aficamten治療肥厚型心肌病研究進(jìn)展

【摘要】aficamten是一種新型的心肌肌球蛋白抑制劑，可通過降低肥厚型心肌病患者的心肌收縮能力以及改善其舒張功能，從而安全地降低左心室流出道壓差，進(jìn)而改善肥厚型心肌病患者的心力衰竭癥狀。2022年，aficamten獲得了國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的突破性治療稱號，與上一代心肌肌球蛋白抑制劑mavacamten相比，aficamten具有更短的的血漿半衰期和更少的藥物相互作用。現(xiàn)基于已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對aficamten治療肥厚型心肌病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】aficamten；肥厚型心肌?。患∏虻鞍?/p>

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.003

Aficamten in Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy

JIAO Zhehao，WU Keng

（The First Dongguan Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Dongguan 523000，Guangdong，China）

【Abstract】Aficamten is a novel myocardial myosin inhibitor that safely reduces left ventricular outflow tract pressure by reducing cardiac contractility and improving diastolic function in patients with hypertrophic cardiomyopathy，thereby improving symptoms of heart failure in patients with hypertrophic cardiomyopathy.In 2022，aficamten received Breakthrough Therapy Designation from National Medical Products Administration and U.S.Food and Drug Administration for having a shorter plasma half-life and fewer drug interactions than the previous generation myocardial myosin inhibitor mavacamten.Based on data from completed and ongoing clinical trials，this paper reviews the progress of aficamten in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy.

【Keywords】Aficamten;Hypertrophic cardiomyopathy;Myosin

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳性心血管疾病，可導(dǎo)致肌原纖維和肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常，使左心室壁異常增厚，從而限制心輸出量，引發(fā)一系列心力衰竭癥狀［1］。HCM還是一種異質(zhì)性疾病，具有多種不同的致病基因突變和表達(dá)，可導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)［2］。

HCM首次發(fā)現(xiàn)的突變是心肌β-肌球蛋白重鏈基因（MYH7）中的R403Q［3］。在已報道的HCM的基因突變中，約35%發(fā)生在人心肌β-肌球蛋白中，另外35%發(fā)生在心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C中，其余的突變主要發(fā)生在肌鈣蛋白和原肌球蛋白中［4］。HCM患者的心肌β-肌球蛋白的突變通過誘導(dǎo)心肌肌節(jié)的過度收縮，導(dǎo)致心臟病理性肥大、心肌纖維化和肌絲紊亂［4］。

HCM最早的表現(xiàn)是收縮功能受損或收縮功能亢進(jìn)［5］。對于過度收縮如何參與HCM的發(fā)病機(jī)制，目前存在多種不同的觀點(diǎn)?，F(xiàn)有的指南對HCM的治療主要是負(fù)性肌力藥物，如β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等；或非藥物治療，如植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器或室間隔減容術(shù)［6］。然而這些治療是對癥治療，并不針對HCM的病理機(jī)制。直接抑制心肌肌節(jié)收縮被認(rèn)為是治療HCM的一種可行的方法。aficamten是一種新型的心肌肌球蛋白抑制劑，目前被認(rèn)為可能成為治療HCM的有效藥物。

1 aficamten的作用機(jī)制

心肌β-肌球蛋白變異通常是引起HCM的主要原因，肌球蛋白通過與肌節(jié)內(nèi)的肌動蛋白細(xì)絲相互作用，將ATP水解物中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械運(yùn)動，是心肌收縮能力的主要來源。因此，更多肌球蛋白參與收縮周期或某些基因突變使肌球蛋白的相互作用變得更強(qiáng)，均可能導(dǎo)致HCM［7］。

