琥珀酸在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

【摘要】心肌缺血再灌注損傷（MIRI）是指缺血心肌恢復(fù)正常灌注后，細(xì)胞或組織的結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙反而呈進(jìn)行性加重的病理生理現(xiàn)象，可引發(fā)惡性心律失常、心力衰竭甚至?xí)?dǎo)致猝死。因此，降低再灌注對(duì)缺血心肌的損害已成為亟待解決的問題。琥珀酸是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，最近研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血組織中琥珀酸含量顯著增加，并在再灌注過程中可通過氧化應(yīng)激、能量代謝障礙、免疫炎癥等機(jī)制參與MIRI的發(fā)生與發(fā)展。琥珀酸作為新型循環(huán)標(biāo)志物渴望為MIRI的防治提供新思路。現(xiàn)對(duì)琥珀酸在MIRI中的作用機(jī)制及靶向治療研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期對(duì)預(yù)防MIRI有借鑒意義。

【關(guān)鍵詞】琥珀酸；心肌缺血再灌注損傷；治療靶點(diǎn)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

Succinic Acid and Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

Reyilai·Kaisaier，XIE Xiang

（Department of Cardiology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China）

【Abstract】Myocardial ischemia-reperfusion injury （MIRI） is a pathophysiological phenomenon in which the structural damage and dysfunction of cells and tissues are progressively aggravated after ischemic myocardium is restored to normal perfusion，which can lead to malignant arrhythmia，heart failure and even sudden death. Therefore，reducing the damage of reperfusion to ischemic myocardium has become an urgent problem. Succinate is an intermediate metabolite of the tricarboxylic acid cycle，and recent studies have found that the succinate concentration in myocardial ischemic tissues is significantly increased，and involves oxidative stress，impaired energy metabolism，immunoinflammation in the process of MIRI. In this paper，the mechanism of succinate in MIRI and the progress of targeted therapeutic research are summarized，in order to be useful for the prevention of MIRI.

【Keywords】Succinic acid；Myocardial"Ischemia-Reperfusion Injury；Therapeutic target

盡管心血管病的診治已取得重大進(jìn)展，但冠心病仍然是全球死亡的主要原因^[1]，其中心肌梗死（myocardial infarction，MI）因起病急且病情變化快成為頭號(hào)殺手。目前，通過早期溶栓或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療使阻塞的血管再通是MI最有效的防治策略。然而，心肌缺血后恢復(fù)血流也自相矛盾地加重心肌損傷，導(dǎo)致MI面積增大及心功能降低，這一現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）。前期研究^[2]表明，MIRI與氧化應(yīng)激、鈣離子超載、線粒體功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞自噬等病理生理有關(guān)。如何通過上述發(fā)病機(jī)制有效地減輕MIRI已成為研究焦點(diǎn)，但迄今為止缺乏有效的治療手段和藥物。

琥珀酸作為三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)的中間產(chǎn)物，在生物體內(nèi)扮演著“底物”及“信號(hào)分子的角色”，參與免疫炎癥、氧化應(yīng)激、信號(hào)傳導(dǎo)和翻譯后修飾等途徑引發(fā)代謝性、炎癥性疾病和某些腫瘤的發(fā)生^[3]。近年來有學(xué)者^[4-7]陸續(xù)發(fā)現(xiàn)琥珀酸濃度在心肌缺血組織中顯著升高，這表明其可作為再灌注過程中導(dǎo)致心肌損傷的新型靶點(diǎn)。本文總結(jié)了琥珀酸致MIRI發(fā)生的機(jī)理，闡述了相應(yīng)治療靶點(diǎn)，為后續(xù)相關(guān)研究及臨床治療提供新視角和新思路。

1 "琥珀酸概述

1.1""琥珀酸來源

琥珀酸，又名丁二酸，是細(xì)胞TCA循環(huán)和線粒體呼吸鏈中的中心代謝物，同時(shí)也是腸道菌群重要的中間代謝產(chǎn)物。正常情況下，琥珀酸在線粒體中由葡萄糖、脂肪酸、蛋白質(zhì)通過TCA循環(huán)氧化形成，并在琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）的作用下轉(zhuǎn)化為延胡索酸和富馬酸。它作為氧化磷酸化的底物，將電子轉(zhuǎn)移到輔酶Q，連接能量代謝與電子傳遞鏈。當(dāng)細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，線粒體氧化磷酸化受損，呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ逆轉(zhuǎn)將富馬酸還原為琥珀酸^[5]。隨著線粒體中鳥苷三磷酸和輔酶A的消耗，琥珀酸向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化受到抑制，同時(shí)谷氨酰胺依賴性回補(bǔ)反應(yīng)和γ-氨基丁酸分流等代謝途徑被激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)琥珀酸異常蓄積^[8]。除上述細(xì)胞來源外，腸道菌群也能產(chǎn)生琥珀酸。通常情況下，琥珀酸是胃腸道內(nèi)某些細(xì)菌發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，但在高脂飲食、肥胖、炎癥性腸病等病理情況下，腸道菌群紊亂可干擾正常的發(fā)酵過程，導(dǎo)致琥珀酸生成增加^[9]，而腸道上皮細(xì)胞通過Na^＋依賴性琥珀酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加對(duì)琥珀酸的攝取，從而釋放入血導(dǎo)致血液中琥珀酸濃度升高^[10]。

