硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的效果觀(guān)察

【摘要】目的 分析硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2019年1月至2023年12月北京北亞骨科醫(yī)院收治的82例肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。按治療方法不同分為美羅培南組（41例，采用美羅培南治療）和多黏菌素組（41例，采用硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南治療）。比較兩組患者治療效果指標(biāo)、腦脊液指標(biāo)水平、意識(shí)狀態(tài)和神經(jīng)功能障礙情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 多黏菌素組患者治療有效率、細(xì)菌清除率均高于美羅培南組，感染控制時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間均短于美羅培南組（均Plt;0.05）。治療14 d后，兩組患者有核細(xì)胞數(shù)、腺苷脫氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素組均低于美羅培南組；兩組患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者改良Rankin量表（mRS）評(píng)分均降低，且多黏菌素組低于美羅培南組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的效果較好，可改善腦脊液指標(biāo)，促進(jìn)意識(shí)狀態(tài)和神經(jīng)功能的恢復(fù)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】硫酸多黏菌素；美羅培南；肺炎克雷伯桿菌；顱內(nèi)感染

【中圖分類(lèi)號(hào)】R378.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.23.0125.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.037

肺炎克雷伯桿菌屬于革蘭氏陰性菌，常存在于人體呼吸道和腸道，其具有較厚的莢膜，能使細(xì)菌抵御宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，使其在體內(nèi)更容易生存和繁殖，是醫(yī)院內(nèi)感染的常見(jiàn)病原體[1]。隨著抗生素廣泛應(yīng)用及濫用情況的加劇，肺炎克雷伯桿菌的耐藥性問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)重，泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染可引發(fā)多種嚴(yán)重的臨床疾?。ㄈ绶窝住⒛蚵犯腥?、菌血癥及腦膜炎等）。其中，顱內(nèi)感染是病死率和致殘率極高的疾病類(lèi)型，常發(fā)生在免疫力低下人群或重癥監(jiān)護(hù)病房患者中，且治療方法復(fù)雜[2-3]。泛耐藥肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染具有高致病性和高耐藥性，目前臨床有效的治療方案有限。因此，需探索全新的治療策略，以提高患者的治愈率和生存率。美羅培南是一種碳青霉烯類(lèi)抗生素，其通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，主要用于治療多種嚴(yán)重的細(xì)菌感染（如醫(yī)院獲得性肺炎、復(fù)雜性腹腔感染、血流感染等）和耐藥菌感染，但單用效果有限，臨床常聯(lián)合其他藥物治療泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染[4]。硫酸多黏菌素是一種多肽類(lèi)抗生素，可通過(guò)與革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜中的磷脂成分相結(jié)合，增加細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)滲出，從而強(qiáng)效殺滅多種耐藥革蘭氏陰性菌（如泛耐藥肺炎克雷伯桿菌）[5]?；诖耍狙芯刻接懥蛩岫囵ぞ芈?lián)合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2023年12月北京北亞骨科醫(yī)院收治的82例肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。按治療方法不同分為美羅培南組和多黏菌素組，各41例。美羅培南組患者中男性25例，女性16例；年齡24～73歲，平均年齡（52.34±6.21）歲； BMI 18.43～27.04 kg/m2，平均BMI（22.33±0.89）kg/ m2。多黏菌素組患者中男性25例，女性16例，年齡24～73歲，平均年齡（52.28±6.54）歲； BMI 18.27～27.54 kg/㎡，平均BMI （22.45±0.36）kg/㎡。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京北亞骨科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《神經(jīng)外科危重癥中西醫(yī)結(jié)合治療》[6]中顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診；⑵經(jīng)病原學(xué)檢查為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染；⑶有高熱、嘔吐、頭痛癥狀；⑷白細(xì)胞gt;10×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他感染性疾病者；⑵合并泛耐藥肺炎克雷伯桿菌定植者；⑶合并病原學(xué)檢查多種微生物陽(yáng)性者。

1.2 治療方法 美羅培南組患者靜脈滴注注射用美羅培南（上海新亞藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093466，規(guī)格：0.5 g），1 g/次、 2次/d，每次間隔12 h，持續(xù)治療14 d。

