據(jù)90天隨訪結(jié)果分為生存組(n=273)和死亡組(n=92);收集患者的一般資料及相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)。符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗,非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析代謝相關(guān)因素是否為HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立危險因素,Kaplan-Meier法分析檢驗代謝相關(guān)因素與HBV-ALCF患者90天生存率的關(guān)系。采用受試者工作特征曲線下面積(AUC)比較不同評分模型對HBV-ACLF患者90天預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高血壓(OR=4.698,95%CI:1.904~11.593,P=0.001)、ALT(OR=0.999,95%CI:0.999~1.000,P=0.010)、TG(OR=4.979,95%CI:2.433~10.189,Plt;0.001)、HDL-C(OR=0.258,95%CI:0.087~0.762,P=0.012)、載脂蛋白B(OR=0.118,95%CI:0.026~0.547,P=0.006)、CLIF-C OF評分(OR=2.275,95%CI:1.150~4.502,Plt;0.001)為HBV-ACLF短期預(yù)后的獨立影響因素。代謝相關(guān)因素的聯(lián)合預(yù)測模型AUC較單一預(yù)測模型增大,其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型的AUC最大(AUC=0.886),合并代謝相關(guān)因素的患者肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高,且30天病死率及90天病死率更高。結(jié)論高血壓和血脂異常等代謝相關(guān)因素的存在會增加HBV-ACLF的嚴(yán)重程度并增加其短期死亡風(fēng)險,高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型對HBV-ACLF患者短期預(yù)后有較好的預(yù)測價值。

    關(guān)鍵詞:乙型肝炎病毒;慢加急性肝功能衰竭;代謝;預(yù)后

    Influence of metabolism-related factors on the short-term prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure and establishment of a predictive model

    LUO Wenling,ZENG Yu,ZHANG Xuemei,SHENG Yunjian.(Department of Infectious Diseases,The Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan 646000,China)

    Corresponding author:SHENG Yunjian,sheng200410@163.com(ORCID:0000-0003-0772-5971)

    Abstract:Objective To investigate the influence of metabolism-related factors(overweight and/or obesity,hyperglycemia,hypertension and dyslipidemia)on the 90-day prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure(HBV-ACLF),and to establish a predictive model.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 365 patients with HBV-ACLF who were hospitalized in Department of Infectious Diseases,The Affiliated Hospital of Southwest Medical University,from June 2018 to June 2022,and according to the 90-day follow-up results,they were divided into survival group with 273 patients and death group with 92 patients.General information and related laboratory markers were collected from all patients.The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups,and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distribution continuous data between groups;the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups.A Logistic regression analysis was used to determine whether metabolism-related factors were independent risk factors for the 90-day prognosis of HBV-ACLF patients,and the Kaplan-Meier analysis was used to investigate thecorrelation between metabolism-related factors and the 90-day survival rate of HBV-ALCF patients.The area under the ROC curve(AUC)was used to compare the value of different scoring models in predicting the 90-day prognosis of HBV-ACLF patients.Results The multivariate Logistic regression analysis showed that hypertension(odds ratio[OR]=4.698,95%confidence interval[CI]:1.904—11.593,P=0.001),alanine aminotransferase(OR=0.999,95%CI:0.999—1.000,P=0.010),triglyceride(TG)(OR=4.979,95%CI:2.433—10.189,Plt;0.001),high-density lipoprotein cholesterol(OR=0.258,95%CI:0.087—0.762,P=0.012),apolipoprotein B(OR=0.118,95%CI:0.026—0.547,P=0.006),and CLIF-C OF score(OR=2.275,95%CI:1.150—4.502,Plt;0.001)were independent influencing factors for the short-term prognosis of HBV-ACLF.The combined predictive model of metabolism-related factors had a larger AUC than the predictive model of a single factor,among which the predictive model of hypertension+TG+CLIF-C OF score had the largest AUC of 0.886.The patients with metabolism-related factors tended to have higher incidence rate of liver complications and 30-and 90-day mortality rates.Conclusion The presence of the metabolism-related factors such as hypertension and dyslipidemia can increase the severity of HBV-ACLF and the risk of short-term mortality,and the hypertension+TG+CLIF-C OF score predictive model has a good value in predicting the short-term prognosis of HBV-ACLF patients.

