腸道菌群-宿主代謝軸與腸道疾病

摘 要 腸道菌群-宿主代謝軸的定義為能夠?qū)⒁唤M特定的宿主細胞信號通路與一系列的腸道菌群種類、亞生態(tài)系統(tǒng)、菌群代謝活動聯(lián)系在一起的多向的、相互影響的化學信號高速聯(lián)通途徑。人類許多疾病與腸道菌群失衡有關，即與腸道菌群的組成和功能改變有關。本文介紹腸道菌群分類方法，重點敘述細菌代謝及代謝物失調(diào)的原因和后果，特別是與多種腸道疾病的關聯(lián)，并對以菌群代謝物為作用靶點的新的腸道疾病診療途徑開發(fā)前景作了展望。

關鍵詞 腸道菌群 腸道菌群-宿主代謝軸 腸道疾病

中圖分類號：R333.3； R574 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）19-0007-05

引用本文 張紅陽， 邱志兵， 陳堅. 腸道菌群-宿主代謝軸與腸道疾病[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（19）： 7-11.

Gut microbiota-host metabolic axis and intestinal diseases

ZHANG Hongyang， QIU Zhibing， CHEN Jian

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The gut microbiota-host metabolic axis is defined as a group of high-speed multi-disciplinary， interactive chemical signal pathways that link a specific host cell pathway to a series of gut microbiome species， subecosystems and metabolic activities. Many diseases are related to intestinal microbiota disorders （alterations of the composition or functions of the intestinal microbiota）. The present article focus on the gut flora dysfunction classification， the causes and consequences of the dysfunction of intestinal metabolites， as well as their roles in the molecular etiology of various intestinal diseases. Meanwhile， novel diagnostic and therapeutic approaches targeting microbiota and its metabolites are also discussed.

KEY WORDS gut flora； gut microbiota-host metabolic axis； intestinal diseases

腸道微生物群是一個復雜而龐大的系統(tǒng)，包含細菌、真菌、病毒和古生菌四界微生物[1]。腸道微生物群擁有超過人體10倍的細胞數(shù)和100倍的基因數(shù)[2]，這為人體提供了更多的遺傳多樣性。從宿主出生開始，腸道菌群與宿主間就存在著復雜的相互作用。腸道菌群的組成和活動隨著宿主的基因組、營養(yǎng)和生活方式的不同而變化，與宿主共代謝、共進化、同發(fā)展。腸道菌群參與調(diào)控宿主的多種代謝途徑，與腸、肝、肌肉和腦等多個組織或器官相互影響，在宿主的代謝、細胞信號轉(zhuǎn)導和免疫方面都起著非常重要的作用。腸道菌群-宿主代謝軸被定義為能夠?qū)⒁恍┨囟ǖ乃拗骷毎盘柾放c一系列的腸道菌群種類、亞生態(tài)系統(tǒng)、菌群代謝活動聯(lián)系在一起的多向的、相互影響的化學信號高速聯(lián)通途徑。大量研究提示，腸道微生物群的變化及它們和宿主的相互作用與人類各種疾病密切相關，包括各種胃腸道疾病[3]甚至神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥[4]、自閉癥等。

1 微生物群測序技術的發(fā)展

高通量測序技術的進步為腸道微生態(tài)研究提供了有力武器。16S rDNA測序系利用細菌核酸可變區(qū)V3～V6進行擴增并進行第一代測序的技術，能以較低的成本對微生物群中的細菌進行菌屬分類[5]。但16S rDNA測序的錯誤率較高且靈敏度低，不能區(qū)分樣品中的活、死細菌。此外，16S rDNA測序只能識別細菌門或?qū)俚南嚓P性，而無法識別細菌種的變化，局限性明顯。相比之下，16S rRNA測序利用核糖體小亞基（ribosomal small subunit， SSU）的多聚腺苷酸尾部進行反轉(zhuǎn)錄，合成對應于全長SSU rRNA的高質(zhì)量、長讀長cDNA來構(gòu)建測序文庫，再運用第二代測序方法獲得全長SSU rRNA序列，能將微生物群中的原核和真核微生物鑒別至種的水平[6]。