肌球蛋白一般有3種狀態(tài)，包括肌動蛋白激活、無序松弛狀態(tài)（disordered relaxed state，DRX）和超松弛狀態(tài)（super relaxed state，SRX）［8］。SRX的特征是相對于其他狀態(tài)的肌球蛋白，SRX的肌球蛋白ATP酶活性超低，肌球蛋白不能與肌動蛋白相互作用，呈“OFF”狀態(tài)，也不參與肌肉的收縮。而處于DRX的肌球蛋白不與粗絲相互作用，但會在細(xì)絲激活時與肌動蛋白結(jié)合，與肌動蛋白相互作用呈“ON”狀態(tài)［8］。有研究［9］指出，肌球蛋白SRX/DRX的比例改變、肌球蛋白-肌動蛋白橫橋形成過多促進(jìn)了心肌細(xì)胞收縮亢進(jìn)，從而導(dǎo)致心肌肥厚，這可能是HCM患者發(fā)病的重要因素。

aficamten是由Cytokinetics公司開發(fā)的新一代心肌肌球蛋白抑制劑，可抑制磷酸鹽釋放并維持肌球蛋白分子中的SRX，恢復(fù)肌球蛋白SRX和DRX的平衡，減少肌球蛋白-肌動蛋白橫橋數(shù)量，從而減輕心肌細(xì)胞收縮亢進(jìn)，改善心肌舒張功能及能量代謝［8］。

2 臨床研究

2.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，目的是研究aficamten在健康成年人中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和藥理活性范圍［10］。該研究使用超聲心動圖檢查了aficamten對受試者產(chǎn)生的反應(yīng)，并量化了其對心臟功能的影響。研究證明aficamten的人體血漿半衰期適合1次/d的劑量，并在2周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，并且無顯著的藥物相互作用。研究確定了健康受試者可耐受的aficamten有效劑量，可作為下一步研究HCM患者的起始劑量。研究表明安全性和耐受性良好的藥理活性劑量是單次劑量50 mg或每日劑量10 mg，連續(xù)給藥14 d或17 d。

綜上所述，這些第1階段的數(shù)據(jù)表明，aficamten的臨床前試驗(yàn)結(jié)果可向臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化，并值得進(jìn)一步的臨床評估。

2.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

REDWOOD-HCM研究（NCT04219826）［11］是一項(xiàng)Ⅱ期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的雙盲試驗(yàn)，目的在于評估aficamten治療梗阻性HCM的安全性和有效性。這項(xiàng)研究在30個學(xué)術(shù)中心進(jìn)行，招募了41例參與者，隨機(jī)分成兩組，分別接受遞增劑量的aficamten治療。

該研究［11］將符合條件的患者隨機(jī)分為兩組，隊(duì)列1參與者接受5、10、15 mg aficamten遞增給藥，隊(duì)列2給予10、20、30 mg aficamten遞增給藥，療程均為10周。安慰劑對照組由來自隊(duì)列1和隊(duì)列2的參與者組成，接受10周的安慰劑治療。所有參與者在治療結(jié)束2周后接受超聲心動圖、實(shí)驗(yàn)室檢測（包括血清藥物濃度）和臨床評估。該研究的主要目的是根據(jù)不良事件、嚴(yán)重不良事件和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%的發(fā)生率，確定不同劑量aficamten的安全性和耐受性；次要目的包括研究治療10周后靜息和瓦爾薩爾瓦動作（Valsalva maneuver，Valsalva動作）下左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）壓差的變化，完全血流動力學(xué)反應(yīng)的患者比例［定義為靜息和Valsalva動作下LVOT壓差分別＜30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）和＜50 mm Hg］，以及與基線水平相比，LVEF、N末端腦鈉肽前體、超敏肌鈣蛋白和紐約心功能分級的變化。

在治療10周后，與安慰劑組比較，隊(duì)列1和隊(duì)列2的靜息LVOT壓差（隊(duì)列1：P=0.000 3；隊(duì)列2：P=0.000 4）、Valsalva動作下LVOT壓差（隊(duì)列1：P=0.001；隊(duì)列2：P＜0.000 1）均明顯下降［11］。隊(duì)列1的14例患者中有11例（79%）、隊(duì)列2的14例患者中有13例（93%）顯示出完全血流動力學(xué)反應(yīng)，而安慰劑組僅有1例（8%）顯示完全血流動力學(xué)反應(yīng)。再經(jīng)過2周的藥物洗脫期后，第12周兩組接受aficamten治療患者的LVOT壓差均恢復(fù)到基線水平［11］。

