EB病毒感染合并HEV抗體陽(yáng)性1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]"EB病毒（Epstein-Barr"virus，EBV）是一種嗜淋巴細(xì)胞性皰疹病毒，也是一種嗜肝病毒，常見(jiàn)于兒童及青少年人群中，且易與多種病毒（巨細(xì)胞病毒、戊型肝炎病毒等）發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，導(dǎo)致混亂的血清學(xué)結(jié)果。本文報(bào)道1例EBV感染合并抗戊型肝炎病毒免疫球蛋白M陽(yáng)性患兒，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)EBV感染后誘發(fā)與其他病毒免疫交叉反應(yīng)的認(rèn)知，并指導(dǎo)正確臨床決策。

[關(guān)鍵詞]"EB病毒；戊型肝炎病毒；交叉反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]"R725""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.031

EB病毒（Epstein-Barr"virus，EBV）是一種主要感染淋巴細(xì)胞的皰疹病毒。在美國(guó)，抗EBV抗體的血清陽(yáng)性率在兒童中約為50%，而在青少年中則高達(dá)89%[1]。兒童期首次感染EBV可引發(fā)傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious"mononucleosis，IM）。此外，EBV還具有嗜肝性。本文報(bào)道1例EBV感染合并抗戊型肝炎病毒（hepatitis"E"virus，HEV）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M陽(yáng)性的患兒，以供臨床醫(yī)生參考。

1""病例資料

患兒，女，7歲，漢族，長(zhǎng)期居住在上海浦東，因“間斷發(fā)熱12d”于2024年5月9日收治入院。12d前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.6℃，未予特殊處理，熱峰漸升至40℃。4月30日攝片示肺紋理增粗，予羅紅霉素口服2d，療效不佳。5月2日查肺炎支原體抗體IgM陽(yáng)性，予阿奇霉素靜脈滴注3d，5月4日熱退。5月7日再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰40℃，次日至我院查血常規(guī)示淋巴細(xì)胞62%，異型淋巴細(xì)胞6%，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）202U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）216U/L，超聲示頸部淋巴結(jié)腫大，肝脾無(wú)腫大。門診以IM、支氣管肺炎、肝功能異常收治入院。自發(fā)病以來(lái)，患兒精神、胃納、睡眠可，大小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。查體：體溫36.9℃，脈搏102次/min，呼吸22次/min，血壓91/52mmHg（1mmHg=0.133kPa），體質(zhì)量23.5kg，血氧飽和度99%。全身皮膚黏膜無(wú)黃染。頸旁可觸及散在蠶豆大小淋巴結(jié)，左側(cè)2.5cm×2.0cm，右側(cè)2cm×1cm，質(zhì)軟，無(wú)壓痛，活動(dòng)佳，無(wú)粘連，表面皮膚無(wú)紅腫、破潰，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙眼瞼輕度水腫，鞏膜無(wú)黃染。咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，充血，無(wú)滲出。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。心、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體均陰性。

入院輔助檢查：5月10日查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white"blood"cell"count，WBC）18.79×109/L，淋巴細(xì)胞70.0%，中性粒細(xì)胞16.0%，血小板（platelet，PLT）163×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）115g/L，異型淋巴細(xì)胞8%；降鈣素原0.432ng/ml；鐵蛋白1123.23μg/L；C反應(yīng)蛋白5.78mg/L；肝功能：ALT"258U/L，AST"219U/L；EBV"DNA：2.13×105copies/ml；血脂：三酰甘油1.70mmol/L，總膽固醇3.18mmol/L；凝血功能、細(xì)胞免疫、體液免疫、細(xì)胞因子、呼吸道5項(xiàng)抗體IgM、尿、糞未見(jiàn)明顯異常；抗肝抗原抗體譜、乙肝病毒六項(xiàng)均陰性。5月13日查HEV"IgM抗體陽(yáng)性，抗HEV"IgG陰性。5月14日查血常規(guī)：WBC"14.16×109/L，淋巴細(xì)胞68%，中性粒細(xì)胞14.0%，PLT"149×109/L，Hb"102g/L，異型淋巴細(xì)胞12%；肝功能：ALT"404U/L，AST"341U/L；超聲：脾臟增大（長(zhǎng)徑13.7cm，厚3.8cm）。

