鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療非糖尿病疾病的系統(tǒng)綜述

摘要：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑作為一種新型降糖藥，為糖尿病患者帶來新的獲益。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑在心血管疾病、腎臟病、減重、非酒精性脂肪性肝病等非糖尿病疾病中有顯著的治療作用。現(xiàn)就SGLT-2抑制劑在非糖尿病疾病中的作用機制、安全性及臨床應(yīng)用要點等方面的研究做一綜述，為SGLT-2抑制劑在非糖尿病疾病的治療提供更多的臨床應(yīng)用依據(jù)。

關(guān)鍵詞：SGLT-2抑制劑；非糖尿病疾?。恍难芗膊?；腎臟病；減重；非酒精性脂肪性肝病

中圖分類號：R714.252；S941.42+7" " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.16.041

文章編號：1006-1959（2024）16-0173-05

Systematic Review of Sodium-glucose Cotransporter 2 Inhibitors

in the Treatment of Non-diabetic Diseases

WEI Hai-yan，GUO Yu-jie

（Department of Geriatrics，Liuzhou People's Hospital，Liuzhou 545000，Guangxi，China）

Abstract：Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT-2） inhibitor， as a new type of hypoglycemic agent， brings new benefits to diabetic patients. Recent studies have found that SGLT-2 inhibitors have significant therapeutic effects on non-diabetic diseases such as cardiovascular disease， kidney disease， weight loss， and non-alcoholic fatty liver disease. Here is to make a review on the mechanism， safety and clinical application of SGLT-2 inhibitors in non-diabetic diseases， so as to provide more clinical application basis for SGLT-2 inhibitors in the treatment of non-diabetic diseases.

Key words：SGLT-2 inhibitors;Non-diabetic disease;Cardiovascular disease;Kidney disease;Lose weight;Non-alcoholic fatty liver disease

心血管系統(tǒng)疾病、腎臟病、肥胖等非糖尿病疾病目前已成為威脅人類健康的主要疾病，上述疾病可獨立存在，亦常常合并糖尿病。目前針對糖尿病的研究越來越成熟，治療糖尿病疾病不同靶點藥物也相繼問世。SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，以此降低血糖，是一類新的降糖藥。研究發(fā)現(xiàn)[1-3]，SGLT-2抑制劑在非糖尿病疾病治療中也有顯著的作用。該藥物目前在治療心衰患者中取得顯著的臨床獲益。同時，SGLT-2抑制劑不僅能延緩糖尿病腎臟病，在非糖尿病腎臟病方面也觀察到腎臟獲益。另外，該藥物在減重、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善貧血及非酒精性脂肪性肝病等方面具有良好的治療效果，但SGLT-2抑制劑治療非糖尿病疾病的機制、療效、安全性仍需要進一步探索。本文將對SGLT-2抑制劑在心血管系統(tǒng)疾病、腎臟病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、貧血、改善腸道菌群方面的作用機制、安全性及臨床應(yīng)用要點等方面系統(tǒng)闡述，為SGLT-2抑制劑在非糖尿病疾病的臨床應(yīng)用提供更多的依據(jù)。

1 SGLT-2抑制劑對心血管系統(tǒng)疾病的治療作用

心血管系統(tǒng)疾病是一類循環(huán)系統(tǒng)疾病，主要累及心臟和血管，死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的30%。在糖尿病患者中，發(fā)生心血管疾病的風險比正常人高5倍，其中心肌梗死后發(fā)生心力衰竭及死亡的風險比正常人高4倍[4]。

SGLT-2抑制劑通過抑制SGLT-2抑制葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，達到利鈉、滲透性利尿的作用[5]。通過改善心肌細胞鈣處理和增強心臟能量代謝，自噬誘導(dǎo)和減少心外膜脂肪量[6]。還通過改善各種代謝參數(shù)（血脂、尿酸等），減少心血管疾病的危險因素（肥胖、高血壓），能有效降低血壓，減少心衰住院率和全因死亡率，具有心血管保護作用。

