后生元的概念及其應用進展

摘 要 后生元（postbiotics）是一個與益生菌相關的新概念，是指特定的滅活微生物或其無菌提取物，它能通過與益生菌不同的生物學特性為宿主的健康提供益處。體內(nèi)外研究表明，一些后生元具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和抗菌活性，具有用于代謝綜合征、焦慮癥、抑郁癥甚至新型冠狀病毒感染輔助治療的潛力，盡管相關作用機制和所涉信號通路尚未完全闡明。隨著對后生元研究與開發(fā)的日益深入，后生元有望在健康食品行業(yè)和醫(yī)療保健領域得到廣泛的應用。

關鍵詞 益生菌 后生元 益生元 合生元 腸道菌群

中圖分類號：TS202.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）19-0016-06

引用本文 陳堅， 張會祿， 邱志兵， 等. 后生元的概念及其應用進展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（19）： 16-21.

The concept of postbiotics and its applications updates

CHEN Jian， ZHANG Huilu， QIU Zhibing， PAN Yida

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT In recent years， postbiotics， a new concept related to probiotics， has been used to describe some certain inactivated microorganisms or sterile extracts， which may provide host health benefits through distinct biological activities from those of probiotics. A series of studies have shown that some postbiotics have anti-inflammatory， immunomodulatory， antioxidant and antibacterial activities， which have been used in the adjuvant treatment of metabolic syndrome， anxiety， depression， and even corona virus disease 2019， although their mechanisms and the signaling pathways involved have not been fully elucidated. With the deepening of the research and development of postbiotics， it is expected to be widely used in the healthy food industry and medical health care field in the future.

KEY WORDS probiotics； postbiotics； prebiotics； synbiotics； gut microbiota

后生元（postbiotics）是一個與益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）相關的新概念。其中，益生菌是指通過定植于人體內(nèi)，改變宿主某一部位菌群組成的一類對宿主健康有益的活性微生物；益生元是指一些不會被宿主消化吸收卻能選擇性地促進人體內(nèi)有益菌的增殖和代謝，從而改善宿主健康的有機物質(zhì)，如膳食纖維等。合生元又稱合生素，是指益生菌和益生元的組合制劑。后生元的概念最早由Tsilingiri等[1]于2012年提出，是指對人體健康有益的經(jīng)特定方式滅活的微生物或其無菌提取物（自然死亡的益生菌因已失去完整的菌體結構，喪失了功效，故不屬于后生元）。后生元能通過與益生菌不同的生物學特性為宿主的健康提供益處。體內(nèi)外研究表明，一些后生元具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和抗菌活性，盡管相關作用機制和所涉信號通路尚未完全闡明[2]。

1 后生元概念的演變

對活性微生物相關安全性的關注，促進了人們對益生菌菌株衍生的菌體成分及其代謝物的研究與開發(fā)。有學者將益生菌的菌體結構成分和其代謝物分別定義為副益生菌（paraprobiotics）和后生元，其中后生元是指益生菌在無細胞上清液中分泌的代謝物的復雜混合物，具體包含酶、分泌蛋白、短鏈脂肪酸、維生素、生物表面活性劑、氨基酸、多肽和有機酸等；副益生菌則是指滅活益生菌細胞（完整或破裂的）或粗細胞提取物（也具有復雜的化學組分）。例如，乳酸菌作為一類重要的益生菌，其衍生的副益生菌和后生元含有多種組分，包括肽聚糖、表面蛋白、細胞壁多糖、分泌蛋白、細菌素和有機酸等，這些物質(zhì)對宿主健康有益，可起到免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗菌和黏膜屏障保護等作用[3]。

2021年5月，國際益生菌和益生元科學協(xié)會發(fā)布了一項有關后生元定義和范疇的共識聲明[4]，將后生元正式定義為“對宿主起有益作用的滅活菌和/或菌體成分”。根據(jù)這一定義，不僅滅活的益生菌被歸為后生元，且以前所稱副益生菌、熱滅活益生菌、非活性益生菌、益生菌細胞片段或細胞裂解物等也都屬于后生元。在我國，2022年8月，中國食品科學技術學會益生菌分會發(fā)表了《后生元的研究現(xiàn)狀及產(chǎn)業(yè)應用》[5]，其中提出的“后生元五大科學觀點”對我們更好地理解后生元這一概念很有裨益。

