培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期非小細(xì)胞肺癌中的化療效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響

摘要：目的" 研究培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的化療效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響。方法" 以2016年1月-2021年12月萬(wàn)載縣人民醫(yī)院收治的70例NSCLC患者為研究對(duì)象，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為PC組（35例）和GC組（35例）。PC組行培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，GC組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，比較兩組近期療效、血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白十九片段（CYFRA-211）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）]、毒副作用、遠(yuǎn)期療效（局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、死亡率、無(wú)進(jìn)展生存期）、生存質(zhì)量[肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-L）]。結(jié)果" 兩組客觀緩解率與疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后CEA、CYFRA-211、NSE水平均低于治療前，且PC組CEA、CYFRA-211、NSE水平低于GC組（P＜0.05）；PC組毒副反應(yīng)發(fā)生率小于GC組（P＜0.05）；兩組治療后6個(gè)月局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但PC組無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于GC組（P＜0.05）；兩組治療后6個(gè)月FACT-L評(píng)分高于治療前，且PC組FACT-L評(píng)分高于GC組（P＜0.05）。結(jié)論" 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的療效確切，可降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，減少藥物毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，改善其預(yù)后生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；化療；培美曲塞；順鉑；血清腫瘤標(biāo)志物；生存質(zhì)量

中圖分類號(hào)：R743.2" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.18.021

文章編號(hào)：1006-1959（2024）18-0108-04

Abstract：Objective" To study the chemotherapy effect of pemetrexed combined with cisplatin in advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and its effect on serum tumor markers.Methods" A total of 70 patients with NSCLC admitted to Wanzai County People's Hospital from January 2016 to December 2021 were divided into PC group （35 patients） and GC group （35 patients） by random number table method. The PC group was treated with pemetrexed combined with cisplatin chemotherapy， and the GC group was treated with gemcitabine combined with cisplatin chemotherapy. The short-term efficacy， serum tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA-211）， neuron-specific enolase （NSE）]， toxic and side effects， long-term efficacy （local recurrence rate， distant metastasis rate， mortality， progression-free survival）， quality of life [quality of life scale for lung cancer patients （FACT-L）] were compared between the two groups.Results" There was no significant difference in objective remission rate and disease control rate between the two groups （Pgt;0.05）. The levels of CEA， CYFRA-211 and NSE in the two groups after treatment were lower than those before treatment， and the levels of CEA， CYFRA-211 and NSE in the PC group were lower than those in the GC group （Plt;0.05）. The incidence of side effects in PC group was lower than that in GC group （Plt;0.05）. There was no significant difference in local recurrence rate， distant metastasis rate and mortality between the two groups at 6 months after treatment （Pgt;0.05）， but the progression-free survival of PC group was longer than that of GC group （Plt;0.05）. The FACT-L score of the two groups at 6 months after treatment was higher than that before treatment， and the FACT-L score of the PC group was higher than that of the GC group （Plt;0.05）.Conclusion" Pemetrexed combined with cisplatin is effective in the treatment of advanced NSCLC， which can reduce the level of serum tumor markers， reduce the toxic and side effects of drugs， prolong the progression-free survival of patients， and improve the quality of life of prognosis.

Key words：Non-small cell lung cancer;Chemotherapy;Pemetrexed;Cisplatin;Serum tumor markers;Quality of Life

非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤類型，其早期癥狀隱匿、病情進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在就診時(shí)已處于中晚期階段，為其治療方案的選擇帶來(lái)了較大限制，進(jìn)而影響患者的預(yù)后生存[1，2]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療措施為晚期NSCLC一線治療方案[3]，其常用藥物包括培美曲塞（pemetrexed）與順鉑（cisplatin）等，其中培美曲塞為多靶位葉酸拮抗劑，可通過(guò)抑制葉酸依賴性代謝途徑中的關(guān)鍵酶，影響腫瘤細(xì)胞核酸的合成，以此控制癌細(xì)胞增殖、擴(kuò)散，發(fā)揮抗腫瘤作用[4，5]。順鉑則屬于首代金屬鉑類絡(luò)合物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，并損傷其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用[6，7]。二者聯(lián)合應(yīng)用可提高其整體抗癌活性，減少交叉耐藥性的產(chǎn)生，在NSCLC等惡性腫瘤中具有較高適用性。在此，本研究結(jié)合2016年1月-2021年12月萬(wàn)載縣人民醫(yī)院收治的70例NSCLC患者，觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)晚期NSCLC患者中的化療效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 以2016年1月-2021年12月萬(wàn)載縣人民醫(yī)院收治的70例NSCLC患者為研究對(duì)象，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為PC組（35例）和GC組（35例）。PC組男22例，女13例；年齡34～82歲，平均年齡（57.82±6.19）歲；腫瘤類型：鱗癌10例、腺癌16例、腺鱗癌9例。GC組男24例，女11例；年齡35～81歲，平均年齡（57.90±6.21）歲；腫瘤類型：鱗癌9例、腺癌18例、腺鱗癌8例。兩組性別、年齡、腫瘤類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情且自愿參與本次研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)" 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療不耐受者；②同期接受其他抗腫瘤措施治療者；③嚴(yán)重肝腎功能障礙者；④合并心力衰竭等心血管疾病者。

