山茱萸化學成分及藥理作用研究進展

摘要：山茱萸作為重要的中藥資源，其開發(fā)利用在自然研究領(lǐng)域中占據(jù)著重要地位。近年來，隨著現(xiàn)代化工藝的不斷進步，關(guān)于山茱萸理化性質(zhì)的研究取得了較大突破。多項研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸的化學成分主要為環(huán)烯醚萜、鞣質(zhì)、糖甙等，其藥理作用可體現(xiàn)在降血糖、抗炎、抗氧化、保護神經(jīng)元及抗腫瘤等方面。為了進一步明確山茱萸的臨床藥用價值，本文對該藥的化學成分及藥理作用進行綜述。

關(guān)鍵詞：山茱萸；化學成分；藥理作用；環(huán)烯醚萜；糖甙

中圖分類號：R282.71" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.16.044

文章編號：1006-1959（2024）16-0189-04

Research Progress on Chemical Constituents and Pharmacological Effects of Cornus Officinalis

BO Ying-yi

（Pharmacy Departmentof Tianjin Baodi District People's Hospital，Tianjin 301800，China）

Abstract：As an important traditional Chinese medicine resource， the development and utilization of Cornus officinalis occupy an important position in the field of natural research. In recent years， with the continuous progress of modern technology， the research on the physical and chemical properties of Cornus officinalis has made great breakthroughs. A number of studies have found that the chemical constituents of Cornus officinalis are mainly iridoids， tannins， glycosides， etc.， and its pharmacological effects can be reflected in hypoglycemic， anti-inflammatory， anti-oxidation， protection of neurons and anti-tumor. In order to further clarify the clinical medicinal value of Cornus officinalis， the chemical composition and pharmacological effects of the drug were reviewed in this paper.

Key words：Cornus officinalis;Chemical composition;Pharmacological effects;Cycloene ether terpenes;Glycosides

山茱萸（Cornus officinalis Sieb.et Zucc.）為山茱萸科山茱萸屬植物，多分布于我國山西、陜西、甘肅、山東及江蘇等地，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》一書，常以去核干燥果肉入藥[1]。中醫(yī)藥理學認為，山茱萸質(zhì)潤微溫，其性溫而不燥、補而不峻，歸肝經(jīng)、腎經(jīng)，可入下焦、固沖任，具有補益肝腎、澀精固脫等功效，對肝腎虧虛、遺精滑精、崩漏帶下、內(nèi)熱消渴等病癥均具有良好的治療效果[2]。除此之外，現(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)，山茱萸中富含多種化學成分，包括環(huán)烯醚萜、鞣質(zhì)、糖甙等，其藥理活性在多項機體功能中均具有一定調(diào)控作用，為疾病的防治提供了新的用藥思路[3]。近年來，關(guān)于山茱萸藥理機制的研究報道日益增多。在此，本文對山茱萸化學成分及藥理作用進行綜述，旨在為該藥的進一步開發(fā)與應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1山茱萸化學成分

1.1環(huán)烯醚萜" 環(huán)烯醚萜（Iridoid）在山茱萸中含量最高成分，包括7-O-丁基莫諾苷（7-O-butylmorroniside）、馬錢苷（Loga nin）、7-去氫馬錢苷（7-dehydrologanin）、β-二氫山茱萸苷（β-dihydrocornin）、10-羥基戟葉馬鞭草苷（10-hydroxyhastatoside）及山茱萸新苷（Cornuside）等。其中，7-O-丁基莫諾苷與馬錢苷含量最高，而山茱萸新苷可能是提取過程中產(chǎn)生的新型副產(chǎn)物，以上均屬于山茱萸的特征活性成分群，可與糖基相互作用，形成環(huán)烯醚萜苷（Iridoid glycoside）等合成物質(zhì)[4，5]。目前，由山茱萸分離鑒別出的該種類化合物可分為環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜（Cyclopentane type iridoid terpenes）、環(huán)烯醚萜二聚體（Cycloene ether terpene dimer）與裂環(huán)環(huán)烯醚萜（secoiridoid）三類，均屬于單萜類化合物[6]。