觀點1：后生元的定義和范疇仍在不斷完善和拓展。

基于目前的研究和產(chǎn)業(yè)應用情況，后生元是指對宿主健康有益且遺傳背景明確的滅活菌和/或菌體成分（包括或不包括其代謝物），但也有研究者關注胞外多糖、囊泡等無細胞代謝物成為后生元的可能性。隨著研究的不斷深入，后生元的定義和范疇仍會得到不斷的完善和拓展。

觀點2：后生元的安全性是其產(chǎn)業(yè)應用的必要條件。

基于目前的研究情況，建議開發(fā)后生元時優(yōu)先選擇已完成安全性評價或公認安全的微生物，并對制備的后生元進行特征成分解析和安全性評價，不能僅依據(jù)制備后生元的原始菌株的安全性來推斷后生元的安全性。

觀點3：后生元對健康的益處需經(jīng)過科學循證。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，后生元的主要作用部位是腸道，其能產(chǎn)生調(diào)節(jié)免疫、改善便秘和腸易激綜合征癥狀等多方面的健康益處，但相關作用機制仍未得到完全闡明。建議借鑒益生菌健康益處的研究方法，構建基于科學循證的后生元健康益處量效關系評價方法，為后生元產(chǎn)業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展提供理論支持。

觀點4：后生元的健康益處具有菌株特異性。

制備后生元的微生物不局限于益生菌，但所選菌株必須是遺傳學背景和生物學特性已得到明確且公認安全的。由于不同菌株培養(yǎng)后的菌體及代謝物差異較大，且同一菌株經(jīng)不同方式滅活后制備的后生元的健康益處也不完全相同，故后生元的健康益處具有菌株特異性。

觀點5：需明確后生元對健康有益的特征性物質(zhì)成分。

后生元是滅活微生物、菌體成分等多組分的混合物。只有明確了后生元對健康有益的特征性成分并建立定性、定量分析方法，才能實現(xiàn)對后生元制劑的質(zhì)量控制和監(jiān)管。后生元具有較好的貯運穩(wěn)定性和加工適用性，但在食品中添加后生元可能會影響食品的感官及其物理和化學特性，應用時建議考慮后生元與食品成分的相互作用。

2 后生元對健康的影響

后生元對健康的影響必須經(jīng)過在目標宿主中的研究，以確認其具有健康益處，而宿主可以是人類、寵物、家畜或其他生物。日本的研究證實，經(jīng)過篩選的后生元，其增強免疫的效能優(yōu)于原活菌，即使經(jīng)過高溫或腸胃消化液處理，仍能保有高度生理活性[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，后生元中的代表性成分（如脂磷壁酸）是決定后生元對于酸、堿、熱耐受性的關鍵[8]。

微生物滅活是后生元生產(chǎn)過程中的關鍵步驟，常用的滅活方法主要有熱、紫外線，高壓、酶和超聲波處理等。微生物細胞滅活、裂解后，還需進一步經(jīng)過提取和凈化工藝如離心、透析、冷凍干燥、柱層析等處理。在未純化的滅活微生物制劑中，往往包含了短鏈脂肪酸、胞外多糖、維生素、磷酸、細菌素、酶和多肽等多種組分。

雖然對后生元的研究尚處于起步階段，但越來越多的證據(jù)表明，后生元能夠通過增強腸黏膜屏障、減輕炎癥反應和促進腸道微生態(tài)平衡來改善宿主腸道的健康狀況。例如，羅伊乳桿菌DSM17938的胞外多糖是一種后生元，用其預孵育豬小腸上皮細胞IPEC-1，然后再使IPEC-1感染產(chǎn)腸毒素大腸埃希菌，結果發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌對IPEC-1的黏附及其誘導生成炎性細胞因子白介素-1β、白介素-6均受到明顯抑制[9]。此外，研究者們也已開始探究后生元在腸外部位的潛在效能，包括皮膚、陰道和口腔等[10]。