1.2""琥珀酸生物學(xué)功能

琥珀酸參與機(jī)體物質(zhì)與能量代謝，保證細(xì)胞正常功能。除此之外，它又扮演著代謝以外的重要角色。比如，琥珀酸在細(xì)胞內(nèi)參與蛋白質(zhì)琥珀?；揎?、缺氧誘導(dǎo)因子穩(wěn)定、促炎程序激活、表觀遺傳調(diào)節(jié)及活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生等生物學(xué)過程^[11]。在細(xì)胞外，琥珀酸與其同源的琥珀酸受體1（succinate receptor 1，SUCNR1）結(jié)合傳遞信號(hào)。SUCNR1是跨膜G蛋白耦聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）的一員，又稱GPR91，在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞和心肌、肺臟、肝臟、腎臟、視網(wǎng)膜、脂肪等組織中廣泛表達(dá)^[12]。循環(huán)中高濃度的琥珀酸與特異性受體結(jié)合，啟動(dòng)環(huán)磷酸腺苷、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）、絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信號(hào)通路，參與了動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、高血壓、心肌細(xì)胞肥大、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等疾病的發(fā)病過程^[9，13-16]。20世紀(jì)90年代初，在糖尿病患者尿液中首次觀察到高水平的琥珀酸^[17]，在后續(xù)研究中學(xué)者們^[9]發(fā)現(xiàn)琥珀酸濃度與胰島素水平、空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。研究人員^[14]用SUCNR1基因缺失的小鼠模型證實(shí)琥珀酸作用于腎小球致密斑，過度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)從而引起高血壓。Xu等^[18]研究人員發(fā)現(xiàn)冠心病患者動(dòng)脈血清中琥珀酸含量顯著高于對(duì)照組，他們認(rèn)為琥珀酸通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β軸加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，導(dǎo)致血管壁纖維化和管腔狹窄。

綜上，琥珀酸發(fā)揮類似于激素和信號(hào)分子的作用影響多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。Kohlhauer等^[19]對(duì)MI患者的血清進(jìn)行了代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心肌琥珀酸的釋放量與心肌細(xì)胞急性缺血性損傷程度正相關(guān)，因此琥珀酸可以被視為MIRI的早期指標(biāo)和潛在的治療靶點(diǎn)。如下從氧化應(yīng)激、能量代謝障礙以及免疫炎癥等角度闡述琥珀酸如何參與MIRI發(fā)病過程（見圖1）。

2""琥珀酸在MIRI中的作用機(jī)制

琥珀酸蓄積是心肌缺血組織普遍存在的代謝特征。高水平的琥珀酸可能有兩種途徑引起心肌損傷，一種是作為線粒體呼吸鏈的“底物”驅(qū)動(dòng)ROS的產(chǎn)生參與氧化應(yīng)激，另一種則是從細(xì)胞中排出，在循環(huán)中通過信號(hào)傳導(dǎo)引起心肌損傷。有學(xué)者提出心肌細(xì)胞內(nèi)60%琥珀酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）以PH依賴性的方式轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外^[6]。由此可見，琥珀酸可蓄積在線粒體內(nèi)，也可被交換到細(xì)胞質(zhì)或排出細(xì)胞外，通過不同途徑介導(dǎo)MIRI的病理過程。

2.1 "琥珀酸與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指的是機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成和清除不平衡，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)累積，從而引發(fā)氧化損傷的過程。琥珀酸代謝異常是MIRI過程中誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生ROS的重要環(huán)節(jié)。呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ負(fù)責(zé)將電子從還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和還原型黃素二核苷酸轉(zhuǎn)移到氧。血運(yùn)重建術(shù)后心肌細(xì)胞內(nèi)氧含量回升，復(fù)合物Ⅱ中儲(chǔ)存為琥珀酸的巨大電子池快速氧化、導(dǎo)致線粒體膜電位的超極化和輔酶Q池的減少^[20]，復(fù)合物Ⅲ無法消耗琥珀酸氧化提供的所有電子，多余的電子被迫通過復(fù)合物Ⅰ發(fā)生反向電子傳遞，促進(jìn)ROS的大量爆發(fā)^[3]。大量的氧自由基破壞了細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化防御，造成細(xì)胞膜完整性喪失、脂質(zhì)過氧化程度加深、細(xì)胞色素C釋放增多、DNA氧化加快和基質(zhì)金屬蛋白酶異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死^[21]。而SDH抑制劑可打破這一惡性循環(huán)，抑制線粒體ROS的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激，可以提高心肌細(xì)胞生存能力、減輕MIRI^[5]。