1.3方法

1.3.1 PC組" 應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療：d1，取注射用培美曲塞二鈉（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672，規(guī)格：100 mg）靜脈滴注，劑量500 mg/m2；d1～d3，取順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：6 ml∶30 mg）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，1次/d。21 d為1個(gè)周期，每次間隔時(shí)長(zhǎng)為3周，共治療3個(gè)周期。

1.3.2 GC組" 應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療：d1、d8，取注射用鹽酸吉西他濱（Lilly France S.A.S.，批準(zhǔn)文號(hào)H20020180，規(guī)格：200 mg）靜脈滴注，劑量1000 mg/m2；d1、d8，取順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：6 ml∶30 mg）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，1次/d。21 d為1個(gè)周期，每次間隔時(shí)長(zhǎng)為3周，共治療3個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo)" 比較兩組近期療效、血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白十九片段（CYFRA-211）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）]、毒副作用（骨髓抑制、皮疹、白細(xì)胞減少、血小板下降）、遠(yuǎn)期療效（治療后6個(gè)月的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、死亡率與無(wú)進(jìn)展生存期）、生存質(zhì)量[肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-L）]。近期療效[9]：完全緩解（CR）為病灶基本消失；部分緩解（PR）為病灶直徑總和減小幅度超過(guò)30%；局部復(fù)發(fā)（PD）為病灶直徑總和增加幅度超過(guò)20%；疾病穩(wěn)定（SD）為介于PR與PD之間?？陀^緩解率=（CR＋PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%。FACT-L[10]：包括生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、與醫(yī)生的關(guān)系、情感狀況、功能狀況、附加關(guān)注6個(gè)領(lǐng)域，總分0～144分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生存質(zhì)量越好。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較" 兩組客觀緩解率與疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組血清腫瘤標(biāo)準(zhǔn)物水平比較" 兩組治療后CEA、CYFRA-211、NSE水平均低于治療前，且PC組CEA、CYFRA-211、NSE水平低于GC組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組毒副作用比較" PC組毒副反應(yīng)發(fā)生率小于GC組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4兩組遠(yuǎn)期療效比較" 治療后6個(gè)月，兩組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但PC組無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于GC組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5兩組生存質(zhì)量比較" 兩組治療后6個(gè)月FACT-L評(píng)分高于治療前，且PC組FACT-L評(píng)分高于GC組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

3討論

化療為現(xiàn)階段晚期NSCLC疾病的主要治療方式，其中含鉑雙藥化療的臨床療效已進(jìn)入平臺(tái)期，在此背景下，如何延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期、改善其預(yù)后生存質(zhì)量，已成為該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)課題[11，12]。現(xiàn)階段，培美曲塞聯(lián)合順鉑為NSCLC新型化療方案，其中培美曲塞屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，可抑制二氫葉酸還原酶、甲基四氫葉酸還原酶、甲基單氫葉酸脫氫酶等酶活性，發(fā)揮多靶點(diǎn)抗葉酸作用，以此干擾嘌呤與嘧啶核苷酸的合成途徑，影響癌細(xì)胞DNA、RNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分裂，最終達(dá)到抗腫瘤目的[13，14]。順鉑為近年來(lái)常用的含鉑類抗癌藥物，該藥可與腫瘤細(xì)胞DNA相結(jié)合，形成DNA-順鉑復(fù)合物，以此阻礙DNA雙鏈的分離與合并，加速其損傷斷裂，從而控制癌細(xì)胞繁殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，具有抗癌譜廣、作用性強(qiáng)等特點(diǎn)[15，16]。該藥物與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮協(xié)同增效作用，抑制癌癥病情的進(jìn)一步發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，兩組客觀緩解率與疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期NSCLC治療中具有確切療效，與GC方案的近期效果相當(dāng)，與李玉梅等[17]研究結(jié)果類似。兩組治療后CEA、CYFRA-211、NSE水平均低于治療前，且PC組CEA、CYFRA-211、NSE水平低于GC組（P＜0.05），表明培美曲塞聯(lián)合順鉑可降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析認(rèn)為，培美曲塞聯(lián)合順鉑具有確切抗腫瘤效果，其中培美曲塞可通過(guò)降低葉酸依賴性酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，達(dá)到抗腫瘤作用，與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮較強(qiáng)協(xié)同效果，有助于藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞G1期、S期具有特異性抑制作用，且耐藥性小，可進(jìn)一步下調(diào)患者的血清腫瘤標(biāo)志物含量[18，19]。PC組毒副反應(yīng)發(fā)生率小于GC組（P＜0.05），提示培美曲塞聯(lián)合順鉑可降低患者的藥物毒副作用。究其原因，培美曲塞的抗腫瘤機(jī)制在于細(xì)胞核酸的抑制，不直接作用于腫瘤細(xì)胞，可維持血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)的穩(wěn)定性，因此骨髓抑制等毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[20，21]。治療后6個(gè)月，兩組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但PC組無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于GC組（P＜0.05），提示培美曲塞聯(lián)合順鉑可有效延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，提高其生存獲益。分析原因，培美曲塞聯(lián)合順鉑可在保證抗腫瘤效果的同時(shí)，減少患者的藥物毒副反應(yīng)，可一定程度上提高患者的化療耐受性，有利于治療方案的持續(xù)性開(kāi)展，對(duì)其遠(yuǎn)期療效具有一定改善價(jià)值[22，23]。兩組治療后6個(gè)月FACT-L評(píng)分高于治療前，且PC組FACT-L評(píng)分高于GC組（P＜0.05），表明培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)患者預(yù)后生存質(zhì)量具有積極改善作用，這與其遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)的改善存在直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC療效確切，可降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，減少藥物毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，改善其預(yù)后生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]高娜，王崇寶.胸腺肽聯(lián)合順鉑、培美曲塞二鈉治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2022，51（11）：1424-1427.

