國內(nèi)輕度認知障礙臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析

摘要 目的：分析中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）輕度認知障礙（MCI）相關(guān)臨床研究的現(xiàn)狀和不足。方法：檢索ChiCTR建庫至2023年7月31日注冊的MCI臨床試驗，采用Excel 2019進行匯總分析。結(jié)果：最終納入138項研究，包括干預(yù)性研究106項，觀察性研究14項，診斷試驗6項，病因?qū)W相關(guān)因素研究7項，基礎(chǔ)科學(xué)研究3項，篩查1項，衛(wèi)生服務(wù)研究1項。地域覆蓋19個省級行政區(qū)，涉及84所臨床試驗機構(gòu)，招募樣本總量27 636例。經(jīng)費資助來源主要為國家和地方財政。干預(yù)措施包括中醫(yī)藥類和非中醫(yī)藥類；中醫(yī)藥類包括中藥口服制劑和中醫(yī)診療方法。結(jié)局指標以量表為主，重點為認知功能的評估。結(jié)論：目前MCI相關(guān)臨床試驗注冊數(shù)量整體偏少，但中醫(yī)藥治療MCI特色明顯。該領(lǐng)域還存在地域分布不均、研究設(shè)計欠規(guī)范、透明度較低等問題。

關(guān)鍵詞 輕度認知障礙；臨床研究；臨床試驗注冊；現(xiàn)狀分析；中醫(yī)藥

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.12.004

Analysis of Registration Status of Clinical Trials of Mild Cognitive Impairment in China

ZHU Lihong， DONG Xinglu， DING Mengmeng， ZHANG Tianwei， ZHAI Junying， ZHOU Li

Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author ZHOU Li， E－mail： zhouljk7211@163.com

Abstract Objective：To analyze the current status and shortcomings of clinical studies related to mild cognitive impairment（MCI） registered in China Clinical Trial（ChiCTR）.Methods：A search was conducted for MCI clinical trials registered in ChiCTR up to July 31，2023.Excel 2019 was used to summarize and analyze.Results： A total of 138 studies were included，including 106 interventional studies，14 observational studies，6 diagnostic tests，7 etiology or associated factors studies，3 basic science studies，1 screening，and 1 health service study.The studies covered 19 provincial－level administrative regions and involved 84 clinical trial institutions，with 27 636 participants.The funding were mainly national and local finances.Interventions included both TCM and non－TCM.The TCM measures included oral preparations of TCM，TCM diagnostic and treatment projects.The outcome indicators were mainly related with scales，which focused on the assessment of cognitive function.Conclusion：At present，the number of MCI－related clinical trial registrations is relatively less，but the characteristics of TCM treatment for MCI are obvious.There are still some problems in this field such as uneven geographical distribution，poor standardization of research design，and low transparency.

Keywords mild cognitive impairment; clinical research; clinical trial registration; research status analysis; traditional Chinese medicine，TCM

隨著人口老齡化的加重，癡呆成為全球面臨的公共衛(wèi)生問題，隨著癡呆發(fā)病率的不斷增長，政府、社會和家庭的生活成本和醫(yī)療負擔也在大幅增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，2019年全球癡呆病人約5 500萬例，預(yù)計這一數(shù)字到2030年將上升至7 800萬例，到2050年將達到1.39億例［1］。世界衛(wèi)生大會通過了2017—2025年公共衛(wèi)生應(yīng)對癡呆的全球行動計劃書，呼吁各國加強協(xié)調(diào)合作，將癡呆作為公共衛(wèi)生優(yōu)先領(lǐng)域，積極預(yù)防和緩解老年群體的認知減退，降低其罹患癡呆的風(fēng)險［2］。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）被臨床學(xué)者廣泛認為是正常認知衰老和癡呆之間的過渡階段，根據(jù)認知損害領(lǐng)域及表現(xiàn)的不同，MCI包括單認知域遺忘型、單認知域非遺忘型、多認知域遺忘型、多認知域非遺忘型4種亞型；遺忘型MCI主要進展為阿爾茨海默病，非遺忘型MCI多發(fā)展為其他類型的癡呆［3］。既往研究表明，MCI病人的認知功能尚存可塑性，為癡呆的防治提供了干預(yù)的 “最佳窗口期”［4］。