該研究［11］還發(fā)現(xiàn)，每毫克aficamten可使LVEF降低0.6%，且呈劑量依賴性降低。然而，在給藥結(jié)束后的兩周，超聲心動圖隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的LVEF分別恢復(fù)到57%和71%的基線水平，并且無不良事件報告。在接受aficamten治療的隊(duì)列1和隊(duì)列2中，28例患者中有15例（54%）患者的紐約心功能分級改善了至少1級，其中隊(duì)列1為43%，隊(duì)列2為64%，其中6例患者的心功能由Ⅲ級改善為Ⅱ級，8例由Ⅱ級改善為Ⅰ級，1例由Ⅲ級改善為Ⅰ級。與安慰劑組相比，治療10周時，aficamten組的N末端腦鈉肽前體水平下降了62%（P＜0.001）。此外，該研究觀察到靜息和Valsalva動作下LVOT的改善與N末端腦鈉肽前體水平的降低之間存在相關(guān)性。在第10周，接受aficamten治療的隊(duì)列1和隊(duì)列2患者的超敏肌鈣蛋白水平分別相對下降了18%和26%，而接受安慰劑治療的患者無變化［11］。

綜上所述，該研究［11］發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)梗阻性HCM患者中，使用不同劑量的aficamten能有效且迅速地降低LVOT壓差，使心力衰竭癥狀和臨床相關(guān)生物標(biāo)志物持續(xù)顯著改善。此外，aficamten耐受性良好，無嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

SEQUOIA-HCM試驗(yàn)［12］是一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，目的在于評估aficamten在24周的藥物治療中對梗阻性HCM成人患者的有效性及安全性。SEQUOIA-HCM試驗(yàn)［12］是迄今為止規(guī)模最大的梗阻性HCM臨床試驗(yàn)，預(yù)計招募270例HCM成人患者參與，年齡18～85歲，通過心肺運(yùn)動試驗(yàn)評估患者的運(yùn)動能力。

符合條件的患者按1：1的比例隨機(jī)分為aficamten組和安慰劑組，同時接受標(biāo)準(zhǔn)治療。在超聲心動圖的指導(dǎo)下，每個患者將接受最多4次遞增劑量的aficamten或安慰劑，aficamten組的起始劑量為5 mg（1次/d）［12］?；颊咴诮o藥后第2、4和6周行超聲心動圖檢查，以明確是否需增加10、15或20 mg的劑量。主要目的是通過心肺運(yùn)動試驗(yàn)的峰值攝氧量從基線到24周的變化以評價aficamten對梗阻性HCM患者運(yùn)動能力改善的療效；次要目的包括研究基線到第12周和第24周的堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷-臨床綜合評分的變化、紐約心功能分級改善≥1級的患者占所有患者的比率、Valsalva動作下LVOT壓差的變化、Valsalva動作下LVOT壓差＜30 mm Hg患者的比例以及心肺運(yùn)動試驗(yàn)期間可耐受總運(yùn)動量的變化［12］。

2022年aficamten獲得了國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的突破性治療稱號，因?yàn)樗锌赡苎娱L梗阻性HCM患者的壽命，將發(fā)病率降至最低，并提高患者的生活質(zhì)量。SEQUOIA-HCM試驗(yàn)［12］預(yù)計于2023年底完成，將提供更廣泛的關(guān)于aficamten治療梗阻性HCM患者的長期臨床價值和安全性的研究結(jié)果。