診治經(jīng)過(guò)：入院第1天予多烯磷脂酰膽堿注射液靜脈滴注聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片口服保肝，葡萄糖、維生素靜脈滴注營(yíng)養(yǎng)支持治療，患兒23時(shí)及次日7時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.7℃，予物理降溫，體溫可降至正常。入院第2天因熱峰下降，發(fā)熱間隔延長(zhǎng)，繼續(xù)按原方案保肝治療，當(dāng)日18時(shí)發(fā)熱1次，熱峰38.3℃，未予特殊處理。入院第3天檢查結(jié)果回報(bào)不支持噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，且發(fā)熱頻次減少，但復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶仍高，考慮EBV可能處于復(fù)制高峰期，而抗病毒治療并不能減輕病情嚴(yán)重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥發(fā)生率，繼續(xù)予護(hù)肝降酶和營(yíng)養(yǎng)支持治療。入院第4～5天，患兒體溫平穩(wěn)，HEV"IgM抗體陽(yáng)性，第6天復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶較入院時(shí)明顯升高，超聲示脾臟增大，追問(wèn)病史，患兒近期曾進(jìn)食少量生魚片、三文魚等未熟透海鮮，需考慮EBV、HEV重疊感染，由于本院未開(kāi)展HEV"RNA檢查項(xiàng)目，而戊型病毒性肝炎系乙類法定傳染病，次日轉(zhuǎn)診至本市公共衛(wèi)生臨床中心。

外院化驗(yàn)結(jié)果：5月16日查血常規(guī)：WBC"9.59×109/L，淋巴細(xì)胞85.2%，中性粒細(xì)胞11.1%，PLT"159×109/L，Hb"104g/L，異型淋巴細(xì)胞6.8%；EBV"DNA陰性；HEV"IgM抗體陰性，HEV"IgG抗體陰性；EBV衣殼抗原（viral"capsid"antigen，VCA）IgM陽(yáng)性，早期抗原IgM陽(yáng)性，VCA"IgA陽(yáng)性，余陰性；肝功能：ALT"372.8U/L，AST"327.2U/L。外院繼續(xù)予護(hù)肝降酶，并加用阿昔洛韋抗病毒治療。5月23日查HEV"IgM抗體陰性，HEV"IgG抗體陰性。

2""討論

IM一般發(fā)生于新感染EBV的個(gè)體，特別是在青少年及成年人群中[2]。IM的主要癥狀為發(fā)熱、咽峽炎、眼瞼水腫、肝脾大和淺表淋巴結(jié)腫大，通常伴有大量異型淋巴細(xì)胞增多。EBV抗體（尤其是VCA"IgM抗體）的特異性血清學(xué)檢測(cè)及EBV"DNA定量檢測(cè)可用于診斷急性EBV感染。急性戊型病毒性肝炎的典型表現(xiàn)有乏力、發(fā)熱、黃疸、濃茶色尿和胃腸道癥狀等，但在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家中這些癥狀并不典型，有時(shí)僅表現(xiàn)為輕微的胃腸道癥狀或轉(zhuǎn)氨酶升高等，易誤診為藥物性肝炎[3]。因此，HEV感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)顯得尤為重要。它主要取決于從血液、糞便和其他體液中檢測(cè)出HEV抗原或HEV"RNA及HEV血清抗體（IgA、IgM和IgG）[4]。一般在疾病的急性期可檢測(cè)到HEV"IgM抗體和低親和力IgG抗體，且可持續(xù)約12個(gè)月，提示原發(fā)感染；而抗HEV"IgG抗體可持續(xù)數(shù)年，提示既往感染。急性戊型病毒性肝炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（正常上限3倍以上）；②患者符合以下3項(xiàng)條件之一：IgM抗體陽(yáng)性、IgG水平升高或可檢測(cè)到HEV"RNA[5]。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)最新發(fā)布的指南建議血清學(xué)聯(lián)合核酸擴(kuò)增技術(shù)（nucleic"acid"amplification"test，NAAT）用于診斷HEV感染，還推薦進(jìn)行NAAT檢測(cè)以診斷慢性HEV活動(dòng)性感染[6]。本例患兒以反復(fù)發(fā)熱為主要癥狀，伴有頸部淋巴結(jié)腫大、眼瞼水腫，淋巴細(xì)胞比例、異型淋巴細(xì)胞比例在病程中呈進(jìn)行性升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，腹部超聲示脾大，故IM診斷明確，但入院完善肝炎病毒學(xué)檢查示HEV"IgM抗體陽(yáng)性，根據(jù)傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高及食用未熟透海鮮史，支持HEV感染，患兒后轉(zhuǎn)至公共衛(wèi)生臨床中心進(jìn)一步治療，復(fù)查EBV"DNA已降至正常水平，后兩次復(fù)查HEV"IgM、IgG抗體均陰性，由此推測(cè)EBV、HEV可能在首次檢查時(shí)發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，當(dāng)EBV正處于病毒復(fù)制期時(shí)，僅檢測(cè)HEV"IgM抗體存在誤診風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槎呔鶠槭雀尾《?，均可?dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常，雖然重疊感染病例并不罕見(jiàn)，但仍需進(jìn)一步完善HEV"RNA檢測(cè)以明確。