人體中有兩個基因組，一個是人基因組，約含有2.5萬個基因；另一個被稱為“微生物組”，指的是人出生后才進入人體、特別是腸道內(nèi)的多達1 000多種共生微生物的遺傳信息的總和[7]。根據(jù)研究目標，微生物組研究分為宏基因組學、宏轉(zhuǎn)錄組學和宏代謝組學，其中宏基因組測序能對微生物群中的全部DNA序列進行描述，提供所有微生物種分類水平和功能通路上的基因豐度信息，幫助分析微生物群與疾病的關聯(lián)。腸道微生物群產(chǎn)生的小分子代謝物具有調(diào)節(jié)免疫、幫助消化和維持腸道屏障的功能[8]。宏代謝組學可揭示人體腸道中眾多微生物代謝物的細微變化。整合宏代謝組學和宏基因組學的研究被稱為宏基因組關聯(lián)分析（metagenome-wide association studies， MWAS）。通過MWAS，能夠進行旨在明晰微生物群與疾病之間復雜關聯(lián)的研究，從而幫助我們闡明微生物群與其代謝物之間的相互作用以及與特定疾病的關聯(lián)。

已有許多研究評估了健康和患病個體的腸道菌群組成。然而，研究微生物代謝物，分析產(chǎn)生這些代謝物的微生物代謝組，這更有助于闡明微生物群與疾病的關聯(lián)。分析結(jié)腸微生物代謝物的最傳統(tǒng)方法是先提出假說，然后靶向某種代謝物進行倒推并論證[9]。同位素標記法是研究體內(nèi)細菌代謝途徑的一種很好的工具。此外，基于磁共振氫譜或質(zhì)譜分析的代謝物指紋圖譜也是一種比較先進的細菌代謝途徑研究工具。對人體尿液、呼出氣、血漿和糞便樣本中的已知微生物代謝物的量化和表征不僅可以揭示結(jié)腸微生物群的新的代謝途徑，且還有助于對結(jié)腸微生物群的生理調(diào)節(jié)過程的深入研究。特定的微生物代謝物譜能夠作為診斷工具，用于鑒別多種胃腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病等。

目前已有多家基因研究公司建立了基于宏代謝組學方法的腸道菌群代謝物全譜分析平臺，后者能夠定量檢測上百種宿主-腸道菌群共代謝物，包括短鏈脂肪酸、膽汁酸、膽堿代謝物、酚類、吲哚類、多胺類、脂類、維生素類、激素類等。此外，超高效液相色譜-三重四級桿質(zhì)譜檢測技術可對復雜樣本中的不同微生物代謝物進行區(qū)分并測定譜峰面積，從而靶向測定樣本中每種代謝物的濃度。

2 腸道菌群分類方法及其代謝產(chǎn)物

腸道菌群分類方法有腸型分類法[10]、分層分類法、梯度分類法和系統(tǒng)發(fā)育核心分類法[11]等，但這些分類法都不能反映腸道菌群的功能特性。若能采用“腸道核心菌群”來描述腸道關鍵菌群，可更準確地反映腸道菌群的重要代謝功能。腸道核心菌群一般是指具有相似代謝功能的腸道菌群，如產(chǎn)丁酸菌群、產(chǎn)丙酸菌群、產(chǎn)氣菌群、嗜氫微生物（還原性醋酸菌、硫酸鹽還原菌、產(chǎn)甲烷菌）、產(chǎn)乳酸菌群、參與膽汁酸代謝菌群、參與蛋白質(zhì)和氨基酸代謝菌群、產(chǎn)維生素菌群、降解乙酸菌群等。

2016年，比利時魯汶大學的一個研究團隊和荷蘭格林寧根大學的一個研究團隊相繼在《科學》雜志上發(fā)表論文，分別報告了自己通過大型研究尋找人類腸道核心微生物群的結(jié)果，為進一步建立腸道微生物群的生物標記體系和評估腸道菌群是否正常奠定了基礎。其中，魯汶大學的研究團隊通過“弗拉芒腸道菌群計劃”收集了1 106人的腸道菌群樣本，找出了決定個體間菌群差異的主要因素；格林寧根大學的研究團隊則通過基因組測序分析了1 135人的宏基因組學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了多種能用來分析、預測腸道菌群組成和功能的生物標志物。結(jié)合這兩項研究和其他歐美國家研究數(shù)據(jù)，科學家們確定了包含664個菌屬在內(nèi)的人類腸道核心菌群，即95%的人的腸道內(nèi)都存在這些菌屬[12]。