3 aficamten治療梗阻性HCM的有效性和安全性

3.1 對血流動力學(xué)和癥狀的影響

在REDWOOD-HCM Ⅱ期臨床試驗(yàn)［11］中，患者對aficamten的耐受性良好，與安慰劑組相比，所有相關(guān)的主要和次要終點(diǎn)均有明顯改善。在開始aficamten治療的2周內(nèi)，LVOT壓差迅速下降，89%的患者靜息LVOT壓差＜30 mm Hg［11］。aficamten的持續(xù)血流動力學(xué)效應(yīng)使心力衰竭癥狀得到顯著改善，幾乎一半的患者（54%）紐約心功能分級改善≥1級。Ⅱ期試驗(yàn)的這些發(fā)現(xiàn)表明，aficamten有可能改善梗阻性HCM患者的生活質(zhì)量［11］。

3.2 aficamten的安全性

aficamten的Ⅰ期臨床研究［10］顯示，健康參與者的安全性良好，實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖或健康評估無顯著變化，也無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，在Ⅰ期的劑量遞增研究中，報告的不良反應(yīng)輕微，且在接受aficamten治療的參與者和安慰劑治療的參與者之間發(fā)生頻率相當(dāng)。在隨后的Ⅱ期試驗(yàn)［11］中，aficamten在HCM患者中耐受性良好，無因不良事件發(fā)生而提前終止或中止。雖然在REDWOOD-HCM Ⅱ期研究［11］中有3例嚴(yán)重不良事件，但無一例與aficamten治療有關(guān)。第1例發(fā)生在隊(duì)列1中，在第10周給藥完成后，由于應(yīng)激性心肌病而引發(fā)心源性休克。第2例也在隊(duì)列1中，患者曾有腰背痛病史，服藥后背部疼痛加劇，導(dǎo)致急診科就診。第3例來自隊(duì)列2中，1例72歲男性患者，有多種心血管疾病危險因素，被診斷為非ST段抬高型心肌梗死，在完成研究后接受了選擇性經(jīng)皮血管成形術(shù)。此外，未觀察到治療中出現(xiàn)的不良事件，如心房顫動、室性心律失常或QT間期延長，aficamten治療不影響血壓、心率或任何實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［11］。

3.3 aficamten和mavacamten對比

通過直接抑制心肌肌節(jié)的過度收縮，進(jìn)而恢復(fù)肌節(jié)正常水平的收縮已被認(rèn)為是治療HCM患者最有潛力的方法之一［13］。mavacamten是第一個小分子的心肌肌球蛋白抑制劑。對梗阻性HCM患者進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)VALOR-HCM（NCT04349072）［14］表明，mavacamten顯著改善了患者的靜脈血氧分壓、運(yùn)動能力和紐約心功能分級，并降低了LVOT壓差，表明這種治療方法在治療梗阻性HCM患者方面具有臨床益處。

mavacamten較長的血漿半衰期和洗脫期使其在目前的治療中不太可?。?5］。此外，高濃度的mavacamten在體外可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4酶和細(xì)胞色素P450 2B6酶的表達(dá)，當(dāng)同時應(yīng)用細(xì)胞色素P450 2B6抑制劑（如奧美拉唑）或中等劑量的細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑（如維拉帕米或地爾硫）時，需調(diào)整劑量。同時使用這些細(xì)胞色素誘導(dǎo)劑和抑制劑有增加心臟收縮功能障礙、加重心力衰竭或喪失藥物療效的風(fēng)險［16］。有動物研究［17］表明，mavacamten有可能導(dǎo)致胎兒中毒，在最后一次服藥后至少需采取4個月的避孕措施。

為最大限度地提高安全性和有效性，進(jìn)一步改善患者的便利性，Cytokinetics公司開發(fā)了新一代的心肌肌球蛋白抑制劑aficamten。在健康受試者的Ⅰ期研究［10］中，aficamten耐受性良好，并以劑量依賴的方式降低心肌收縮能力。臨床前評估表明，aficamten適合于1次/d的給藥方式，并在14 d內(nèi)達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定狀態(tài)，且無顯著的細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)或抑制作用，較mavacamten治療窗口更為廣泛。aficamten彌補(bǔ)了mavacamten的局限性，是目前治療HCM最有潛力的心肌肌球蛋白抑制劑。