1.1心力衰竭" 心力衰竭（heart failure， HF）是各類心血管疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是21世紀最重要的心血管疾病之一[7]。心力衰竭常常伴隨多種合并癥，如糖尿病、冠心病、高血壓以及肥胖等。臨床研究證實[3]，SGLT-2抑制劑不僅是一類新型口服降糖藥，同時也是一類新的有效且安全的抗心衰藥物。近年來，關(guān)于這類藥物臨床試驗結(jié)果的不斷公布，SGLT-2抑制劑逐漸應(yīng)用在臨床心衰患者當中，已成為心衰領(lǐng)域的一線用藥[8]，與血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑一起成為“新四聯(lián)”治療方案。

Fitchett D等[3]研究證實，與對照組相比，恩格列凈組心血管死亡率顯著降低（3.7% vs. 5.9%；相對風險RR降低了38%）、心衰住院率降低（2.7% vs. 4.1%；RR降低了35%）、全因死亡率降低（5.7% vs. 8.3%；RR降低了32%），這一研究證實了通過降低血糖水平能夠有效改善糖尿病患者的大血管預(yù)后。但恩格列凈降低心血管死亡率的機制還需進一步研究分析。Zannad F等[9]研究發(fā)現(xiàn)，無論是否合并糖尿病，恩格列凈組均可降低患者心血管的死亡或者因心衰的住院風險。同時，McMurray JJV等[10]研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈降低了HFrEF患者的心血管死亡率，以及因心衰住院和急診入院治療患者的復(fù)合結(jié)局發(fā)生率（16.3% vs. 21.2%； HR=0.74），并且不管是否合并2型糖尿病，其獲益相似。該研究還確定了達格列凈添加到常規(guī)治療中對廣泛的HFrEF患者的療效和安全性。以上研究均表明，SGLT-2抑制劑在糖尿病或非糖尿病心衰患者中均取得臨床獲益，但其在在非糖尿病患者、急性心衰患者中的作用機制仍需進一步探索。

Bhatt DL等[11]研究發(fā)現(xiàn)，索格列凈可降低25.3%心衰患者的主要終點事件發(fā)生率，這一結(jié)果為SGLT-2抑制劑在急性失代償心衰患者中啟用SGLT-2抑制劑的療效與安全性提供了證據(jù)。另外，一項包括近17 000例HF患者的研究表明[12]，SGLT-2抑制劑顯著降低了全因死亡率、心血管死亡率、HF住院和腎臟結(jié)局的風險。這些發(fā)現(xiàn)在HFrEF患者以及糖尿病患者和非糖尿病患者中保持一致。相對于HFrEF，SGLT-2抑制劑在治療射血分數(shù)保留（HFpEF）的患者中研究證據(jù)較少。Anker SD等[13]研究證實，恩格列凈降低了心血管死亡或心力衰竭住院的主要終點，主要與因心力衰竭住院的風險降低29%。

上述實驗均證實了SGLT-2抑制劑在心衰中的治療作用，為臨床用藥提供依據(jù)。但目前仍需要更多的臨床研究提供證據(jù)支持SGLT-2抑制劑在HFpEF中的治療。

1.2高血壓" 高血壓是常見的慢性病，同時也是心腦血管最主要的危險因素。高血壓常合并糖尿病，與心血管預(yù)后密切相關(guān)。SGLT-2抑制劑在多項臨床試驗中均顯示出有降壓的作用。

一項對來自43個隨機對照試驗的22 528例患者進行的研究表明[14]，使用SGLT-2抑制劑的患者的收縮壓（加權(quán)平均差：-2.46 mmHg，95%CI：-2.86～-2.06）和舒張壓（加權(quán)平均差：-1.46 mmHg，95%CI：-1.82～-1.09）與安慰劑或其他藥物相比顯著降低。上述研究證實了SGLT-2抑制劑在降低血壓方面有一定的效果，可改善高血壓與糖尿病的預(yù)后，但目前SGLT-2抑制劑在非糖尿病高血壓患者的專項研究較少，非糖尿病高血壓患者從SGLT-2抑制劑中獲益的機制需要更多的研究來證實。

另外，F(xiàn)urtado RHM等[15]研究顯示，經(jīng)達格列凈治療后相較于安慰劑組，其SBP/DBP降低了2.7/0.7 mmHg。其降壓作用一方面可能與利尿作用有關(guān)，另一方面在于激活電壓門控K+通道和蛋白激酶G來改善內(nèi)皮功能，降低血管阻力，誘導(dǎo)血管舒張，以此達到降壓[16，17]。