結(jié)腸菌群在人類消化生理中起著重要作用，并對大腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)作出了重要貢獻。結(jié)腸菌群的主要代謝活動與碳水化合物和蛋白質(zhì)的消化有關。人體攝入的膳食纖維雖然無法為小腸消化吸收，但可作為益生元促進結(jié)腸菌群的生長。短鏈脂肪酸（主要包括乙酸、丙酸和丁酸）是膳食纖維分解過程中的最重要代謝物。相比之下，結(jié)腸內(nèi)的蛋白質(zhì)消化會產(chǎn)生更多樣化的終產(chǎn)物：除短鏈脂肪酸外，還包括胺類、酚類、吲哚類、硫醇類化合物，以及甲烷、氫氣和硫化氫等，其中許多代謝終產(chǎn)物都有細胞毒性。

短鏈脂肪酸大部分被腸道吸收并在人體各組織中代謝，其在腸道的能量代謝和健康方面扮演著關鍵角色，結(jié)腸黏膜上皮細胞所需能量的約70%來源于短鏈脂肪酸的β-氧化而非糖類的有氧氧化。結(jié)腸中的碳水化合物酵解通常是一個有益的過程，因為負責水解碳水化合物的細菌也會在此過程中攝取蛋白質(zhì)腐敗作用產(chǎn)生的有毒代謝物，從而起到保護宿主的作用。不過，隨著食糜沿著腸道移行，碳水化合物被逐漸消耗殆盡，蛋白質(zhì)腐敗作用的產(chǎn)物也會逐漸蓄積，這一現(xiàn)象可能與遠端結(jié)腸的炎癥和腫瘤發(fā)病率相對較高有關[13]。

腸道菌群失衡可導致機體代謝失調(diào)，其主要特征是代謝物異常，如血、尿、糞或呼出氣中的微量成分異常。微生物代謝紊亂是許多疾病發(fā)生的根源。菌群代謝失調(diào)不一定伴隨明顯的細菌數(shù)量的變化，而是呈現(xiàn)菌群組成比例失調(diào)，即分類失調(diào)。結(jié)腸（糞便、黏膜活檢樣本）、血液（血清、血漿）、尿液或口鼻呼出氣中的代謝物濃度或代謝物譜都有望用作腸道菌群失衡診斷的新生物標志物。腸道菌群失衡的各種臨床表現(xiàn)主要是由于腸道菌群合成短鏈脂肪酸受到干擾和硫化氫、氨、次級膽酸（尤其是脫氧膽酸）產(chǎn)生增加所引起的，這類腸道菌群失衡最終可誘發(fā)炎癥性腸病和結(jié)直腸癌。此外，細菌對膽堿的代謝紊亂會產(chǎn)生過量三甲胺，后者是三甲胺-N-氧化物的前體。此類菌群代謝失調(diào)與心血管疾病風險增高有關，可導致動脈粥樣硬化。細菌對芳香族氨基酸的代謝紊亂會導致苯丙氨酸、酪氨酸衍生物（苯羧酸、對甲酚）和色氨酸、吲哚衍生物（吲哚、吲哚羧酸）產(chǎn)生增加，從而誘發(fā)腸易激綜合征、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌、慢性肝病、腎病、心血管疾病、自閉癥和精神分裂癥[14]。

3 腸道菌群代謝物與腸道疾病的診斷和治療

對于腸道疾病，腸道菌群代謝物既是新的診斷標志物，也有望成為一類新的治療靶點。人們有望通過調(diào)整飲食來干預腸道細菌的代謝，進而預防和治療腸道菌群失衡相關的疾病，這將是一個全新的探索領域。