4 小結(jié)

心肌肌球蛋白抑制劑用于治療梗阻性HCM在最近的文獻(xiàn)中已被頻繁報道，新一代心肌肌球蛋白抑制劑aficamten與mavacamten相比，表現(xiàn)出更好的安全性，且藥物相互作用較少，可能成為未來治療梗阻性HCM患者的候選藥物。

參考文獻(xiàn)

［1］Chuang C，Collibee S，Ashcraft L，et al.Discovery of aficamten（CK-274），a next-generation cardiac myosin inhibitor for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy［J］.J Med Chem，2021，64（19）：14142-14152.

［2］Semsarian C，Ingles J，Maron MS，et al.New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy［J］.J Am Coll Cardiol，2015，65（12）：1249-1254.

［3］Geisterfer-Lowrance AA，Kass S，Tanigawa G，et al.A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy：a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation［J］.Cell，1990，62（5）：999-1006.

［4］Spudich JA.Three perspectives on the molecular basis of hypercontractility caused by hypertrophic cardiomyopathy mutations［J］.Pflugers Arch，2019，471（5）：701-717.

［5］Sebastian SA，Panthangi V，Singh K，et al.Hypertrophic cardiomyopathy：current treatment and future options［J］.Curr Probl Cardiol，2023，48（4）：101552.

［6］Ommen SR，Mital S，Burke MA，et al.2020 AHA/ACC Guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines［J］.J Am Coll Cardiol，2020，76（25）：3022-3055.

［7］Daniels MJ，F(xiàn)usi L，Semsarian C，et al.Myosin modulation in hypertrophic cardiomyopathy and systolic heart failure：getting inside the engine［J］.Circulation，2021，144（10）：759-762.

［8］Day SM，Tardiff JC，Ostap EM.Myosin modulators：emerging approaches for the treatment of cardiomyopathies and heart failure［J］.J Clin Invest，2022，132（5）：e148557.

［9］Nag S，Gollapudi SK，del Rio CL，et al.Mavacamten，a precision medicine for hypertrophic cardiomyopathy：from a motor protein to patients［J］.Sci Adv，2023，9（30）：eabo7622.

［10］Malik FI，Robertson LA，Armas DR，et al.A phase 1 dose-escalation study of the cardiac myosin inhibitor aficamten in healthy participants［J］.JACC Basic Transl Sci，2022，7（8）：763-775.

［11］Maron MS，Masri A，Choudhury L，et al.Phase 2 study of aficamten in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy［J］.J Am Coll Cardiol，2023，81（1）：34-45.

［12］美通社.箕星宣布aficamten在中國獲得3期臨床試驗(yàn)申請批準(zhǔn)［EB/OL］.（2022-07-06）［2022-10-30］.https：//baijiahao.baidu.com/s？id=17375533 75253566846amp;wfr=spideramp;for=pc.

［13］Tsukamoto O.Direct sarcomere modulators are promising new treatments for cardiomyopathies［J］.Int J Mol Sci，2019，21（1）：226.

［14］Desai MY，Owens A，Geske JB，et al.Myosin inhibition in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2022，80（2）：95-108.

［15］Keam SJ.Mavacamten：first approval［J］.Drugs，2022，82（10）：1127-1135.

［16］Grillo MP，Erve JCL，Dick R，et al.In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten，a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin［J］.Xenobiotica，2019，49（6）：718-733.

［17］Wang A，Spertus JA，Wojdyla DM，et al.Mavacamten for obstructive hypertrophic cardiomyopathy with or without hypertension：post-hoc analysis of the EXPLORER-HCM trial［J］.JACC Heart Fail，2024，12（3）：567-579.

收稿日期：2023-09-10