[2]王立，姜忠于，胡春秀，等.奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑方案化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2022，43（4）：412-415.

[3]宣向飛，雷蓮蓮，肖強(qiáng)，等.培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2021，28（4）：466-469.

[4]鄭穎妮，黃琦，周艷華.阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].癌癥進(jìn)展，2022，20（2）：170-173.

[5]朱艷，王瑞凱，李阿敏，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)CEA等標(biāo)志物表達(dá)的影響[J].疑難病雜志，2021，20（10）：982-986.

[6]許英，楊潔，李娜，等.特羅凱靶向治療聯(lián)合培美曲塞和順鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、免疫球蛋白和T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2021，21（17）：3264-3267，3335.

[7]張光照，杜佳輝，袁五營(yíng).培美曲塞與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床對(duì)比研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2021，18（3）：56-59.

[8]國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳.原發(fā)性肺癌診療指南（2022年版）[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2022，13（4）：549-570.

[9]梁鵬飛.吉西他濱與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非鱗非小細(xì)胞肺癌療效對(duì)比[J].山西醫(yī)藥雜志，2021，50（3）：414-416.

[10]錢(qián)文軍.胸腺素聯(lián)合培美曲塞二鈉+順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)免疫功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)刊，2020，55（11）：1213-1216.

[11]袁亮，王傳寶.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2020，27（5）：579-581.

[12]邱培，張清峰，陳林，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及對(duì)患者毒副反應(yīng)及1年生存率的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2020，26（3）：506-510.

[13]王毅，權(quán)琳.培美曲塞與順鉑聯(lián)合吉非替尼治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子的影響[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2020，22（1）：43-47.

[14]李雅芳，王勇.培美曲塞注射劑與多西他賽注射劑治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（12）：1227-1229.

[15]袁征，李珍，孫彥珍，等.培美曲塞注射劑聯(lián)合順鉑注射劑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（7）：790-792.

[16]盧央芳，仇建波，張占春，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的化療效果和血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2019，29（9）：1080-1082，1088.

[17]李玉梅，劉靜，周爭(zhēng)光，等.培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的對(duì)比研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，43（6）：719-722.

[18]王永春，趙輝.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌29例臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè)，2018，27（10）：45-47.

[19]薛英杰，賈靖，吳楊，等.吉西他濱與培美曲塞分別聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2018，30（12）：11-14.

[20]胡楊，楊玲，魏友英.培美曲塞聯(lián)合吉非替尼對(duì)中老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（23）：5705-5707.

[21]黃慧，陳滔.培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2018，41（12）：2289-2293.

[22]王曉東.培美曲塞與順鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者血清microRNA-19、IL-27、TGF-β1、MMP2的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2018，41（4）：599-602.

[23]王軍，吳永麗，陳寬塘，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（15）：1822-1824.

收稿日期：2023-09-13；修回日期：2023-09-25

編輯/杜帆

作者簡(jiǎn)介：周燕子（1986.11-），女，江西吉安人，本科，主治中醫(yī)師，主要從事腎內(nèi)科臨床工作