中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）于2005年建立，是國內(nèi)唯一的臨床試驗注冊平臺，2007年被世界衛(wèi)生組織認證為國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構(gòu)［5］。本研究擬通過檢索ChiCTR有關(guān)MCI的臨床試驗，分析國內(nèi)MCI臨床試驗現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，為相關(guān)臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

登錄ChiCTR（http：//www.chictr.org.cn），選擇檢索界面，分別以“輕度認知障礙”“輕度認知損害”“輕度認知功能障礙”“輕度認知功能減退”“輕度認知功能損害”為關(guān)鍵詞檢索建庫至2023年7月31日注冊的臨床試驗。

1.2 篩選標準

納入標準：MCI相關(guān)臨床試驗，試驗設(shè)計種類不限，不考慮完成進度。排除標準：重復(fù)注冊、注冊信息有誤、信息不全或顯示已撤銷的臨床試驗。

1.3 文獻篩選

由2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選，匯總結(jié)果并交叉核對。篩選時先閱讀注冊題目，排除與MCI明顯不相關(guān)或撤銷的研究；再進一步查看注冊內(nèi)容，排除重復(fù)注冊、關(guān)鍵信息不全和信息有誤的研究；若遇分歧則討論決定，或由第3方商定。

1.4 資料提取

設(shè)計資料提取表，提取內(nèi)容包括：1）注冊研究的基本信息，包括注冊號、注冊題目、注冊時間、研究機構(gòu)等；2）注冊的設(shè)計信息，包括研究類型、研究設(shè)計、診斷標準、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、盲法、結(jié)局指標等；3）經(jīng)費支持情況；4）其他信息，包括倫理情況、注冊狀態(tài)等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運用Excel 2019軟件整理數(shù)據(jù)并進行統(tǒng)計分析，定性資料采用頻次和百分比（%）描述，繪制相應(yīng)圖表。

2 結(jié) 果

共檢索到MCI相關(guān)臨床研究193項，包括輕度認知障礙135項，輕度認知損害6項，輕度認知功能障礙45項，輕度認知功能減退2項，輕度認知功能損害5項。篩選后納入138項，包括預(yù)注冊124項，補注冊14項，133項獲得了倫理委員會的批準。

2.1 注冊時間分布

ChiCTR建庫以來MCI臨床試驗注冊數(shù)量偏少，約占總注冊數(shù)的0.27%。MCI首個臨床試驗于2012年完成注冊，時間相對較晚。2012—2015年的年注冊數(shù)均小于5項，但之后年注冊數(shù)和注冊總數(shù)均平穩(wěn)上升；截至2023年7月31日，本年度已有20項MCI相關(guān)臨床試驗完成注冊。詳見圖1。

2.2 注冊地區(qū)及機構(gòu)

138項臨床試驗覆蓋全國19個省級行政區(qū)和84所研究機構(gòu)。其中，北京注冊數(shù)目最多（33項，占比23.91%），注冊超過10項的省市還有上海、福建、廣東、江蘇。詳見圖2。研究機構(gòu)主要是醫(yī)學(xué)院校及其附屬醫(yī)院，其中注冊數(shù)目最多的機構(gòu)是上海市中醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)、深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院。詳見表1。

2.3 經(jīng)費資助及參與中心

138項臨床試驗中，有113項臨床試驗獲得了經(jīng)費資助，經(jīng)費來源以國家財政和地方財政為主，其中，24項臨床試驗獲得了國家自然科學(xué)基金支持。詳見圖3。38項研究以單中心臨床試驗為主（112項，占比81.16%），其次為3個中心及以上（18項，占比13.04%）、2個中心（8項，占比5.80%）。注冊號為ChiCTR1800018362的臨床試驗由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等24所研究機構(gòu)共同完成，注冊號為ChiCTR2100051030的臨床試驗由山東省立醫(yī)院等19所研究機構(gòu)共同完成，這2項研究涉及中心數(shù)最多，且均為干預(yù)性研究，獲得了省級及以上的經(jīng)費支持。