1.2鞣質(zhì)" 鞣質(zhì)（Tannin）為植物次生代謝產(chǎn)物，其在山茱萸果肉中較為常見，分為可水解鞣質(zhì)（pyrogallol tannin）、縮合鞣質(zhì)（condensed tannin）與新型鞣質(zhì)三種，其中，可水解鞣質(zhì)多以葡萄糖（glucose）或多元醇（polyol）等形式存在，其結(jié)構(gòu)中普遍具有沒食子?；?，包括六羥基聯(lián)苯二甲?；℉exa hydroxy diphenoyl， HHDP）、去氫六羥基聯(lián)苯基（Bridged-Hydroxylated Biphenyl， BHBP）與去氫雙沒食子?；╠ehydrodimerization）等，前二者由沒食子酸衍生而成，后者則是由雙分子沒食子酸衍生而成，是植物中常見的多酚類物質(zhì)[7，8]。目前，已發(fā)現(xiàn)山茱萸鞣質(zhì)包括異訶子素（isoterchebin）、新嗩吶草素Ⅱ（tel-limagrandinⅡ）與新嗩吶草素Ⅰ（tellima-grandinⅠ）等，以上分別指代山茱萸鞣質(zhì)1、2、3，是山茱萸的主要活性成分[9]。此外，木鞣質(zhì)（cornusiin）、丁子香鞣質(zhì)（eugeniin）、路邊青鞣質(zhì)D（geminD）、2，3-二-O-沒食子酰葡萄糖（2，3-di-O-glloy-β-D-glucose）及1，2，6-三-O-沒食子酰葡萄糖（1，2，6-tetro-O-galloyl-β-D-glucose）等均為近年來新發(fā)現(xiàn)的山茱萸鞣質(zhì)類成分[10]。

1.3糖甙" 糖甙（glucoside）在山茱萸等植物中廣泛存在，由糖類與氨基酸經(jīng)端基碳原子聯(lián)接而成，其糖類部分主要為葡萄糖（glucose）、果糖（fructose）等，氨基酸則主要包括蘇氨酸（threonine）、谷氨酸（glutam-ic acid）、纈氨酸（valine）、苯丙氨酸（phenylalanine）、組氨酸（histidine）、賴氨酸（lysine）、絲氨酸（serine）、甘氨酸（glycine）、亮氨酸（leucine）、異亮氨酸（isoleucine）、丙氨酸（alanine）、酪氨酸（tyrosine）、精氨酸（arginine）、天冬氨酸（aspartic acid）等14種氨基酸[11]。目前，經(jīng)山茱萸提取而成的糖甙類成分包括山茱萸裂甙（cornuside）、馬錢子甙（loganin）、莫羅忍冬甙（morroniside）、當藥甙（sweroside）及7-O-甲基莫羅忍冬甙（7-O-methylmorroniside）等，以上均具有廣泛的生物學活性，在天然產(chǎn)物中較為常見[12]。

1.4其他" 醇類（alcohols）為植物界常見化學成分，在山茱萸中以羥基化合物形式存在，其高含量成分包括異丁醇（isobutyl alcohol）、丁醇（butanol）、異戊醇（isoanyl alcohol）等[13]。近年來，陸續(xù)有研究證實，β-苯已醇（β-phenyl ethylalcohol）、α-松油醇（α-terpi-neol）、異細辛縭（isoasarone）、細辛醚（asaricin）等均為山茱萸的醇類化合物。此外，酮類（keton）與酚類（phenol）亦屬于山茱萸的有效化學成分，前者化合物由羰基與兩個烴基相連組成，常見種類包括欖香脂素（elemicin）、馬兜鈴?fù)╝ristolone）、胡薄荷酮（pulegone）等；后者化合物結(jié)構(gòu)多包含苯環(huán)與羥基基團，其化學性質(zhì)與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，以甲基丁香油酚（methyl eugenol）等最為常見[14]。

2山茱萸藥理作用

2.1降血糖" 山茱萸可利用其環(huán)烯醚萜苷成分，發(fā)揮降血糖作用。其中，7-O-丁基莫諾苷可有效降低胰島β細胞的死亡率，維持其胰島素分泌，以調(diào)節(jié)機體血糖水平，發(fā)揮降血糖功效；同時，此類化學成分還可抑制葡萄糖氧化酶（Glucose Oxidase）、α-葡萄糖苷酶（alpha-glucosidase）、葡萄糖酸激酶（Glucokinase）及糖激酶（Hexokinase）等血糖相關(guān)酶類的活性，調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝及濃度表達，發(fā)揮抗血糖作用[15]。王月等[16]對通絡(luò)益腎溫陽方治療糖尿病腎病大鼠的機制進行了探究，其結(jié)果顯示通絡(luò)益腎溫陽方可改善大鼠的血糖水平，減輕其腎功能損傷。分析認為，山茱萸為通絡(luò)益腎溫陽方的主要藥材之一，其有效成分豐富，可調(diào)控前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶2（Prostaglandin endoperoxide synthase 2， PTGS2）、絲氨酸蛋白酶（serine protease， DPP4）、β2腎上腺素能受體（β2 adrenergic receptors， ADRB2）及過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator activated receptor， PPARG）等相關(guān)靶點，參與體內(nèi)氮化合物代謝、脂肪細胞分化及血壓的調(diào)節(jié)過程，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路及炎癥反應(yīng)，以此誘導(dǎo)低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）氧化，同時干擾糖分的攝取，達到降糖目的[17]。由此可見，降血糖為山茱萸的藥理作用之一。