與益生菌不同，后生元中沒有活性微生物，故不受食品安全監(jiān)管對活性微生物要求的約束。后生元具有一些益生菌不具備的優(yōu)點[11]：①后生元更穩(wěn)定，故保質(zhì)期較益生菌長；②后生元的安全性更高，可用于一些特殊人群如新生兒、敏感人群等，而益生菌用于敏感人群有一定的安全性風險；③后生元不受抗生素的影響，而益生菌卻難以與抗生素同時使用，且有傳遞耐藥基因的風險；④后生元的作用靶點更廣，不局限于腸道，口腔、皮膚、泌尿生殖道和鼻咽部等都可能是后生元的作用靶點，且后生元更易被腸道吸收，利用率更高。因此，后生元的潛在應用領域非常廣，包括食品、化妝品、飼料等多個行業(yè)。

3 后生元用于疾病輔助治療的研究

目前，后生元的研究仍處于初級階段，人體內(nèi)的研究數(shù)據(jù)較為有限。后生元的種類現(xiàn)主要為滅活后的鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等，用于輔助治療的疾病種類主要包括胃腸道疾病、肥胖、代謝綜合征、變態(tài)反應和情感障礙等。

3.1 胃腸道疾病

后生元用于胃腸道疾病治療的歷史較早。例如，早在后生元概念出現(xiàn)之前，乳酸菌素片（每片含主要成分乳酸菌素0.4 g）就已廣泛用于治療腸內(nèi)異常發(fā)酵、消化不良、腸炎和小兒腹瀉，效果不錯。后生元作為能夠促進腸道微生態(tài)平衡的食品補充劑，也可用于炎癥性腸病的輔助治療。Tsilingiri等[1]在健康個體和炎癥性腸病患者來源的腸黏膜類器官模型中分析了3種乳桿菌菌株和1種后生元的生物學特性，并與1種致病性沙門菌株進行了比較。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌并不總是對宿主的健康有益，其也可能對發(fā)炎的炎癥性腸病黏膜有害。然而，研究中的特定后生元卻能抑制侵襲性沙門菌對健康組織的促炎作用，并減輕炎癥性腸病組織中的炎癥反應。該研究認為，在特定的益生菌菌株進入臨床應用之前，必須先獲得有效的臨床前數(shù)據(jù)，特別是在急性炎癥反應期使用益生菌更需慎重，而后生元可能是治療急性炎癥期炎癥性腸病患者的安全的替代品。

近來還有多項臨床研究評價了后生元對腸易激綜合征的改善效果。其中一項多中心、雙盲、隨機、對照研究發(fā)現(xiàn)，每天口服1次滅活的雙歧桿菌MIMBb75能顯著改善腸易激綜合征的臨床癥狀[12]。在該研究中，443例腸易激綜合征患者被隨機分為安慰劑治療組和滅活雙歧桿菌MIMBb75治療組，結果顯示兩組達到主要終點的患者比例分別為19%和34%，且滅活雙歧桿菌MIMBb75治療組未發(fā)生嚴重不良事件。兩組耐受性非常好或良好的患者比例分別為86%和91%。該研究表明，滅活雙歧桿菌MIMBb75可有效緩解腸易激綜合征患者的癥狀；特定的滅活益生菌可不依賴于細菌活力而介導產(chǎn)生對人體有益的效應。

此外，一些臨床研究評價了后生元對小兒腹瀉的治療效果。必須指出的是，盡管已有多項研究顯示多種后生元具有緩解腹瀉的作用，但具體機制仍不明確，且部分研究結果之間還存在著矛盾之處，需要進行進一步的深入研究[13]。

3.2 代謝綜合征

代謝綜合征是一組代謝紊亂的集合，具體表現(xiàn)為高血脂、高血糖、高血壓、高血尿酸、胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應、神經(jīng)退行性變等，與肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和痛風等代謝性疾病密切相關[14-15]，嚴重危害人們的身體健康。