2 SGLT-2抑制劑對腎臟的保護作用

盡管糖尿病治療有所改善，但大約1/3的1型糖尿病患者和近1/2的2型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病。糖尿病腎病是美國乃至世界上導(dǎo)致終末期腎臟疾病的主要原因，并且對減少糖尿病腎病發(fā)展和進展的治療方法的需求尚未得到滿足。在所有終末期腎臟疾病病例中，近一半歸因于糖尿病腎病，這使其成為美國乃至全世界永久性腎衰竭的主要原因。糖尿病腎病患病率的迅速增加也造成了巨大的人員傷亡。同時患有糖尿病和糖尿病腎病的患者的死亡風險比僅患有糖尿病的患者高3～12倍，90%的糖尿病腎病患者在進展為終末期腎臟疾病之前死亡[18]。

Wanner C等[19]的研究觀察到恩格列凈降低了糖尿病患者進展至大量蛋白尿，尿蛋白/肌酐比值＞300 mg/g的風險（恩格列凈組11.2%，安慰劑組16.2%，降低38%，P＜0.001）。有研究者[20]對上述研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，對基線無蛋白尿、伴微量蛋白尿和大量蛋白尿的患者，恩格列凈均可顯著降低其尿蛋白/肌酐比值，且蛋白尿越嚴重者療效更佳。與此同時，Neal B等[21]研究也證實了卡格列凈可降低白蛋白尿的進展，減少腎臟替代療法或腎臟死亡的復(fù)合結(jié)局。

SGLT-2抑制劑在治療高血糖的同時，也避免了糖尿病腎病發(fā)生和進展以及減輕糖尿病心血管疾病和死亡風險。目前，相關(guān)學者[22，23]開展了達格列凈預(yù)防慢性腎臟病患者不良結(jié)局試驗以及卡格列凈和糖尿病伴有明確腎臟病患者中腎臟事件的臨床評估試驗，測試SGLT-2抑制對糖尿病腎病患者腎臟疾病以及腎臟和心血管死亡的主要結(jié)局的有效性和安全性。相信未來會有更多的證據(jù)證實SGLT-2抑制劑對腎臟的保護作用。

3 SGLT-2抑制劑在減重中的作用

肥胖是與胰島素抵抗發(fā)展相關(guān)的獨立因素，并可導(dǎo)致死亡率增加。肥胖與2型糖尿病的患病率上升密切相關(guān)。減輕體重仍然是2型糖尿病患者的重要挑戰(zhàn)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)[4]，SGLT-2抑制劑除了有降糖作用外，還具備減輕體重的作用。體重的最初下降可能是SGLT-2抑制劑的兩個主要作用的結(jié)果，葡萄糖排泄引起的熱量損失和滲透利尿引起的體內(nèi)水分損失。兩種機制在治療開始后的早期就開始有效，并且長期持續(xù)存在，而沒有任何明顯的液體變化[24]。

一項日本研究[25]納入43例2型糖尿病患者，給予魯格列凈治療，結(jié)果顯示37例患者在第4周及第4周后的治療早期總脂肪量顯著下降，在第24周平均下降1.97 kg，第24周的內(nèi)臟脂肪面積顯示出平均下降趨勢。另一項研究證明[5]，2型糖尿病患者服用伊格列凈后，體重會逐漸下降，脂肪也會進一步減少，但身體水分到后期并沒有明顯變化，表明后期機體主要通過增加熱量損失，減少脂肪組織來達到體質(zhì)量的減輕。但目前關(guān)于SGLT-2抑制劑減輕體重的具體機制及臨床研究均有待進一步完善。

4 SGLT-2抑制劑改善貧血的作用

有研究發(fā)現(xiàn)[26]，SGLT-2抑制劑可增加紅細胞壓積水平，提高血紅蛋白，最初認為該作用是由利尿引起的容量濃縮。但越來越多的研究表明[16，27]，SGLT-2抑制劑可能通過促紅細胞生成素、抑制鐵調(diào)素和增加鐵的利用率來促進紅細胞生成，以此達到改善貧血的作用。

