丁苯酞治療急性進展性腦梗死研究進展

【摘要】腦卒中是由多種原因引起的腦血管受損，致殘率、致死率較高，其中急性腦梗死的占比較高。急性腦梗死的治療目標主要為改善腦部血流、減少缺血損傷。然而，傳統(tǒng)治療由于治療時間窗口狹窄、潛在出血風險較高，導致應用受限，長期應用臨床效果不理想。丁苯酞是中國自主研發(fā)的新型化學藥物，主要用于治療急性腦梗死。現(xiàn)對丁苯酞在急性腦梗死治療中的作用機制、臨床效果及安全性進行綜述，為臨床治療提供參考。

【關鍵詞】丁苯酞；急性進展性腦梗死；作用機制

【中圖分類號】R651.1+5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.23.0117.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.035

急性腦梗死的致殘率、致死率較高，是全球公共衛(wèi)生領域面臨的重大挑戰(zhàn)之一。隨著人口老齡化的加劇及生活方式的變化，心、腦血管疾病的發(fā)病率居高不下，與人口老齡化的加劇及不良生活方式有關。其中，急性腦梗死的發(fā)病人數(shù)不斷增加，致殘率呈顯著上升的趨勢[1]。臨床在急性腦梗死的早期診斷、急救處理和康復治療方面取得了顯著成果，但該疾病的治療效果仍受到多種因素的限制，其中包括治療的時效性及治療措施的有效性[2]。因此，新的治療方法和藥物開發(fā)成為改善急性腦梗死患者預后的關鍵。丁苯酞是從天然植物中提取并經過化學合成改良的新型藥物，主要用于治療腦血管疾病，其能穿透血腦屏障，直接作用于腦組織，具有促進腦血管擴張、改善腦血流、保護神經細胞等藥理作用，可為急性腦梗死的治療提供新方案[3-4]。本文詳細回顧丁苯酞的藥理機制、臨床應用效果及安全性、對急性腦梗死后認知功能的影響，以期為急性腦梗死的綜合治療策略提供科學依據(jù)，為臨床醫(yī)生提供科學、合理的治療選擇，進一步提高急性腦梗死患者的治療效果和生活質量，現(xiàn)作如下綜述。

1 病理機制及治療依據(jù)

急性腦梗死的病理基礎主要源于腦血管內動脈粥樣硬化的進展，導致腦血管阻塞和腦組織灌注不足。動脈粥樣硬化的形成是由于血管內皮損傷后，脂質和其他血液成分在血管壁內沉積，隨著血管內徑的縮小，血流動力學指標受到影響，導致血液黏稠度增加、血流速度減慢、血小板活性增加，進而形成血栓。血栓會進一步加劇腦血管的阻塞，限制腦組織的血液供應，導致局部腦組織缺血、缺氧甚至壞死，從而引發(fā)神經功能障礙[5-6]。

在急性腦梗死的發(fā)展過程中，缺血和缺氧環(huán)境會促使腦組織中氧自由基增加，這些自由基會破壞細胞膜，降低細胞內酶的活性，引發(fā)鈣超載，激活大量谷氨酸，進而嚴重損害神經細胞[7]。因此，盡快恢復腦組織的血液供應、降低缺血和缺氧引起的細胞損傷是臨床治療急性腦梗死的關鍵[8]。目前，臨床針對該疾病主要采用溶栓和介入治療，該治療方案通過降低血液黏稠度和抑制血小板聚集，可有效疏通被阻塞的血管，改善腦血液循環(huán)，減少腦組織損傷[9]。然而，這些治療手段可能引起腦出血等并發(fā)癥，且經治療后，許多患者仍可能存在神經功能障礙。因此，臨床選擇治療策略時應考慮改善腦部微循環(huán)、保護受損的神經細胞、減輕腦組織的繼發(fā)性損傷、降低細胞毒性反應，這對于提高急性腦梗死患者的治療效果和生活質量具有重要意義[10]。