2.2抗炎、抗氧化" 山茱萸中的鞣質(zhì)、糖甙及多酚類化合物均具有良好的抗炎、抗氧化特性，可有效抑制炎癥相關(guān)細胞因子的釋放，同時促進體內(nèi)羥自由基清除，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[18]。李虎業(yè)等[19]研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸新苷Ⅰ可通過抑制白細胞介素6/JAK2/STAT3信號通路，降低其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，下調(diào)體內(nèi)炎癥因子表達，以此延緩骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的軟骨組織退變情況。李玥彤等[20]對山茱萸中葉多糖的理化性質(zhì)與抗氧化活進行了分析，結(jié)果顯示，山茱萸葉多糖可有效降低細胞內(nèi)丙二醛（MDA）與活性氧（ROS）水平，發(fā)揮抗氧化活性，其作用呈劑量效應(yīng)。

2.3保護神經(jīng)元" 山茱萸中環(huán)烯醚萜苷等成分可上調(diào)凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis proteins， IAPs）、下調(diào)凋亡促進因子（Apoptosis inducing factor， AIF），配合其抗炎、抗氧化機制，可進一步改善動物體內(nèi)海馬區(qū)中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用[22]。李雅莉等[23]對山茱萸環(huán)烯醚萜苷對阿爾茨海默病樣病理變化的作用機制進行了探究，其結(jié)果顯示，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)的沉積，同時抑制tau蛋白的過度磷酸化，以此恢復(fù)BDNF在腦內(nèi)的正常表達，改善由此引起的腦萎縮及神經(jīng)元丟失情況，達到保護神經(jīng)元目的。由此證實，山茱萸具有一定神經(jīng)元保護作用。

2.4抗腫瘤" 山茱萸總苷等成分對細胞非良性增殖具有一定抑制作用，其提取物可通過上調(diào)mi R-182表達，抑制體內(nèi)B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）活性，誘導(dǎo)PC3細胞凋亡，同時抑制其細胞增殖，存在一定抗腫瘤機制[24]。聶志勇等[25]對山茱萸多糖影響胃癌AGS細胞的機制進行了探究，結(jié)果顯示，山茱萸多糖可下調(diào)ELF3-AS1，抑制人胃腺癌（AGS）細胞增殖，加速AGS細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用呈劑量依賴性。此外，王之珺等[26]研究顯示，山茱萸多糖可通過下調(diào)人宮頸癌HeLa細胞中Bcl-2基因表達，促進人宮頸癌HeLa細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。綜上可知，山茱萸具有一定抗腫瘤藥理作用，但其治療靶點存在一定差異。

2.5其他" 除去以上藥理機制，山茱萸在機體免疫調(diào)節(jié)、骨代謝調(diào)節(jié)及肝功能保護等方面均可發(fā)揮一定的作用。免疫功能方面，山茱萸多糖成分可提高機體廓清指數(shù)與吞噬指數(shù)，增強巨噬細胞的吞噬能力，以此調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫Th1/Th2細胞平衡，增強免疫功能[27]。石和元等[28]研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸多糖可通過調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量及Th1/Th2比值，提高免疫低下小鼠的免疫功能。骨代謝方面，山茱萸中山茱萸新苷、5-羥甲基糠醛、沒食子酸等成分可通過骨保護素（osteoprotegerin， OPG）/核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）/核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB， RANK）信號通路，參與骨代謝的調(diào)節(jié)機制，促進原代成骨細胞的增殖分化[29]。李紹爍等[30]研究指出，山茱萸總甙可利用對大鼠骨組織TRPV6、TRPV5通道蛋白表達的調(diào)節(jié)作用，改變TRPV6/TRPV5的倍比關(guān)系，以此增強成骨細胞功能，提高其骨密度水平。在肝功能保護方面，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可通過提高受損細胞活性，減少相關(guān)凋亡基因的表達，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的肝功能損害[31]。同時，山茱萸總苷可增強其自由基清除作用，利用其抗炎、抗氧化機制，發(fā)揮肝功能保護作用。陳文樂等[32]研究表明，山茱萸提取物可通過調(diào)控SIRT1-p53信號通路，減輕大鼠的肝臟缺血再灌注損傷，發(fā)揮肝功能保護作用?？傊?，山茱萸具有提高免疫功能、增強骨代謝、保護肝功能等藥理作用。