Cavallari等[16]研究發(fā)現(xiàn)，來自細菌細胞壁的胞壁酰二肽可經(jīng)靶向核苷酸結合寡聚結構域（nucleotide-binding oligomerization domain， NOD）2和干擾素調(diào)節(jié)因子4來減輕肥胖誘導的胰島素抵抗。進一步的研究表明，多肽類后生元能通過與NOD2的相互作用而改善胰島素敏感性，減輕炎癥反應。Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)，來自植物乳桿菌L-14的胞外多糖可抑制未成熟脂肪細胞向成熟脂肪細胞的分化，并通過上調(diào)Toll樣受體2信號通路來控制小鼠體質(zhì)量和血脂水平。后生元還具有穩(wěn)定腸黏膜屏障，從而改善代謝性疾病癥狀的潛能[18]。Isozaki等[19]研究發(fā)現(xiàn)，來自短乳桿菌的長鏈聚磷酸鹽能通過激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路來減輕腸道炎癥反應，改善腸黏膜屏障功能。

2型糖尿病患者往往存在腸黏膜屏障功能障礙和與此相關的低度慢性炎癥反應，其中NOD樣受體（NOD-like receptors， NLRs）在炎性損傷的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。對結腸上皮細胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，NLRC3的過表達可通過上調(diào)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）受體相關因子6（TNF receptor-associated factor 6， TRAF6）介導的緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達而促進結腸黏膜屏障的完整性；丁酸鹽能通過上調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體43的表達并以TRAF6依賴性方式刺激NLCR3，從而改善2型糖尿病小鼠模型的腸黏膜屏障功能[20]。對非酒精性脂肪肝小鼠模型的研究也發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可改善腸黏膜屏障功能，上調(diào)小腸ZO-1表達，降低血清和肝臟中腸內(nèi)毒素水平[21]。另一項體內(nèi)研究則發(fā)現(xiàn)，飲食中補充丁酸鹽可通過促進胰島素分泌而減輕2型糖尿病小鼠模型的代謝紊亂和腸上皮損傷程度[22]。

3.3 情感障礙

最近的一些研究表明，后生元可能對情感障礙輔助治療有益。一項研究以亞慢性輕度社會應激失敗小鼠模型為對象，先將乳桿菌MCC1848經(jīng)90 ℃處理15 min制成熱滅活乳桿菌，然后拌在干糧中持續(xù)飼喂小鼠24 d，再對小鼠進行一系列的行為測試、糞便微生物群和伏隔核中基因表達譜的檢測[23]。結果發(fā)現(xiàn)，小鼠社會互動時間顯著增加，蔗糖偏好比顯著增高，表明熱滅活乳桿菌對亞慢性輕度社會應激失敗小鼠模型具有抗焦慮、抗抑郁作用。

熱滅活糞腸球菌株EC-12可以誘導宿主免疫系統(tǒng)的激活。Kambe等[24]的研究提示，熱滅活EC-12也有促進心理健康和抗焦慮的潛能。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)在飼糧中添加熱滅活EC-12，雄性小鼠在野外的焦慮樣行為減少，閾值增高；小鼠在強迫游泳試驗中表現(xiàn)出抗抑郁的趨勢。進一步研究發(fā)現(xiàn)，添食熱滅活EC-12小鼠的神經(jīng)遞質(zhì)受體基因Adrb3和Avpr1a表達明顯上調(diào)。對腸道微生物群的二代測序分析顯示，添食熱滅活EC-12后，小鼠腸道中的丁酸球菌和腸球菌數(shù)量顯著增加。

Warda等[25]在實驗小鼠中觀察了后生元ADR-159（一種源自發(fā)酵乳桿菌和德氏乳桿菌共發(fā)酵物的熱處理制劑）的抑炎作用。結果發(fā)現(xiàn)，在小鼠飼糧中添加5% ADR-159可以改變小鼠的行為和糞便微生物群組成。16S rDNA測序分析顯示，添食ADR-159后，小鼠糞便中的蘇黎世桿菌屬和狹義梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少；小鼠結腸中白介素-17f水平增高，白介素-12α水平降低，短鏈脂肪酸水平降低。