2 丁苯酞的作用機制

丁苯酞提取自芹菜籽，化學名稱為消旋-3-正丁基-1（3H）-異苯并呋喃酮，可通過多條生理和分子機制，有效改善缺血性腦損傷，進而促進神經功能的恢復，對急性腦梗死治療具有重要的生物學活性[11]。

2.1 細胞因子、炎癥反應、氧化應激 丁苯酞在抑制炎癥反應方面具有重要作用，其通過調控炎癥反應中的關鍵介質，可有效減輕腦缺血引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應，進一步緩解神經細胞的損害，從而促進受損腦組織的結構和功能恢復[12-13]。白細胞介素-1β（IL-1β）作為一種前炎癥因子，在炎癥反應中起關鍵的中介作用。丁苯酞通過減少IL-1β表達，抑制由微膠質細胞和巨噬細胞介導的炎癥反應，從而減輕神經炎癥損傷程度[14]。

丁苯酞對氧化應激的調控也是其神經保護作用的關鍵。超氧化物歧化酶（SOD）是一種重要的抗氧化酶，能將有害的超氧自由基轉化為氫過氧化物和氧，從而減少氧化損傷。丙二醛（MDA）作為脂質過氧化的產物，其水平降低表明膜脂的穩(wěn)定性得到改善、細胞損傷得到緩解。丁苯酞通過增強SOD活性、降低MDA水平，能有效減輕氧化應激對神經細胞的損傷[15]。

丁苯酞可影響免疫介導的炎癥過程，具有顯著的神經保護作用，其能調節(jié)關鍵的細胞黏附分子，如細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，這些分子在炎癥細胞的遷移和血腦屏障的完整性中發(fā)揮重要作用[16]。丁苯酞通過抑制細胞色素C的釋放和降低凋亡誘導因子的活性，阻止細胞死亡信號的傳遞，減輕腦梗死后細胞死亡和組織損傷。

2.2 通過干預動脈粥樣硬化影響腦梗死 丁苯酞在調控血脂平衡及減緩動脈粥樣硬化進程中的作用機制涉及多個生化通路，在延緩腦梗死的疾病進展中發(fā)揮重要作用。動脈粥樣硬化的形成與血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的上升密切相關， LDL-C在血管內皮積累是形成動脈內斑塊的關鍵因素，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有反向運輸膽固醇作用，能降低動脈粥樣硬化的風險[17]。丁苯酞可調節(jié)血脂譜，降低血清LDL-C水平，還可提升HDL-C水平，改善血脂代謝失衡狀態(tài)。在分子層面，丁苯酞通過影響脂蛋白代謝途徑，減少氧化LDL的形成，進而降低動脈粥樣硬化的促進因子，改善血管內環(huán)境。此外，丁苯酞還可通過下調炎性介質的表達，尤其是VCAM-1的mRNA轉錄及蛋白質表達，緩解血管內皮功能的損傷，減緩炎癥細胞的黏附和遷移，從而抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展[18-19]。同時，丁苯酞還通過抗氧化機制，減少自由基的產生，改善氧化應激狀態(tài)，進一步保護血管內皮細胞免受損傷。

在臨床應用中，丁苯酞與降脂藥物（如阿托伐他汀等）聯(lián)用，可顯著降低腦梗死患者的總膽固醇、三酰甘油及LDL-C水平，其血脂調節(jié)效果優(yōu)于單用降脂藥物[20]。此外，高血壓患者應用丁苯酞后，臨床可通過頸動脈彩超觀察到內中膜厚度增長速度減緩、超敏C反應蛋白濃度降低，進一步證實了其對動脈粥樣硬化過程的干預作用，顯示出其可能具有逆轉或削弱血管硬化的潛在能力。

2.3 通過改善腦組織缺血區(qū)微循環(huán)影響急性腦梗死 丁苯酞在治療腦梗死過程中，特別是在改善腦缺血區(qū)微循環(huán)與促進側支循環(huán)形成方面，發(fā)揮顯著的生物學作用。其作用機制涵蓋促進血管新生、改善血液微環(huán)境及提高神經細胞的生存率等多個層面[21]。