多黏菌素組患者在美羅培南組基礎(chǔ)上靜脈注射注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格：50 mg），2～2.5 mg/（kg·次）、2次/d，每次間隔12 h，最大劑量150 mg/d，持續(xù)治療14 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ⑴治療效果指標(biāo)。于治療后7～14 d內(nèi)，每2 d檢測(cè)1次兩組患者腦脊液白細(xì)胞、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、腦脊液葡萄糖、體溫、血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)，連續(xù)3次上述指標(biāo)均正常計(jì)為治愈，計(jì)算治療有效率[7]；連續(xù)3次腦脊液培養(yǎng)結(jié)果顯示陰性計(jì)為細(xì)菌清除，計(jì)算細(xì)菌清除率；觀(guān)察并記錄兩組患者感染控制時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間。⑵腦脊液指標(biāo)水平。于治療前及治療14 d后，采集兩組患者腦脊液5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，桂械注準(zhǔn)20172220142，型號(hào)： URIT-8020A）檢測(cè)有核細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、腺苷脫氨酶、蛋白水平。⑶意識(shí)狀態(tài)和神經(jīng)功能障礙情況。于治療前及治療14 d后，采用Glasgow昏迷量表（GCS）[8]評(píng)估兩組患者意識(shí)狀態(tài)，滿(mǎn)分15分，分值越高提示患者意識(shí)狀態(tài)越好；采用改良Rankin量表（mRS）[9]評(píng)估兩組患者神經(jīng)功能障礙情況，滿(mǎn)分6分，分值越高提示患者神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀(guān)察并記錄兩組患者腎毒性、神經(jīng)毒性、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道不適的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果指標(biāo)比較 多黏菌素組患者治療有效率、細(xì)菌清除率均高于美羅培南組，感染控制時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間均短于美羅培南組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腦脊液指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者有核細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、腺苷脫氨酶、蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。治療14 d后，兩組患者有核細(xì)胞數(shù)、腺苷脫氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素組均低于美羅培南組；兩組患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者意識(shí)狀態(tài)和神經(jīng)功能障礙情況比較 治療前，兩組患者GCS、 mRS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。治療14 d后，兩組患者GCS評(píng)分均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者mRS評(píng)分均降低，且多黏菌素組低于美羅培南組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

肺炎克雷伯桿菌是一種具有高度抗藥性的革蘭氏陰性菌，其耐藥機(jī)制主要包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、改變膜通透性、活性外排泵等，泛耐藥肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染通常由外傷、手術(shù)后感染或其他醫(yī)源性因素引起[10]。當(dāng)肺部等其他部位發(fā)生肺炎克雷伯桿菌感染時(shí)，細(xì)菌可進(jìn)入血液循環(huán)，形成菌血癥。在血液循環(huán)過(guò)程中，細(xì)菌可突破血-腦屏障，從而進(jìn)入顱內(nèi)，引發(fā)感染。患者腦脊液壓力通常升高，外觀(guān)可呈渾濁或膿性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多，以中性粒細(xì)胞為主。生化檢查可發(fā)現(xiàn)蛋白含量升高，葡萄糖含量降低。通過(guò)腦脊液革蘭氏染色可在顯微鏡下觀(guān)察到革蘭氏陰性桿菌，腦脊液培養(yǎng)若檢出肺炎克雷伯桿菌則可確診該疾病。由于肺炎克雷伯桿菌易產(chǎn)生耐藥性，通常需要根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物。常用的抗菌藥物包括碳青霉烯類(lèi)（如美羅培南、亞胺培南等）、三代頭孢菌素（如頭孢他啶等），必要時(shí)可聯(lián)合使用氨基糖苷類(lèi)抗生素（如阿米卡星等）。治療療程一般較長(zhǎng)，需持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，以確保徹底清除細(xì)菌。美羅培南是一種廣譜碳青霉烯類(lèi)抗生素，對(duì)多種革蘭氏陰性和陽(yáng)性細(xì)菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，但在治療泛耐藥肺炎克雷伯桿菌時(shí)單一使用效果不佳，需聯(lián)合使用多種抗菌藥物[11]。此外，肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染的預(yù)后較差，尤其是在病情嚴(yán)重、治療不及時(shí)或細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的情況下，部分患者即使經(jīng)過(guò)積極治療，仍可能遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如肢體殘疾、認(rèn)知障礙、癲癇等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，早期診斷和及時(shí)、有效的治療對(duì)于改善預(yù)后至關(guān)重要。有研究表明，硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南對(duì)泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染抗菌效果較強(qiáng)，可減少細(xì)菌負(fù)荷，改善臨床癥狀[12]。