5 SGLT-2抑制劑調(diào)節(jié)腸道菌群作用

藥物、生活方式和宿主基因等方面會影響腸道菌群失衡，菌群的組成發(fā)生改變后可導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生，如2型糖尿病、肥胖、非酒精性肝病、心血管疾病和營養(yǎng)不良等[28]。研究發(fā)現(xiàn)[29]，SGLT-2抑制劑可改善菌群失調(diào)，增加腸道的有益菌群，影響腸道菌群的豐度和多樣性。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[30，31]，達格列凈可增加2型糖尿病小鼠中嗜黏蛋白-艾克曼菌的含量，改善血糖升高的癥狀。但糖尿病血糖得到控制后，因炎性反應(yīng)減弱以及免疫力得到改善后腸道菌群本身可得到改善。目前，仍需要更多的實驗分析SGLT-2抑制劑直接改善腸道菌群還是治療了糖尿病原發(fā)病使腸道菌群得到改善。希望通過越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，能夠為SGLT-2抑制劑在通過腸道菌群治療糖尿病方面提供更多依據(jù)，以期為改善血糖控制提供新的作用靶點。

6 SGLT-2抑制劑在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病是2型糖尿病相關(guān)肝病并發(fā)癥，已成為世界范圍內(nèi)的主要健康問題，約40%～70%的2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪性肝病[32]。SGLT-2抑制劑通過減少高血糖癥，改善胰島素抵抗，增加熱量和減輕體重來減輕非酒精性脂肪性肝病。另外，SGLT-2抑制劑還通過減少肝臟脂肪生成，肝臟炎癥，細胞凋亡，ER應(yīng)激，氧化應(yīng)激和肝β氧化增加而發(fā)揮肝臟保護作用[33]。Nasiri-Ansari N等[34]證明，恩格列凈刺激自噬可改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并減少肝細胞凋亡；Xing B等[35]發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可以降低肝臟脂肪含量。一項關(guān)于依普列凈的公開研究表明[2]，SGLT-2抑制劑可使脂肪肝指數(shù)顯著降低。上述研究證實SGLT-2抑制劑在改善非酒精性脂肪性肝病方面也有顯著的效果。相信隨著越來越多的臨床研究可以證實，SGLT-2抑制劑將成為臨床治療非酒精性脂肪性肝病的有效藥物。

7 SGLT-2抑制劑的安全性

SGLT-2抑制劑的使用給糖尿病及非糖尿病患者帶來明顯的治療效果。與此同時，研究發(fā)現(xiàn)使用此類藥物的同時也相繼出現(xiàn)了一些副作用。其中，最常見的不良反應(yīng)是生殖器感染，這些感染在男女中無明顯差別，通常由念珠菌引起[19]。其次，SGLT-2抑制劑會增加糖尿病酮癥酸中毒或酮癥的風險，SGLT-2抑制劑在美國上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在2013年3月-2015年5月，73例糖尿病酮癥酸中毒或酮癥患者使用了SGLT-2抑制劑[36]。再者，可使截肢的風險增加，Neal B等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，卡格列凈組的腳趾、腳或腿截肢的風險幾乎增加了一倍。此外，還發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可導(dǎo)致血容量不足等副作用。

8 總結(jié)

SGLT-2抑制劑在糖尿病以外的領(lǐng)域中顯示了良好的治療作用，包括在心力衰竭、血壓、腎臟病、減重、貧血、調(diào)節(jié)腸道菌群、非酒精性脂肪性肝病等方面。但目前關(guān)于SGLT-2抑制劑在非糖尿病疾病中的作用機制仍需進一步探索，期待隨著更多研究結(jié)果的披露，SGLT-2抑制劑能有更多的臨床益處應(yīng)用在臨床工作中。

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收稿日期：2023-08-18；修回日期：2023-09-16

編輯/王萌

基金項目：柳州市科技計劃項目（編號：2021CBC0106）

作者簡介：韋海燕（1994.4-），女，廣西柳州人，本科，住院醫(yī)師，主要從事老年醫(yī)學疾病診治工作

通訊作者：郭予潔（1979.10-），女，廣西柳州人，博士，主任醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科疾病診治工作