大量研究表明，EBV感染與惡性腫瘤相關(guān)，包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、乳腺癌、腦癌及口腔黏膜白斑，也與多種自身免疫性疾病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病、炎癥性腸病、乳糜瀉、糖尿病、帕金森病、心肌炎、擴(kuò)張型心肌病等[7-17]。國(guó)外一項(xiàng)研究使用五肽作為抗原和免疫原性單位，分析3197個(gè)經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的免疫反應(yīng)性EBV衍生表位與人類蛋白組的五肽匹配，發(fā)現(xiàn)EBV表位與腫瘤發(fā)生、自身免疫性疾病、糖尿病等相關(guān)的蛋白質(zhì)之間存在大量肽共享，說(shuō)明以肽共享為基礎(chǔ)的交叉反應(yīng)機(jī)制運(yùn)行于EBV感染、免疫反應(yīng)和EBV相關(guān)疾病之中[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)EBV編碼的病毒蛋白EBNA-1抗原的主要表位p107與變性膠原蛋白和角蛋白可發(fā)生交叉反應(yīng)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并EBV感染后此機(jī)制可導(dǎo)致疾病惡化[19]。Wang等[20]曾報(bào)道1例EBV腦脊髓炎合并神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（glial"fibrillary"acidic"protein，GFAP）IgG抗體陽(yáng)性患者，由于EBV和GFAP受體具有共同表位，EBV導(dǎo)致B細(xì)胞活化產(chǎn)生抗體并與共同表位發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性腦脊髓炎發(fā)生[21]。血清抗EBV和巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgM雙重陽(yáng)性在原發(fā)性EBV感染兒童中比較普遍。韓國(guó)149例原發(fā)性EBV感染患兒的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，40例患兒血清EBV"VCA"IgM和CMV"IgM雙陽(yáng)性，但其中符合CMV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的只有1例，提示血清EBV和CMV"IgM雙重陽(yáng)性并不能證實(shí)為合并CMV感染，而可歸因于抗原交叉反應(yīng)所致[22]。EBV感染誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和Ig產(chǎn)生可能導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大，因?yàn)镋BV具有嗜淋巴細(xì)胞性質(zhì)及其擁有強(qiáng)大的B細(xì)胞刺激作用，EBV的嗜肝性與淋巴結(jié)腫大機(jī)制類似，可引起嚴(yán)重肝損傷[23]。因此，原發(fā)性EBV感染患兒的轉(zhuǎn)氨酶升高不僅是肝臟受累的標(biāo)志，還代表與EBV感染相關(guān)的全身免疫系統(tǒng)紊亂，這些變化可導(dǎo)致血清學(xué)假陽(yáng)性的結(jié)果[24]。一項(xiàng)關(guān)于153例病因不明急性肝炎患者的血清樣本分析發(fā)現(xiàn)，CMV或EBV急性感染可誘導(dǎo)對(duì)HEV"IgM抗體的錯(cuò)誤反應(yīng)，這可能是由記憶B細(xì)胞的免疫交叉反應(yīng)和多克隆刺激所致。為避免此類錯(cuò)誤診斷，應(yīng)對(duì)HEV"IgM抗體陽(yáng)性和HEV"RNA陰性的患者行進(jìn)一步檢查[25]。關(guān)于重疊感染的現(xiàn)象，Schultze等[26]曾報(bào)道1例68歲使用免疫抑制劑治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因轉(zhuǎn)氨酶升高檢出HEV"IgM抗體陽(yáng)性，伴EBV潛伏期感染再激活，推測(cè)該患者EBV感染再激活可能是由HEV感染所致，筆者建議如果獲得其他嗜肝病毒的混雜血清學(xué)結(jié)果，應(yīng)使用NAAT檢測(cè)HEV"RNA，對(duì)正在使用免疫抑制劑的患者尤為適用。

總之，HEV、EBV和CMV"IgM交叉反應(yīng)性水平較高，說(shuō)明僅依賴血清學(xué)檢查在診斷急性CMV、EBV和HEV感染方面并不可靠。在臨床工作中應(yīng)結(jié)合患者的臨床特征、血清學(xué)檢查和分子學(xué)檢測(cè)來(lái)鑒別CMV、HEV和EBV感染，以指導(dǎo)后續(xù)治療，避免漏診、誤診情況發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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