本研究結(jié)果顯示，多黏菌素組患者治療有效率、細(xì)菌清除率均高于美羅培南組，感染控制時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間均短于美羅培南組；治療14 d后，兩組患者GCS評(píng)分均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者mRS評(píng)分均降低，且多黏菌素組低于美羅培南組；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示硫酸多黏菌素與美羅培南聯(lián)合治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者效果較好，可促進(jìn)意識(shí)狀態(tài)及神經(jīng)功能的恢復(fù)，且具備較高安全性。分析原因?yàn)?，硫酸多黏菌素主要作用于?xì)菌細(xì)胞膜，通過(guò)與細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，破壞細(xì)胞膜的完整性，促使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)泄漏，從而殺死細(xì)菌[13]。美羅培南則作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，可抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌無(wú)法維持正常的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡[14]。兩種藥物作用于細(xì)菌的不同部位，聯(lián)合使用可從多個(gè)方面攻擊細(xì)菌，增強(qiáng)殺滅細(xì)菌的效果。同時(shí)，硫酸多黏菌素可提升細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使美羅培南更易進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，從而提高美羅培南的抗菌活性；美羅培南對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的作用也可增強(qiáng)硫酸多黏菌素與細(xì)胞膜的結(jié)合能力，增強(qiáng)抗菌效果。肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染時(shí)，細(xì)菌可在顱內(nèi)組織的不同部位定植和繁殖。硫酸多黏菌素具有相對(duì)較強(qiáng)的親脂性，能較好地透過(guò)血-腦屏障，在腦脊液中達(dá)到有效濃度，高濃度的藥物可更好地滲透到感染的組織細(xì)胞中，對(duì)隱藏在細(xì)胞內(nèi)或生物膜內(nèi)的細(xì)菌也有較強(qiáng)的殺滅作用[15]。硫酸多黏菌素與美羅培南聯(lián)合應(yīng)用減少了細(xì)菌毒素對(duì)腦細(xì)胞的損害，有效控制感染和減輕炎癥的同時(shí)，減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡和損傷。隨著感染的控制和炎癥的減輕，腦組織的病理生理狀態(tài)得到改善，腦部的血液循環(huán)也得到恢復(fù)，促進(jìn)了腦細(xì)胞的代謝和功能恢復(fù)，有助于神經(jīng)纖維的再生和修復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，治療14 d后，兩組患者有核細(xì)胞數(shù)、腺苷脫氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素組均低于美羅培南組；兩組患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組。這提示硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者，可改善腦脊液指標(biāo)。分析原因?yàn)椋蛩岫囵ぞ嘏c美羅培南聯(lián)合使用，抗菌作用增強(qiáng)，能更迅速、更徹底地清除肺炎克雷伯桿菌，可減輕對(duì)腦脊液環(huán)境的干擾和破壞，減少有害物質(zhì)的產(chǎn)生，從而降低有核細(xì)胞數(shù)和蛋白水平。同時(shí)，聯(lián)合用藥可更有效地控制感染，減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低腺苷脫氨酶水平。感染可導(dǎo)致腦脊液循環(huán)通路的炎癥和粘連，影響腦脊液的流動(dòng)和物質(zhì)交換，聯(lián)合用藥控制感染后，腦脊液循環(huán)得以改善，有利于有核細(xì)胞和蛋白質(zhì)等成分的清除，促進(jìn)葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)和吸收，從而提升葡萄糖水平。

綜上所述，硫酸多黏菌素聯(lián)合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者的效果較好，可改善腦脊液指標(biāo)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

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