3.1 飲食代謝物與結(jié)直腸癌

一項新近研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食能通過代謝產(chǎn)生的β-羥基丁酸而在小鼠中發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[15]。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可通過提高其效應代謝物β-羥基丁酸水平來減少結(jié)腸隱窩細胞增殖，抑制腸道腫瘤生長。具體機制為：β-羥基丁酸通過作用于細胞表面受體Hcar2，誘導有潛在抑癌作用的轉(zhuǎn)錄因子Hopx表達上調(diào)，進而抑制腫瘤細胞增殖。這些發(fā)現(xiàn)提示，生酮飲食或補充β-羥基丁酸具有用于結(jié)直腸癌預防和治療的潛能。

結(jié)腸組織內(nèi)的共生菌對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有重要影響，但目前研究主要集中于致病菌的致病機制探索，對于腸道組織中能夠抑制腫瘤發(fā)展的益生菌知之甚少。我國學者的研究發(fā)現(xiàn)，在大腸癌患者中，某些毛螺菌科的共生菌活潑瘤胃球菌和生產(chǎn)布勞特菌富集于正常和癌旁結(jié)腸組織中，它們可通過降解腫瘤中的代謝物溶血甘油磷脂，增強CD8+ T細胞的免疫監(jiān)視功能，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。

3.2 腸道菌群失衡與腸-腦軸紊亂

盡管研究已經(jīng)證實，腸-腦軸聯(lián)通著腸道功能與大腦的情感和認知中心，腸、腦的雙向交流受神經(jīng)、激素和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，但大腦與腸道菌群之間是否存在著通過神經(jīng)元直接調(diào)節(jié)的生理過程，此仍有待研究。最近，一項法國研究證實，腸道菌群與大腦之間可以“直接對話”，神經(jīng)元能夠直接感知腸道細菌細胞壁成分肽聚糖，并由此相應地調(diào)節(jié)宿主的食欲和體溫[17]。該研究通過腦成像技術確認了小鼠的核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域2（nucleotide-binding oligomerization domain 2， NOD2）受體由大腦下丘腦等區(qū)域的神經(jīng)元參與組成，并發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元與腸道中的胞壁肽接觸時其電活動受到抑制，而敲除NOD2受體后，神經(jīng)元則不會被抑制，此時小鼠更易發(fā)生糖尿病，壽命也明顯縮短。由此，該研究明確了一種攝食調(diào)節(jié)行為和宿主感應細菌代謝的機制。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)NOD2在調(diào)控雌性老年小鼠攝食行為和體溫等能量代謝中發(fā)揮著關鍵作用。

3.3 腸黏膜屏障受損與炎癥性腸病

受飲食、藥物、腸黏膜屏障、免疫系統(tǒng)和菌群本身等因素的影響，腸道菌群的組成會不斷發(fā)生變化。在應激條件下，腸道菌群的多樣性迅速降低，而特定細菌亞群迅速增長。腸道菌群組成的自然變異可能惡化為菌群失衡。盡管自然變異和應激因素的結(jié)合介導了不穩(wěn)定事件（如腸道菌群的多樣性降低或特定菌群擴增）的級聯(lián)反應，但腸道菌群失衡的機制目前仍不清楚。氧化應激、噬菌體誘導和細菌毒素的分泌均能觸發(fā)腸道菌群的快速變化，從而導致腸道菌群失衡[18]。

炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其是一類多因素引起的慢性胃腸道炎性疾病，目前在全球影響到約680萬人。炎癥性腸病的發(fā)病機制復雜，與遺傳、免疫系統(tǒng)失調(diào)和腸道菌群失衡等有關。腸黏膜上皮的糖基化穩(wěn)態(tài)作為一個尚未被充分認識的過程，與腸道菌群-宿主之間的相互作用關系密切[19]。炎癥性腸病與腸黏膜上皮的截短型-O-聚糖表達的增加和末端聚糖結(jié)構(gòu)表達改變的增多有關，這些變化會破壞腸黏膜的黏液層、聚糖-凝集素的相互作用、腸道菌群-宿主的相互作用和黏膜免疫，最終導致炎癥性腸病的發(fā)生。黏膜上皮聚糖通過提供細菌配體和營養(yǎng)物質(zhì)，最終影響腸道菌群的空間結(jié)構(gòu)，在調(diào)節(jié)腸道菌群方面起著重要作用。