    Key words:Hepatitis B virus;Acute-On-Chronic Liver Failure;Metabolism;Prognosis

    慢加急性肝衰竭(ACLF)是一種以慢性肝病患者的急性損傷因素導(dǎo)致肝功能迅速惡化,致一個或多個器官衰竭,短期死亡率高為特征的臨床綜合征[1-2]。其中HBV感染仍然是亞洲地區(qū)ACLF和肝硬化的最常見原因[3]。據(jù)研究[4]表明,全球ACLF患者90天死亡率為58%(95%CI:55%~61%),而非ACLF患者的90天死亡率僅為14%。這些結(jié)果表明,在世界范圍內(nèi)ACLF的發(fā)病率和死亡率都很高。此外,研究[5]顯示肥胖、肌肉減少等合并癥以及糖尿病、高血壓和血脂異常等代謝危險因素的存在會影響肝硬化患者的結(jié)局,超重或肥胖和血脂異常的存在會增加ACLF患者的短期死亡率[6]。關(guān)于代謝相關(guān)因素對HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)患者嚴(yán)重程度和結(jié)局影響的研究很少。因此,本研究的目的是評估代謝相關(guān)因素對HBV-ACLF患者嚴(yán)重程度和結(jié)局的影響及預(yù)測模型的構(gòu)建。

    1資料與方法

    1.1研究對象篩選2018年6月—2022年6月本院感染科的HBV-ACLF患者。乙型肝炎診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[7];肝衰竭診斷符合我國《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]中ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝臟或其他部位惡性腫瘤者;(2)合并甲、丙、丁或戊型肝炎病毒感染;其他病毒感染,包括巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒混合感染;(3)肝移植、酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病或其他疾病使用免疫治療;(4)臨床資料不全、失訪的患者;(5)既往有涉及主要器官的終末期疾病,如嚴(yán)重心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性腎衰竭等。

    代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。具備以下4項代謝相關(guān)因素中的3項或全部者:(1)超重和/或肥胖,BMI≥25.0 kg/m2;(2)高血糖,空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)和/或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/dL),和/或已確診為糖尿病并治療者;(3)高血壓,收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg,和/或已確診為高血壓并治療者;(4)血脂紊亂,空腹血甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L(150 mg/dL),和/或空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)lt;0.9 mmol/L(35 mg/dL)(男)或lt;1.0 mmol/L(39 mg/dL)(女)[8]。

    1.2分組方法對納入研究的HBV-ACLF患者進(jìn)行電話隨訪,自確診之日起隨訪90天,通過電子病歷資料或者電話隨訪獲得90天時的生存狀況。根據(jù)患者90天的生存情況,分為生存組和死亡組,比較兩組間患者臨床資料的差異。根據(jù)患者是否合并MS,分為MS組和非MS組,比較不同亞組間臨床資料的差異。

    1.3觀察指標(biāo)收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)、實驗室指標(biāo),包括性別、年齡、BMI、血壓、血糖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血檢驗,所有實驗室指標(biāo)均在入院后24 h內(nèi)采集完成。計算MELD聯(lián)合血清鈉(MELD-Na)評分、慢性肝衰竭聯(lián)盟器官衰竭(CLIF-C OF)評分及中國重癥乙型肝炎研究組慢加急性肝衰竭(COSSH-ACLF)評分。各評分模型的計算公式如下:

    MELD-Na評分=3.8×ln[TBil(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dL)]+6.4×(膽汁性或酒精性:0,其他:1)+1.59×[135-Na(mmol/L)]。

    CLIF-C OF評分公式見表1。

    COSSH-ACLF評分=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年齡+0.003×[TBil(mg/dL)]。