側支循環(huán)的形成是指腦血管系統(tǒng)中原本細小、功能不明顯的血管，在主要供血動脈阻塞時擴張、開放，或通過血管生成形成新的血管通路的過程，其可增加缺血區(qū)的血流供應。腦梗死后，腦組織遭受缺血損傷，會引發(fā)局部血管系統(tǒng)的自我調節(jié)失衡，導致血流量減少。在這一過程中，機體會建立側支循環(huán)并生成新生血管，從而導致嘗試補償受損區(qū)域的血液供應不足[22]。血管內皮生長因子（VEGF）作為血管生成的關鍵因子，在血管新生過程中起著至關重要的作用，丁苯酞通過增強其表達，直接影響腦缺血區(qū)域血管網(wǎng)絡的重建[23]。丁苯酞通過促進VEGF及其相關信號通路的活化，可加速血管內皮細胞的增殖與遷移，從而促進新生血管的形成。丁苯酞在抑制缺血引發(fā)的局部炎癥反應、減輕氧化應激產生的自由基損傷、降低神經細胞凋亡方面發(fā)揮作用，不僅能改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，還為側支循環(huán)的建立提供穩(wěn)定的細胞外環(huán)境。此外，丁苯酞還參與調節(jié)血液流變學指標，包括降低血液黏稠度和抑制血小板聚集，可進一步優(yōu)化缺血區(qū)域的血液微循環(huán)，增強腦組織的灌注效率。這種對血液微環(huán)境的綜合調控，可促進側支循環(huán)的形成與功能發(fā)揮，有利于缺血區(qū)域血流的恢復與穩(wěn)定。

3 丁苯酞的臨床療效及安全性

3.1 丁苯酞單劑治療急性腦梗死 陳沖等[24]以120例急性腦梗死伴認知功能障礙患者為研究對象，將其隨機分為兩組，對照組接受常規(guī)治療，丁苯酞治療組在對照組基礎上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉治療。結果表明，丁苯酞治療組的總有效率顯著高于對照組，同時，丁苯酞治療組腦血流灌注指標、血清指標水平均得到明顯改善，特別是在簡易

精神狀態(tài)評價量表（MMSE）評分的提升及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分的降低方面，丁苯酞治療組均顯著優(yōu)于對照組。段萍等[25]研究進一步探討了丁苯酞對腦梗死伴認知功能障礙患者的治療效果，通過對200例患者的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療能顯著改善患者的認知功能，降低血清中脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、 MMP-9水平，同時提高膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）水平。這說明丁苯酞不僅能有效提高急性腦梗死伴認知功能障礙患者的治療總有效率，還能顯著改善患者的腦血流灌注指標和血清生化指標，促進患者認知功能的恢復，在急性腦梗死的治療中具有重要的臨床應用價值。

3.2 丁苯酞聯(lián)合治療急性腦梗死 李志偉等[26]研究探討丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認知功能障礙患者的臨床效果，結果顯示，治療后7個月，聯(lián)合治療組的臨床總有效率為85.7%，明顯高于單獨應用丁苯酞治療組的78.1%；此外，聯(lián)合治療組患者在MMSE和蒙特利爾認知評估（MoCA）評分的提升方面也顯著優(yōu)于單獨治療組，表明聯(lián)合治療在改善認知功能方面具有優(yōu)勢。張艷等[27]研究評價銀杏二萜內酯葡胺注射液與丁苯酞軟膠囊聯(lián)合用于急性腦梗死的治療效果，結果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后的NIHSS評分較對照組顯著下降，表明聯(lián)合治療能有效改善患者的神經功能。聯(lián)合治療組患者治療后的NIHSS評分較治療前顯著降低，與對照組相比，下降幅度更大，進一步證實聯(lián)合治療在改善神經功能方面的優(yōu)勢。陳佳等[28]研究阿加曲班聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對穿支動脈腦梗死患者NIHSS評分與生活質量的影響。結果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后的NIHSS評分較治療前顯著下降，表明聯(lián)合治療對提升患者生活質量及減少神經功能缺損方面有效性更佳。李一才等[29]研究依達拉奉右莰醇聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性進展性腦梗死患者的效果。結果顯示，聯(lián)合治療組的NIHSS評分顯著低于單獨治療組，且在血清生物標志物方面也顯著改善。上述研究表明，丁苯酞聯(lián)合其他藥物治療急性腦梗死效果顯著，不同的聯(lián)合治療策略如與奧拉西坦、銀杏二萜內酯葡胺、阿加曲班及依達拉奉的聯(lián)合使用，均在改善患者的神經功能、降低NIHSS評分、提高生活質量等方面起到較好的效果。