2.4 研究類型及設(shè)計方案

138項研究中，以干預(yù)性研究為主（106項，占比76.81%），其次為觀察性研究（14項，占比10.14%）、病因?qū)W/相關(guān)因素研究（7項，占比5.07%）、診斷試驗（6項，占比4.35%）、基礎(chǔ)科學(xué)研究（3項，占比2.17%）、篩查和衛(wèi)生服務(wù)研究（1項，占比0.72%）。設(shè)計方案中隨機平行對照最多（100項，占比72.46%），此外還有析因分組、非隨機對照、病例對照研究、單臂研究、橫斷面研究等。

2.5 隨機方法及盲法使用

納入的106項干預(yù)性研究中，大部分試驗采用了隨機方法；其中簡單隨機化方法占比最高，占干預(yù)性研究的75.47%，還涉及區(qū)組隨機化、分層隨機化、分層區(qū)組隨機化等。36項研究有盲法設(shè)計，占干預(yù)性研究的33.96%。詳見表2、表3。

2.6 研究樣本量

納入的研究均登記了樣本量，共27 636例，樣本量區(qū)間為15～2 905例。其中干預(yù)性研究的總樣本量最大，為13 493例，樣本量區(qū)間為20～480例；其余各研究類型的樣本量見表4。

2.7 干預(yù)措施

106項干預(yù)性研究中，50項臨床試驗與中醫(yī)藥相關(guān)，包括中藥口服和中醫(yī)特色診療兩種干預(yù)措施。中醫(yī)特色診療包括普通針刺、電針、太極拳等；其中，針刺相關(guān)臨床試驗共20項，占所有干預(yù)性研究的18.87%。中藥制劑包括上市中成藥、經(jīng)典古方及自擬經(jīng)驗方，詳見表5。

56項臨床試驗與中醫(yī)藥無關(guān)，干預(yù)措施以非藥物療法為主，包括顱腦刺激、有氧運動、認知訓(xùn)練、高壓氧、音樂干預(yù)、虛擬（VR）沉浸式訓(xùn)練、心理干預(yù)、正念訓(xùn)練、營養(yǎng)風(fēng)險管理等?？诜幬镉秀y杏二萜內(nèi)酯、丁苯酞膠囊、甘露特鈉等。

2.8 結(jié)局指標

138項納入研究的結(jié)局指標主要包括7個方面，1）認知功能評估：蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、阿爾茨海默病評定量表－認知量表（ADAS－cog）、聽覺詞匯學(xué)習(xí)測試（AVLT）、連線測試（TMT）、數(shù)字廣度測試（DSF、DSB）、Boston命名測驗（BNT）、詞語流暢性測驗（VFT）等。2）日常和社會能力評估：日常生活能力評定量表（ADL）、工具性日常能力量表（IADL）、阿爾茨海默病病人日常生活活動量表（ADCS－ADL）等。3）精神行為癥狀：神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）、焦慮量表、抑郁量表等。4）實驗室檢查：包括血漿β－淀粉樣蛋白（Aβ）40、Aβ42、p－tau蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血清外泌體miRNA等特異性指標，以及血常規(guī)、肝功能、腎功能等安全性指標。5）顱腦影像學(xué)檢查：功能性近紅外光譜、顱腦磁共振成像、腦電信號采集等。6）中醫(yī)證候積分。7）其他指標：心電圖、體質(zhì)指數(shù)等。

3 討 論

臨床試驗注冊在推進研究透明化、試驗設(shè)計規(guī)范化、減少重復(fù)注冊和醫(yī)療資源浪費、提高成果公信度等方面起著重要作用。本研究對MCI臨床試驗注冊現(xiàn)狀進行分析，提示MCI臨床試驗注冊具有以下特點。

3.1 注冊數(shù)量偏少，呈現(xiàn)穩(wěn)中見升趨勢

MCI臨床試驗注冊較其他臨床研究起步稍晚，較平臺總注冊數(shù)量偏少，但整體上呈現(xiàn)穩(wěn)中有增的趨勢，可能與社會老齡化加重、MCI發(fā)病率增加、疾病防治力度加大、科研人員注冊意識提高等因素有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，全球50歲及以上社區(qū)居民的MCI總患病率已經(jīng)超過15%，進行MCI的早期診斷和治療，對延緩癡呆有重要意義［6］。本次納入研究以干預(yù)性研究為主，提示MCI的干預(yù)及相關(guān)研究有望成為該領(lǐng)域的研究熱點。