2.2""琥珀酸與能量代謝障礙

眾所周知，心肌細(xì)胞維持正常的生理功能依賴于線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷，而這過程離不開丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）。在MIRI中，心肌細(xì)胞內(nèi)異常蓄積的琥珀酸通過誘導(dǎo)基因啟動(dòng)子，以HIF-1α依賴的方式促進(jìn)PDH的磷酸化^[15]。細(xì)胞外的琥珀酸則激活GPR91促進(jìn)蛋白激酶C向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)，與胞內(nèi)琥珀酸一起下調(diào)PDH的表達(dá)及活性，從而阻止丙酮酸進(jìn)入線粒體^[15]，最終導(dǎo)致糖酵解和氧化磷酸化的解偶聯(lián)，影響線粒體能量代謝效率使心臟處于易發(fā)生缺血再灌注損傷的狀態(tài)。研究報(bào)道這種易損狀態(tài)可以被人參皂苷Rb1和曲美他嗪通過阻斷琥珀酸相關(guān)的HIF-1α激活和GPR91信號(hào)傳導(dǎo)所改善^[15]。正常情況下，線粒體通過不斷裂變、融合產(chǎn)生能量，以維持機(jī)體正常代謝^[22]。當(dāng)線粒體受到不可逆的損傷時(shí)，線粒體上述平衡就會(huì)被打破，從而誘發(fā)心臟病理性重構(gòu)和功能障礙。另外，Lu等^[23]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外琥珀酸與GPR91相結(jié)合，調(diào)節(jié)ERK1/2的活性，誘導(dǎo)線粒體裂變因子的磷酸化促線粒體裂變，導(dǎo)致線粒體功能障礙，破壞線粒體正常能量代謝，影響心臟功能的恢復(fù)。

2.3""琥珀酸與免疫炎癥

MIRI中產(chǎn)生的細(xì)胞因子、發(fā)生的氧化應(yīng)激可引起心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)一步激活MAPK、NF-κB、NOD樣受體蛋3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）等信號(hào)通路，募集大量白細(xì)胞到MI區(qū)域，加重心臟的負(fù)擔(dān)^[24]。琥珀酸以多靶點(diǎn)、多通路參與MIRI患者的炎癥反應(yīng)。首先，在炎性巨噬細(xì)胞激活過程中，SDH促琥珀酸氧化使線粒體膜電位升高，上調(diào)HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的促炎信號(hào)^[25]，引發(fā)炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)微循環(huán)障礙導(dǎo)致心肌損傷。其次，琥珀酸通過ROS途徑上調(diào)NLRP3、胱天蛋白酶1、消皮素D等焦亡相關(guān)蛋白和IL-1β、IL-18的表達(dá)，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷以及炎性活化過程^[26]，加重MIRI中的細(xì)胞溶解和非細(xì)菌性炎癥。炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激途徑之間存在密切聯(lián)系，MIRI中減少琥珀酸濃度可能抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善心臟功能，減少M(fèi)I面積，從而起到保護(hù)心肌的作用。

3""琥珀酸與治療靶點(diǎn)

近年來，人們對(duì)琥珀酸為靶點(diǎn)治療MIRI的關(guān)注與日俱增，但大多數(shù)以細(xì)胞和動(dòng)物模型為主，在轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)驗(yàn)的過程中還缺乏相關(guān)的循證依據(jù)。如下以SDH抑制劑和MCT1抑制劑為例，闡明相關(guān)藥物其機(jī)制。