目前認為，在遺傳易感性個體中，腸道菌群失衡誘發(fā)的異常的黏膜免疫反應是炎癥性腸病的重要致病因素。腸道菌群在人類生理活動中起著至關重要的作用，而其許多效應都是由細菌代謝物介導的，其中芳香族氨基酸中的色氨酸是菌群與宿主發(fā)生相互作用所不可或缺的一個代謝物。在腸道中，5-羥色胺、犬尿氨酸和吲哚衍生物是色氨酸代謝的3種主要產(chǎn)物。色氨酸代謝受菌群的直接或間接控制[20]。若能了解腸道菌群調(diào)控色氨酸代謝的途徑和菌群-宿主的相互作用，就可幫助我們更好地認識炎癥性腸病的發(fā)病機制，進而為開發(fā)更有效的炎癥性腸病治療方法提供理論依據(jù)。

雖然炎癥性腸病與腸道菌群的組成和代謝變化（生態(tài)失調(diào)）有關，但在人類機體內(nèi)，生態(tài)失調(diào)與炎癥性腸病之間有無直接因果關系尚未得到明確。動物模型研究揭示，腸道菌群對宿主既有保護作用，也有促炎作用。此外，來自這些動物模型研究的數(shù)據(jù)還表明，盡管腸道菌群通?？沈?qū)動免疫激活，但慢性炎癥也會反過來重塑腸道菌群并導致菌群失衡。Ni等[21]整理并總結(jié)了炎癥性腸病與腸道菌群失衡之間的關聯(lián)，描述了不同腸道細菌在特定結(jié)腸炎動物模型中的作用，并討論了在人類炎癥性腸病管理中以腸道菌群作為作用靶點的干預措施的潛能。

為了進一步明確在炎癥性腸病患者中宿主與腸道菌群在分子層面的代謝組變化，F(xiàn)ranzosa等[22]對155例確診的炎癥性腸病、65例待確診的炎癥性腸病患者和34例非炎癥性腸病個體的糞便樣本進行了非靶向代謝組學和霰彈槍宏基因組學分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)代謝組學和宏基因組學數(shù)據(jù)與受試者的糞便鈣衛(wèi)蛋白水平密切相關，而糞便鈣衛(wèi)蛋白水平是一種可較好地反映腸道炎癥程度的生物標志物。該研究通過檢測和分析8 000多份糞便樣本中的代謝物特征，確定了炎癥性腸病患者腸道中差異表達的化學物質(zhì)類別，包括鞘磷脂和膽汁酸的富集水平增高，三酰甘油和四吡啶的水平下降等。該研究發(fā)現(xiàn)了122個差異表達明顯的菌種和代謝物，雖然半數(shù)以上的代謝物差異表達并不典型，但其中許多代謝物可以被假設為“犯罪因素”而予以進一步的研究。宏基因組學研究所發(fā)現(xiàn)的物種豐度及功能的差異化反映了炎癥性腸病患者腸道局部的高氧化應激狀態(tài)。

4 結(jié)語

在近幾十年中，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多多因素疾?。òㄑ装Y、腫瘤，以及自身免疫性、代謝紊亂性和神經(jīng)退行性疾病等）與腸道菌群的組成、功能改變和代謝組變化有關，但要明確疾病的發(fā)生與菌群失衡的關聯(lián)，并將宿主與菌群之間的因果關系與伴同關系區(qū)分開來，仍是相關研究者面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，可能需要借助新型分子生物學手段，尤其是菌群譜分析、代謝組學關聯(lián)分析、微生物群系關聯(lián)研究等技術的發(fā)展和應用。

腸道菌群-宿主代謝軸可為多種疾病的治療或干預提供諸多潛在作用靶點。以調(diào)節(jié)人體腸道菌群及其代謝物作為作用靶點，是防治疾病和提高宿主健康水平的新手段和新方向[23]。若能運用科學手段，在分子水平上了解腸道菌群代謝失調(diào)的發(fā)生機制、內(nèi)源性和外源性調(diào)控的過程（如環(huán)境、膳食、藥物）及其相關下游調(diào)控效應，就有望開發(fā)出與腸道菌群失衡相關的疾病的微生物或其代謝物治療方法。

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