    1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示,兩組間比較采用成組t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25~P75)表示,兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。通過二元Logistic回歸分析HBV-ACLF患者短期預(yù)后的危險因素;受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估各評分模型的臨床診斷效能;應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,使用De-Long檢驗進(jìn)行AUC之間的比較。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1生存組和死亡組患者臨床資料比較共納入365例HBV-ACLF住院患者,根據(jù)90天隨訪結(jié)果,生存組273例,死亡組92例。兩組臨床資料結(jié)果顯示,死亡組年齡、BMI、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、TBil、DBil、凝血酶原時間、INR、降鈣素原、TG、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分及COSSH-ACLF評分均高于生存組,血紅蛋白、血小板、ALT、白蛋白、前白蛋白、腎小球濾過率、血鈉、凝血酶原時間活動度、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B、載脂蛋白A1均低于生存組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均lt;0.05)。兩組之間糖尿病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),死亡組合并高血壓的發(fā)生率明顯高于生存組(Plt;0.05)(表2)。

    2.2單因素及多因素Logistic回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高血壓、ALT、TG、載脂蛋白B、HDL-C、CLIF-C OF評分是HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素(P值均lt;0.05)(表3)。

    2.3各評分模型聯(lián)合高血壓及TG對HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測價值用ROC曲線評估高血壓、TG、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分預(yù)測HBV-ACLF患者90天病死率的準(zhǔn)確性,MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分均可較好地預(yù)測HBV-ACLF患者90天死亡率(Plt;0.001),其預(yù)測價值CLIF-C OFgt;COSSH-ACLFgt;MELD-Na(表4)。

    在3種評分的基礎(chǔ)上聯(lián)合高血壓與TG,構(gòu)建新的評分模型(高血壓+TG+MELD-Na評分、高血壓+TG+CLIF-C OF評分、高血壓+TG+COSSH-ACLF評分)。聯(lián)合以上兩種預(yù)后指標(biāo)預(yù)測模型的AUC較單一指標(biāo)有增大趨勢,其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型的AUC最大(AUC=0.886,Plt;0.05),進(jìn)一步對新舊模型兩兩比較,發(fā)現(xiàn)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均lt;0.05)(圖1)。

    2.4 MS對疾病嚴(yán)重程度的影響根據(jù)MS定義,將所有HBV-ACLF患者分為非MS組及MS組。2個亞組間,年齡、住院天數(shù)、30天病死率、90天病死率、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分等差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均lt;0.05)(表5)。Kaplan-Meier曲線分析顯示,合并MS的HBV-ACIF患者30天、90天病死率更高(χ2=13.50,Plt;0.001),MS組和非MS組HBV-ACLF患者短期累積生存率分析結(jié)果見圖2。

    3討論

    HBV-ACLF并發(fā)癥多,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療困難,病死率高。肝移植雖可在一定程度上降低病死率[9],但存在肝源緊缺、治療費用昂貴等問題。因此,早期準(zhǔn)確預(yù)測HBV-ACLF預(yù)后對合理配置醫(yī)療資源、優(yōu)化治療方案、降低病死率至關(guān)重要。MS是由一組相互關(guān)聯(lián)的因素所組成的,包括肥胖、血脂異常、葡萄糖耐受不良和高血壓等[10]。近年來MS患病率在全球范圍內(nèi)迅速增加,給公共衛(wèi)生帶來了巨大負(fù)擔(dān)[11-12]。研究[13]表明,目前代謝功能障礙在慢性乙型肝炎患者中變得更加普遍,代謝相關(guān)因素可能在慢性HBV的疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮作用。研究[14]顯示,MS患者肝臟相關(guān)死亡事件的風(fēng)險增加了1.55或3.74倍。MS成分的積累加劇了肝脂肪變性[15]。有研究[16]表明超重或肥胖和血脂異常等代謝相關(guān)因素的存在會增加就診時酒精相關(guān)ACLF的嚴(yán)重程度,但很少有研究關(guān)注代謝相關(guān)因素在HBV-ACLF預(yù)后中的價值。