3.1 "SDH抑制劑

丙二酸是SDH競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在生理pH值下帶2個(gè)負(fù)電荷，膜通透性差^[27]，因此研究人員開發(fā)了丙二酸的前提藥物，即丙二酸二甲酯（dimethyl malonate，DMM）和丙二酸二乙酰氧基甲酯（diacetoxymethyl malonate diester，MAM），這兩種藥因有不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征，起到的心肌保護(hù)作用取決于何時(shí)何種途徑給藥。Chouchani等^[5]、Li等^[15]、Prag等^[28]學(xué)者在心肌缺血前或心肌缺血期間靜脈注射DMM，觀察到該藥物通過抑制琥珀酸選擇性積累，明顯減少再灌注后ROS的生成，展現(xiàn)出顯著的心肌保護(hù)作用。但讓人煩惱的是，DMM釋放丙二酸的速度緩慢，再灌注時(shí)給藥起不到心肌保護(hù)作用^[28]。由于臨床上治療MI患者的特殊性，要求藥物在幾分鐘內(nèi)被吸收和水解，故為了達(dá)到最大的療效試用MAM發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注MAM的第一分鐘內(nèi)，丙二酸快速釋放到心臟組織，明顯減少再灌注后的MI面積，從而提高心肌細(xì)胞的生存能力^[28]，為治療MIRI帶來福音。然而，有學(xué)者認(rèn)為MAM作為線粒體有氧呼吸的抑制劑，毒性會(huì)妨礙其在完整動(dòng)物中的全身給藥^[29]。因此Laura等建立再灌注時(shí)選擇性冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射丙二酸鈉（disodium malonate，DSM）模型，結(jié)果和預(yù)期一樣降低了再灌注時(shí)ROS的產(chǎn)生，限制了梗死面積^[30]，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)丙二酸細(xì)胞膜通透性差，但以DSM形式給藥就能克服這一缺點(diǎn)。這種給藥方式可能降低藥物全身不良反應(yīng)，但是冠狀動(dòng)脈注射藥物具有局限性，能否成功轉(zhuǎn)化到臨床上需要進(jìn)一步探索。

3.2""MCT1抑制劑

除細(xì)胞內(nèi)的琥珀酸以外，再灌注時(shí)琥珀酸通過MCT1從組織中釋放^[4，6]，引起前文所提到的與GRP91相關(guān)的心肌損傷；因此學(xué)者提出MCT1抑制劑是否能緩解再灌注損傷。Milliken等^[31]建立MIRI模型小鼠研究了琥珀酸釋放機(jī)制，結(jié)果顯示MCT1抑制劑（AR-C141990）能夠減少琥珀酸30％的釋放量，但同時(shí)增加線粒體ROS生成，反而加重MI范圍^[31]，進(jìn)一步加重心肌損傷。值得注意的是，聯(lián)合使用強(qiáng)效SDH抑制劑能夠完全消除MCT1抑制劑引起的額外ROS，起到心臟保護(hù)作用，而且這種保護(hù)作用水平高于基線對(duì)照^[31]。因此從治療角度來看MCT1抑制劑和強(qiáng)效SDH抑制劑結(jié)合可能是最佳的，這種聯(lián)合給藥的方式不僅維持琥珀酸在細(xì)胞內(nèi)以防止其信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)，還防止其氧化生成ROS。MCT1抑制劑和強(qiáng)效SDH抑制劑聯(lián)合用藥可以減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用，有望成為未來治療MIRI的候選藥。

4""小結(jié)與展望

琥珀酸在MIRI病理生理過程中發(fā)揮著廣泛的功能，這使其成為開發(fā)新療法的誘人靶點(diǎn)，特別是丙二酸在心肌損傷中具有重要的心臟保護(hù)作用，因此在本文中綜述了琥珀酸的發(fā)病機(jī)制以及丙二酸以和其他的相關(guān)治療靶點(diǎn)的作用效果。隨著研究人員逐漸解開琥珀酸介導(dǎo)的心肌再灌注損傷機(jī)制和丙二酸的作用效果，將前沿的基礎(chǔ)研究與更高效的藥物開發(fā)實(shí)踐相結(jié)合，在更全面的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上可能會(huì)實(shí)現(xiàn)開發(fā)丙二酸相關(guān)化合物，在臨床上治療MIRI帶來希望。不過對(duì)于琥珀酸在MIRI中的研究有兩個(gè)需要突破的點(diǎn)：第一，目前現(xiàn)有的研究治療靶點(diǎn)均針對(duì)灌注后的急性損傷，然而灌注引發(fā)心肌壞死后，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞被招募到心臟，導(dǎo)致心臟重構(gòu)、纖維化，最終導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭^[32-34]。很少有研究探討琥珀酸介導(dǎo)的慢性損傷以及相應(yīng)的治療措施。有研究報(bào)道琥珀酸與GRP91相結(jié)合引起心肌細(xì)胞肥大^[35]，這可能也是琥珀酸介導(dǎo)的慢性損傷的一部分。同時(shí)結(jié)合前文所講的GRP91相關(guān)的損傷機(jī)制，GRP91也可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。第二，MIRI與冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者預(yù)后密切相關(guān)，目前的研究大多數(shù)是在細(xì)胞和動(dòng)物模型上進(jìn)行的基礎(chǔ)研究，琥珀酸在人體組織中的研究很少見，尚缺乏琥珀酸與進(jìn)行血運(yùn)重建術(shù)后患者預(yù)后相關(guān)事件的臨床研究。若在以后的研究中檢測(cè)缺血末期琥珀酸鹽的累積量以及確定與不良心血管事件的相關(guān)性，琥珀酸可能成為預(yù)測(cè)再灌注損傷的嚴(yán)重程度以及預(yù)后的新型預(yù)測(cè)因子。

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收稿日期：2024-03-03