4 丁苯酞對急性腦梗死后認知功能的影響

急性腦梗死后的認知功能障礙是常見的腦梗死后遺癥之一，嚴重影響患者的生活質量和日?；顒幽芰?。丁苯酞作為一種新型的神經保護劑，已經在臨床實踐中展現(xiàn)出其改善急性腦梗死后認知功能障礙的潛在作用。丁苯酞能直接穿透血腦屏障，起到神經保護作用，并通過減少腦缺氧條件下的神經細胞損傷，減少腦細胞的凋亡，從而保護腦細胞免受進一步損害。同時，丁苯酞還能增加腦缺血區(qū)域的血流量，促進血管擴張和改善微循環(huán)障礙，增加腦組織的血液供應，為受損的腦細胞提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質。

丁苯酞還具有顯著的抗炎作用，能抑制腦缺血后產生的炎癥因子，如細胞因子和趨化因子等，減輕炎癥反應對腦組織的損害，同時，其抗氧化特性能減少自由基的生成，保護神經細胞免受氧化應激損傷。因此，丁苯酞不僅能減少急性期的腦組織損傷，還能促進神經細胞的修復和再生，有助于恢復腦梗死后的認知功能。此外，有臨床研究表明，通過評估改善后的NIHSS、MoCA等認知功能評分，可證明丁苯酞能有效改善急性腦梗死患者認知功能[30]。

5 結語

丁苯酞治療急性腦梗死的應用效果顯著，其通過穿透血腦屏障提供抗炎等作用，促進神經細胞的修復和再生。然而，進一步探究丁苯酞的神經保護潛力并改善急性腦梗死患者的認知功能和整體預后，未來還需探討其具體的作用機制和最佳治療方案，包括治療時間窗、療程及與其他治療手段的聯(lián)合應用效果。此外，需探索丁苯酞長期治療效果與安全性評估，為患者提供更為全面的治療選擇。

參考文獻

邵枝定，許忠強，許利.丁苯酞聯(lián)合阿司匹林、阿加曲班治療急性腦梗死的療效[J].中國老年學雜志， 2023， 43（3）： 523-526.

武勝濤，張羽，李富慧.珍珠通絡丸聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死的療效及對腦血流灌注狀態(tài)的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志， 2023， 21（13）： 2470-2473.

孫軍，張麗陽，陳笛，等.支架取栓術聯(lián)合替羅非班及丁苯酞治療急性腦梗死的效果[J].鄭州大學學報（醫(yī)學版）， 2023， 58（3）： 358-362.

周曾，鳳兆海，徐競，等.丁苯酞聯(lián)合低劑量重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療超早期腦梗死老年患者的療效觀察[J].天津醫(yī)藥， 2023， 51（10）： 1141-1146.

南楚，黃愛玲，陳維萍，等.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性腦梗死患者的臨床觀察及對血清Lp-PLA2、IL-18、OX40L的影響[J].中風與神經疾病雜志， 2023， 40（3）： 266-269.

王付啟，秦合偉，王媛.丁苯酞聯(lián)合會厭逐瘀方穴位貼敷治療急性腦梗死后吞咽障礙的臨床療效[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志， 2023， 21（20）： 3827-3830.

朱睿奇，朱凱.銀杏葉聯(lián)合丁苯酞注射液對老年急性腦梗死患者炎性因子、血流動力學和氧化應激反應的影響[J].中國老年學雜志， 2023， 43（21）： 5146-5149.

胡樑臣，李可靜，于學會，等.依達拉奉右莰醇聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者靜脈溶栓后神經功能缺損程度及神經元保護作用[J].微循環(huán)學雜志， 2023， 33（1）： 33-37.