Nishida等[26]以60名準備參加日本執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試的年輕學生為研究對象，觀察了長期服用熱滅活干酪乳桿菌CP2305對人體健康的益處。通過身心狀況評估相關問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，服用熱滅活干酪乳桿菌能顯著改善學生的焦慮表現(xiàn)和睡眠障礙。此外，對學生糞菌進行16S rRNA測序分析后發(fā)現(xiàn)，服用熱滅活干酪乳桿菌可減小應激誘導的雙歧桿菌豐度下降和鏈球菌豐度增高的幅度。Murata等[27]研究也發(fā)現(xiàn)，服用來自副干酪乳桿菌MCC1849的后生元對健康成人的情緒和普通感冒癥狀有積極影響，且未觀察到與服用該后生元相關的不良反應。

雖然動物研究已初步證實，后生元可通過調(diào)節(jié)腸-腦-微生物群軸對情緒產(chǎn)生積極的影響，但此還需在人群中進行更多的隨機臨床試驗，以獲得更多的循證醫(yī)學證據(jù)，并揭示相關機制[28]。

3.4 新型冠狀病毒疾?。╟orona virus disease 2019， COVID-19）

COVID-19是由新型冠狀病毒感染引起的一種傳染病。Bottari等[29]認為，腸道微生物群能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而改善COVID-19相關的肺部癥狀，具體機制包括益生菌可影響腸上皮細胞分泌細胞因子，促進腸道表面分泌免疫球蛋白A，激活巨噬細胞的吞噬作用，調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞功能，誘導樹突狀細胞成熟，增強腸黏膜屏障功能以減少病毒侵入等。系統(tǒng)生物網(wǎng)絡和薈萃分析顯示，益生菌能通過減輕氧化應激而改善COVID-19相關的炎癥狀態(tài)[30]。但要強調(diào)的是，必須仔細評估不同的益生菌株和多菌株制劑的功效，因為它們的免疫調(diào)節(jié)特性不盡相同，有的可能有促炎作用，有的可能起抑炎作用。雖然促炎狀態(tài)有助于加速病毒清除，但若發(fā)生細胞因子風暴，這一策略會使患者肺功能遭受更大損害。Gou等[31]運用機器學習模型研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌屬、鏈球菌屬和梭菌目豐度與大多數(shù)測試的炎性細胞因子水平呈負相關性，而乳桿菌屬、布勞特菌屬和瘤胃球菌屬豐度與大多數(shù)炎性細胞因子水平呈正相關性。

已知腸道和肺之間因存在著腸-肺軸而息息相關，且腸道和肺都可能對后生元或益生菌治療產(chǎn)生應答。因此，應特別關注正在接受糖皮質(zhì)激素治療的免疫功能低下患者，對此類患者不建議服用益生菌制劑?？紤]到服用活菌相關風險，后生元的適用性似乎更好。不過，迄今為止，有關后生元和微生物代謝物用于COVID-19治療的研究很少。其中，一項研究報告，植物乳桿菌的代謝物植物乳桿菌素BN、植物乳桿菌素D、植物乳桿菌素W和植物乳桿菌素JLA-9都可通過阻斷新型冠狀病毒生命周期中必需的S蛋白而呈現(xiàn)抗病毒活性[32]；另一項研究則發(fā)現(xiàn)，來自植物乳球菌的乳球菌素G與新型冠狀病毒的S蛋白具有高親和性，有用作廣譜生物抗菌肽的潛能[33]?？傮w而言，后生元用于COVID-19治療尚需進行更廣泛、更深入的研究。

4 結語

后生元是一類有發(fā)展前途的產(chǎn)品，故需加強對后生元及其有效性和安全性的研究，包括后生元概念的規(guī)范定義，后生元的表征、生物活性、健康益處及機制、規(guī)?；a(chǎn)的生物工程方法和適用人群等。目前，后生元的概念尚未出現(xiàn)在我國任何一項法規(guī)和國家標準中。但隨著研究的深入、產(chǎn)業(yè)應用的發(fā)展，相信國內(nèi)相應的法規(guī)和國家標準很快就會面世。后生元在食品營養(yǎng)、健康保健等領域的應用潛力和市場價值不容小覷。

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