    本研究通過對365例HBV-ACLF患者分析,發(fā)現(xiàn)高血壓、ALT、TG、載脂蛋白B、HDL-C、CLIF-C OF評分是HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素。通過Kaplan-Meier生存曲線分析顯示MS組患者累積生存率明顯低于非MS組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.5,Plt;0.001)。代謝相關(guān)因素能夠預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后的原因可能如下:(1)脂肪細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子/趨化因子誘導(dǎo)炎癥,炎癥細(xì)胞因子的改變可能對ACLF疾病啟動和發(fā)展產(chǎn)生影響[17];(2)MS患者中糖尿病和高血糖等因素誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長因子可能會直接刺激肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的積累,從而促進(jìn)纖維化、肝硬化及肝衰竭的發(fā)展[18];(3)血脂紊亂、肥胖、糖尿病等代謝紊亂本身既是動脈粥樣性心血管病重要的危險因素,也與高血壓關(guān)系密切,當(dāng)高血壓合并這些因素時,對靶器官損害將會進(jìn)一步加重。本研究表明,當(dāng)有多個代謝相關(guān)因素存在時,雖然每個危險因素不一定很嚴(yán)重,但是協(xié)同作用將會加重對肝臟的損害。本研究結(jié)果顯示合并MS患者細(xì)菌感染的風(fēng)險更高,腎功能更差,這些患者的INR水平較高,表明其肝臟更容易發(fā)生急性損傷,故提示合并代謝相關(guān)因素的患者病情更重,預(yù)后更差。

    近年來,各種預(yù)后評分模型被開發(fā)和驗證用于評估終末期肝病患者的預(yù)后,本研究重點評估了MELD-Na、CLIF-C OF、COSSH-ACLF三種評分體系在HBV-ACLF患者中的應(yīng)用價值,并將代謝相關(guān)因素納入以上評分系統(tǒng)中建立新的預(yù)測模型。將高血壓及TG與三種評分構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型發(fā)現(xiàn),其AUC值均有不同程度擴(kuò)大,其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型的AUC最大,為0.886,表明代謝相關(guān)因素與現(xiàn)有模型聯(lián)合可提高其預(yù)測效能。本研究發(fā)現(xiàn)TBil和凝血功能相關(guān)指標(biāo)在單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義,但在多因素分析中無統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能在于以下方面:首先多因素回歸分析中存在多重共線性以及MELD-Na、CLIF-C OF和COSSH-ACLF評分中已經(jīng)包含了INR和TBil這兩項指標(biāo);其次,有研究[19-20]表明葡萄糖代謝紊亂、高血壓、血脂異常、肥胖等可能會同時誘導(dǎo)促凝血因子升高,從而促進(jìn)全身性高凝狀態(tài)。

    代謝相關(guān)因素對HBV-ACLF患者預(yù)后有較好的預(yù)測作用,合并代謝相關(guān)因素的患者營養(yǎng)狀態(tài)較差,病死率較高。本研究還表明代謝相關(guān)因素是HBV-ACLF患者預(yù)后的獨立影響因素,其與HBV-ACLF患者機(jī)體感染、肝硬化存在相關(guān)性,促進(jìn)了HBV-ACLF患者死亡事件的發(fā)生。本研究的不足在于是回顧性研究,樣本量不大,故需要多中心、前瞻性的臨床研究來進(jìn)一步驗證代謝相關(guān)因素及構(gòu)建的預(yù)測模型在HBV-ACLF患者中的臨床應(yīng)用價值。

    綜上所述,高血壓和血脂異常等代謝相關(guān)因素的存在會加重HBV-ACLF患者的病情及增加其短期死亡風(fēng)險。采用本研究構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測模型進(jìn)行早期評估并采用合理的治療策略,有助于提高HBV-ACLF患者的生存率。

    倫理學(xué)聲明:本研究方案于2023年12月29日經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗倫理委員會審批,批號:KY2023415。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:羅文苓負(fù)責(zé)課題設(shè)計,資料分析,撰寫論文;曾玉、張雪媚參與收集數(shù)據(jù),修改論文;盛云建負(fù)責(zé)擬定研究方向及寫作思路,指導(dǎo)文章撰寫、修改及定稿。

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    收稿日期:2024-01-02;錄用日期:2024-02-22

    本文編輯:王亞南

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