馬忠良，王飛，劉揚，等.丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死效果及安全性的Meta分析[J].中國醫(yī)藥導報， 2023， 20（8）： 74-78.

呂洲，朱海生，劉青蕊.阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者出血性轉化的影響及神經保護作用機制[J].腦與神經疾病雜志， 2023， 31（4）： 230-234.

劉珊，閔璽，胡淑國，等.血塞通聯(lián)合丁苯酞對2型糖尿病合并腦梗死的療效分析[J].河北醫(yī)藥， 2023， 45（5）： 722-725.

張麗，常婷婷.丁苯酞注射液治療腦梗死后失語臨床療效及對語言功能的影響分析[J].貴州醫(yī)藥， 2023， 47（1）： 68-69.

劉曉娜，楊瑾翀，林暢，等.賴氏通元針灸療法聯(lián)合丁苯酞治療腦梗死的臨床療效觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學學報， 2023， 40（4）： 904-910.

高磊，焦靜，張孟，等.自擬補腎通絡方聯(lián)合丁苯酞治療腦梗死的臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥， 2023， 32（3）： 428-431.

殷香，牛玉蓮.雙重抗血小板聯(lián)合丁苯酞治療進展性腦梗死的預后因素分析[J].新疆醫(yī)科大學學報， 2023， 46（6）： 763-767.

馬麗蘋，矯樹生，王曉鵬.尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療老老年急性腦梗死的臨床療效研究[J].重慶醫(yī)學， 2023， 52（20）： 3088-3092.

龐小敏，梁紅斌，陳捷，等.丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效及對認知功能的影響[J].臨床合理用藥， 2023， 16（18）： 1-3， 11.

袁美云.雙聯(lián)抗血小板聚集藥物聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者脂肪因子水平的影響[J].黑龍江醫(yī)學， 2023， 47（14）： 1721-1723.

彭勇.阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞治療急性重癥腦梗死的療效及對患者神經功能和凝血功能的影響[J].當代醫(yī)藥論叢， 2023， 21（16）： 98-101.

程芳芳.不同劑量阿司匹林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死對NIHSS評分及血清D-D、hs-CRP的影響[J].醫(yī)學理論與實踐， 2023， 36（17）： 2922-2924.

王吉慧，周昌虎，陳令東.阿加曲班聯(lián)合丁苯酞治療老年急性缺血性腦梗死的臨床療效分析[J].河北醫(yī)學， 2023， 29（2）： 249-254.

范麗麗，佟亞男，金鳳，等.丁苯酞聯(lián)合阿托伐他汀治療急性腦梗死臨床療效分析[J].實用醫(yī)院臨床雜志， 2023， 20（3）： 118-121.

高秀梅，顏虹杰，林青.丁苯酞序貫治療對合并認知功能障礙的急性腦梗死患者的效果[J].國際精神病學雜志， 2023， 50（5）： 1081-1084.

陳沖，林秋，邱桂森.丁苯酞治療腦梗死伴認知功能障礙的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志， 2022， 20（10）： 1879-1882.

段萍，田鵬飛.丁苯酞氯化鈉治療急性腦梗死伴認知功能障礙的臨床效果[J].實用中西醫(yī)結合臨床， 2022， 22（23）： 51-53， 65.

李志偉，孟強，董佳，等.丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認知功能障礙臨床效果觀察[J]. 臨床軍醫(yī)雜志， 2022， 50（11）： 1203-1205.

張艷，潘廣雯，馬莉.銀杏二萜內酯葡胺注射液聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].實用藥物與臨床， 2022， 25（6）： 503-506.

陳佳，陳向宇，駱嵩.阿加曲班聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對穿支動脈腦梗死患者NIHSS評分與生活質量的影響[J].中華全科醫(yī)學， 2022， 20（7）： 1135-1138.

李一才，韓國勝，竇壽坦，等.依達拉奉右莰醇聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性進展性腦梗死患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志， 2023， 39（6）： 763-767.

李婭君，張俊，黃佳，等.丁苯酞聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死的Meta分析[J].腦與神經疾病雜志， 2023， 31（8）： 481-488.