3總結(jié)

山茱萸為我國臨床使用率最高的藥用植物之一，其化學成分豐富，包括環(huán)烯醚萜、鞣質(zhì)、糖甙、醇類、酮類及酚類化合物等，具有降血糖、抗炎、抗氧化、保護神經(jīng)元及抗腫瘤等藥理作用。其中，環(huán)烯醚萜與糖甙是決定其藥理作用的主要成分，臨床可圍繞以上成分，開展針對性藥理研究，為該藥的合理應(yīng)用提供更多理論依據(jù)。目前為止，關(guān)于山茱萸的現(xiàn)代藥理研究多處于小鼠等動物的基礎(chǔ)試驗階段，其臨床應(yīng)用價值仍缺乏相應(yīng)的理論支持，有待今后進一步深入研究。

參考文獻：

[1]馬寧，董曉輝，劉彥青，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷對延緩大鼠腦動脈瘤進展的影響[J].西北藥學雜志，2023，38（3）：81-85.

[2]鄭層層，張麗，李雅莉，等.血管性癡呆大鼠腦內(nèi)時鐘基因在不同發(fā)病時程中的改變及山茱萸環(huán)烯醚萜苷的調(diào)節(jié)作用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2023，20（8）：12-16.

[3]鄭寅濤，曹崗，吳鑫.山茱萸-白芍酒炙配伍前后通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號通路抗類風濕性關(guān)節(jié)炎藥效機制研究[J].中草藥，2022，53（10）：3084-3092.

[4]黃旭東，倪佰菏，李琦，等.山茱萸對大鼠脊髓損傷后細胞凋亡的影響及其機制[J].中藥材，2022，45（3）：710-714.

[5]陳宇，馬賢德，劉昱麟，等.山茱萸對苯扎氯銨誘導(dǎo)的干眼癥小鼠視黃醇轉(zhuǎn)運調(diào)控作用研究[J].中草藥，2019，50（14）：3403-3408.

[6]雷欣東，楊磊，朱付平，等.不同炮制山茱萸入方的六味地黃湯對去卵巢大鼠股骨OPG/RANK/RANKL基因表達的干預(yù)作用及機理[J].中醫(yī)藥信息，2021，38（9）：16-21.

[7]安淑靜，牛豆，王婷，等.不同產(chǎn)地山茱萸總皂苷及總環(huán)烯醚萜苷的地理變異分析[J].中醫(yī)藥學報，2021，49（9）：50-55.

[8]葛海，何艮霞，朱迎春，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷通過介導(dǎo)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路對急性腦梗死小鼠的神經(jīng)保護作用[J].安徽醫(yī)藥，2021，25（9）：1727-1731，1910.

[9]張揚，楊靖，高建萍，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷對小鼠血管內(nèi)皮細胞的作用[J].生物學雜志，2022，39（1）：75-79.

[10]王明洋，孫爭宇，張麗，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷對腦缺血再灌注大鼠線粒體損傷的影響[J].首都醫(yī)科大學學報，2020，41（3）：385-390.

[11]宋佳琪，付正豐，陳浩，等.人參-山茱萸化學成分分析及其對環(huán)磷酰胺所致小鼠骨髓抑制的影響[J].中國野生植物資源，2022，41（9）：29-35.

[12]張立攀，趙夢瑤，周莉，等.超聲輔助提取山茱萸熊果酸工藝優(yōu)化及其抗氧化和抑菌性[J].食品工業(yè)科技，2020，41（11）：181-187.

[13]周敏，周婷.山茱萸多糖對青霉素致癇幼鼠學習記憶能力及海馬組織腦源性神經(jīng)因子、神經(jīng)生長因子表達的影響[J].兒科藥學雜志，2020，26（2）：1-4.