3.2 地域分布不均勻，經(jīng)費支持占比大

從統(tǒng)計結(jié)果來看，MCI涵蓋的注冊地區(qū)及機構(gòu)較為廣泛，但不同地區(qū)的注冊數(shù)量分布不均勻，可能受地區(qū)經(jīng)濟水平、專科建設(shè)、學(xué)科人才儲備、科研經(jīng)費投入等因素的影響；建議地域之間加強合作，構(gòu)建MCI防治交流和數(shù)據(jù)共享平臺，提高欠發(fā)達地區(qū)的臨床和科研水平。國家健康衛(wèi)生事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展是臨床研究順利開展的基礎(chǔ)，本次納入研究的經(jīng)費來源以國家財政和地方財政為主，為探索出更佳的研究方案和防治手段提供了充分支持。

3.3 治療手段豐富，中醫(yī)治療特色明顯

中醫(yī)將MCI歸屬于“呆病”“癡呆”“健忘”等范疇，腎虛、髓減、痰濁和瘀血是其關(guān)鍵證候要素，肝腎陰虛、痰蒙清竅、腦痿髓空、瘀血痹阻、氣血雙虧是臨床常見證候［7－9］。本次研究納入的中藥圍繞MCI的基本病機特點，臟腑側(cè)重不同，用藥時兼顧痰濁和瘀血。其中，復(fù)方蓯蓉益智膠囊已被納入《中成藥治療血管性癡呆臨床應(yīng)用指南（2020年）》，用于肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證的血管性認知障礙病人［10－12］。燈盞生脈膠囊是在生脈散基礎(chǔ)上加燈盞細辛組成，該藥于2017年神經(jīng)系統(tǒng)用藥中藥大品種科技競爭力排行榜中位列第一［13］，常用于卒中病的二級預(yù)防。研究表明燈盞生脈膠囊可以明顯提高MCI病人的MoCA評分，改善MCI病人的認知功能，提高MCI逆轉(zhuǎn)率［14］。參枝苓口服液由《備急千金要方》中“開心散”加減化裁而來，由黨參、桂枝、白芍、甘草、茯苓、干姜、遠志、石菖蒲、龍骨、牡蠣組成，可奏補益心氣、化痰安神之功，是我國第一個獲批上市用于輕度阿爾茨海默病的中成藥［15］。

針刺也是MCI認知康復(fù)的常用手段，選穴以頭部為主，“通督醒神針”“靳三針”“調(diào)神益智針”等是臨床常用針法，代表穴位有百會、四神聰、神庭、內(nèi)關(guān)、神門等［16－19］。除頭穴和督脈的穴位外，膽經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、膀胱經(jīng)等經(jīng)脈的遠端穴位也是治療MCI的常見選擇［20］。此外，太極拳、八段錦、易筋經(jīng)等傳統(tǒng)功法對延緩MCI病人認知能力下降也有積極作用。中醫(yī)傳統(tǒng)功法根植于陰陽、五行、經(jīng)絡(luò)循行等中醫(yī)基礎(chǔ)理論，強調(diào)身體運動和呼吸、姿勢和氣感的配合，講究行功過程中的五臟協(xié)調(diào)、形神合一和松靜協(xié)調(diào)，能有效改善MCI病人的心肺功能和全身血液循環(huán)，為絕佳的有氧運動［21－24］。

非中醫(yī)藥類研究以顱腦刺激、認知訓(xùn)練、運動療法等非藥物治療為主，在改善MCI病人認知功能方面均發(fā)揮著積極作用［25］。隨著大數(shù)據(jù)平臺的建立以及交叉學(xué)科概念的推進，將會衍生出越來越多新興的康復(fù)手段，需要更多的實踐和臨床驗證。