[14]馬登磊，張旭，張麗，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷對創(chuàng)傷性腦損傷大鼠認知功能及tau蛋白磷酸化的影響[J].首都醫(yī)科大學學報，2020，41（3）：397-402.

[15]陳燁，嚴瑞，賈崇高，等.基于YKL-40和Wnt/β-catenin通路探討山茱萸顆粒對糖尿病腎病的保護作用[J].中藥材，2020，43（4）：961-967.

[16]王月，梅慧.基于Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路和炎癥反應(yīng)探討通絡(luò)益腎溫陽方對糖尿病腎病大鼠的干預(yù)機制[J].廣西醫(yī)學，2023，45（6）：666-672.

[17]羅慧臣，胡丹慧，曾宏宇.山茱萸總苷對MRL/lpr狼瘡性腎炎小鼠腎炎癥反應(yīng)的改善作用及機制[J].安徽醫(yī)科大學學報，2023，58（10）：1689-1694.

[18]姚瑞祺，胡家棟，王鋒，等.山茱萸粗多糖的超聲輔助提取及抗氧化活性研究[J].西北藥學雜志，2022，37（2）：11-15.

[19]李虎業(yè)，竇增花，孔德元，等.山茱萸新苷Ⅰ干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠抑制白細胞介素6介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[J].中國組織工程研究，2021，25（2）：211-215.

[20]李玥彤，隋怡，郝曉偉，等.山茱萸葉多糖的理化性質(zhì)和抗氧化活性[J].西北農(nóng)林科技大學學報（自然科學版），2019，47（8）：109-116，143.

[21]馬登磊，羅藝，李林，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷調(diào)節(jié)磷酸酯酶及tau蛋白病變改善rTg4510小鼠的病理表現(xiàn)[J].中國藥理學與毒理學雜志，2019，33（6）：419.

[22]曹兵，曾夢楠，梁喜文，等.基于線粒體融合分裂探究山茱萸及Cornuofficinaliside G對Aβ25-35誘導(dǎo)AD小鼠神經(jīng)元突觸損傷的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2023，38（5）：2390-2397.

[23]李雅莉，楊翠翠，包訓杰，等.山茱萸環(huán)烯醚萜苷對APP/PS1/tau小鼠腦內(nèi)阿爾茨海默病樣病理變化的作用機制[J].中國藥理學與毒理學雜志，2019，33（6）：441.

[24]李媛，孫鎖鋒.山茱萸多糖通過上調(diào)Klotho表達和抑制PI3K/AKT通路對肝癌HepG2細胞增殖、凋亡的影響[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（10）：2887-2893.

[25]聶志勇，李守淼，王衛(wèi)杰，等.山茱萸多糖對胃癌細胞增殖和凋亡的機制[J].中國藥理學通報，2022，38（2）：222-227.

[26]王之珺，李勁，鄧成煥.山茱萸多糖對宮頸癌HeLa細胞增殖的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（12）：1284-1286.

[27]龍瓊，于慧，譚佳穎，等.基于活性成分探討山茱萸酒制前后干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠的動態(tài)藥效學變化及其機制[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學，2023，40（11）：1461-1468.

[28]石和元，桑紅靈，譚愛華，等.山茱萸多糖對免疫抑制小鼠免疫功能的影響[J].現(xiàn)代免疫學，2022，42（6）：482-488.

[29]張婷，馮石卜，姜祎，等.山茱萸果核提取物不同洗脫部位對急性藥物性肝損傷的作用研究[J].中南藥學，2023，21（3）：652-656.

[30]李紹爍，趙京濤，何昌強，等.山茱萸總甙干預(yù)骨質(zhì)疏松模型大鼠骨代謝：TRPV6、TRPV5通路的變化[J].中國組織工程研究，2019，23（11）：1749-1754.

[31]鈕敏潔，王夢晴，于慧，等.基于血漿代謝組學的山茱萸酒制后抗大鼠肝纖維化作用增強機制研究[J].藥學學報，2021，56（9）：2410-2418.

[32]陳文樂，范華林，趙莉，等.山茱萸提取物對大鼠肝臟缺血再灌注損傷的保護作用及對SIRT1-p53通路的影響[J].中南藥學，2019，17（5）：651-655.

收稿日期：2023-12-19；修回日期：2023-12-28

編輯/成森

作者簡介：薄穎異（1995.5-），女，天津人，碩士，藥師，主要從事臨床中藥學研究