3.4 研究設(shè)計欠規(guī)范，透明度有待提高

納入研究中41項提到了明確診斷標準，包括Petersen標準、國際工作組標準（IWG）、美國國立衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA－AA）、第五版精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM－5）、2018年中國癡呆與認知障礙診療指南、國際疾病分類第十一修訂本（ICD－11）標準。Petersen標準在本研究中應(yīng)用最多，此標準強調(diào)記憶損害，主要針對遺忘型MCI，未拓展至其余認知領(lǐng)域，臨床運用較為局限［26］。IWG在Petersen標準基礎(chǔ)上繼續(xù)修訂，擴展到除記憶以外的其他認知領(lǐng)域，是目前廣泛應(yīng)用的標準［27］

本研究中隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）占比最大，部分試驗的方法學(xué)設(shè)計和注冊信息完整性存在一定問題。隨機化是RCT的重要原則，正確運用隨機方法可以減少試驗組和對照組之間混雜因素引起的試驗結(jié)果偏差，提高組別之間的可比性和研究結(jié)果的可靠程度［28］。盲法通過對受試者、干預(yù)者、數(shù)據(jù)分析人員中的一方或者多方設(shè)盲，從而控制選擇偏倚及信息偏倚；對于主觀因素影響較大的變量，如MCI臨床研究中各種量表的評定，合理規(guī)范使用盲法可以極大程度減少主觀因素的影響［29］。本次納入研究中隨機方法以簡單隨機化為主，大多數(shù)試驗未注明具體的隨機方法；21項研究準確采用了盲法，部分研究對盲法的認識和表達欠規(guī)范。由于中醫(yī)臨床研究的特殊性，傳統(tǒng)RCT設(shè)計在實際運行中存在一定困難，如中藥安慰劑的制作、假針針刺的施行、中醫(yī)個體化方案的落實等均受到現(xiàn)實條件的制約，這也是當前中醫(yī)藥臨床研究正在面臨的困境，需要更多討論和實踐，以制定出符合中醫(yī)藥特色的臨床研究方案［30］。本次研究超過50%的團隊表示試驗結(jié)束后不會共享原始試驗數(shù)據(jù)，且所有研究均未報告試驗最終結(jié)果；呼吁研究者及時成果共享，以減少重復(fù)注冊，提高科研資源利用率［31］。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)43.48%的研究團隊設(shè)置了數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會，對試驗進行監(jiān)督并保障受試者的安全，還可以保證試驗的可靠性和試驗結(jié)果的有效性，說明我國臨床試驗注冊正在逐步規(guī)范。

綜上所述，本研究對MCI臨床試驗注冊現(xiàn)狀進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，目前MCI臨床研究以干預(yù)性研究為主，注冊數(shù)量呈現(xiàn)穩(wěn)中見增的趨勢，大多數(shù)研究都得到了經(jīng)費支持。中醫(yī)藥治療MCI特色明顯，無論是中藥口服制劑的研發(fā)，還是傳統(tǒng)診療方法的運用，均呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展的特點，鼓勵研究者繼續(xù)發(fā)揮中醫(yī)藥在防治MCI方面的優(yōu)勢，加強中西醫(yī)合作，探索出更優(yōu)的防治方案。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域仍存在地域差異大、注冊信息不完整、研究設(shè)計欠規(guī)范、透明度低等問題，建議加強注冊宣教，提高注冊平臺知曉率，傳播臨床試驗透明化理念，督促研究者參加注冊培訓(xùn)和倫理培訓(xùn)，推動臨床研究和試驗數(shù)據(jù)管理的規(guī)范化。

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（收稿日期：2023－11－21）

（本文編輯王麗）

基金項目 中國民族醫(yī)藥學(xué)會2019年度科研項目（No.2019KYXM－M106－145）；2019年重大疑難疾病中西醫(yī)臨床協(xié)作能力建設(shè)項目；北京市中醫(yī)局腦病重點?？戚椛涔こ添椖浚∟o.1＋X＋N）

通訊作者 周莉，E－mail：zhouljk7211@163.com

引用信息 朱麗虹，董興魯，丁萌萌，等.國內(nèi)輕度認知障礙臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（12）：2136－2141.