• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    外泌體與脂質(zhì)代謝研究進展

    2024-12-31 00:00:00楊安妮厲臘梅王綠婭蔡高軍
    心血管病學進展 2024年8期
    關(guān)鍵詞:囊泡動脈粥樣硬化外泌體

    【摘要】近年來,外泌體與脂質(zhì)代謝相關(guān)的研究越來越多。外泌體可以影響脂質(zhì)代謝的發(fā)生與發(fā)展,在脂代謝與脂質(zhì)相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。同時,脂質(zhì)代謝也能調(diào)節(jié)外泌體的生物發(fā)生及功能作用?,F(xiàn)結(jié)合近年來國內(nèi)外研究,闡述外泌體在脂質(zhì)代謝相關(guān)領(lǐng)域的研究進展,并對外泌體在脂代謝與脂質(zhì)相關(guān)疾病中的潛在價值及臨床應(yīng)用進行展望。

    【關(guān)鍵詞】外泌體;囊泡;脂質(zhì)代謝;脂代謝相關(guān)疾病;動脈粥樣硬化

    【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

    Research Progress on Exosomes and Lipid Metabolism

    YANG Anni,LI Lamei,WANG Lyuya,CAI Gaojun

    Department of CardiologyThe Wujin Clinical College of Xuzhou Medical UniversityWujin Hospital Affiliated to Jiangsu University,Changzhou 213017,Jiangsu,China

    【Abstract】"In recent years,more and more studies have been conducted on the relationship between exosomes"and lipid metabolism. Exosomes can affect the occurrence and development of lipid metabolism and play an important role in lipid metabolism and lipid-related diseases. At the same time,lipid metabolism can also regulate the biogenesis and function of exosomes. In this paper,based on recent domestic and foreign studies,the research progress of exosomes in the fields related to lipid metabolism was reviewed,and the potential value and clinical application of exosomes in lipid metabolism and lipid-related diseases"are prospected.

    【Keywords】Exosomes; Vesicles; Lipid metabolism; Lipid metabolism-related diseases; Atherosclerosis

    自Valadi等[1]發(fā)現(xiàn)外泌體可以通過將RNA轉(zhuǎn)移到受體細胞,并在細胞通訊中發(fā)揮作用以來,有關(guān)外泌體的研究在近30年間進入了一個飛速發(fā)展的時期。外泌體是質(zhì)膜與多泡體融合后從細胞釋放的小細胞外囊泡(extracellular vesicle,EV)亞型,直徑約為100"nm[2]。其通過釋放內(nèi)容物到受體細胞中或與細胞表面受體相互作用來改變近處細胞和遠處細胞的代謝,在細胞間通信中起著核心作用[3]。外泌體中的不同成分在細胞分化、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤等生理和病理過程中發(fā)揮重要作用[4];因其具有循環(huán)穩(wěn)定性高、免疫原性低、生物相容性好以及細胞毒性低等優(yōu)點,使外泌體成為了腫瘤診斷和治療中炙手可熱的研究熱點[5]。

    近來研究表明,外泌體與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切。一方面外泌體能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成、降解和分泌;其分泌和相應(yīng)成分的失調(diào)可導致脂質(zhì)代謝改變,進而導致疾病的發(fā)生[6]。另一方面,脂質(zhì)代謝也影響外泌體的產(chǎn)生、分泌和內(nèi)化[7]。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻,從外泌體和脂質(zhì)之間的相互作用,以及在生理和病理過程中的作用方面進行綜述。

    1""外泌體簡介

    1.1""外泌體的產(chǎn)生

    外泌體來源于不同起源類型的EV。EV是一類由多種細胞類型分泌的具有脂質(zhì)雙分子膜結(jié)構(gòu)的納米級囊泡[8]。根據(jù)大小差異、起源類型及釋放方式的不同,EV可分為凋亡小體、外泌體、微囊泡等多種亞群[9]。外泌體起源于包含有多個腔內(nèi)囊泡的多泡體,其中腔內(nèi)囊泡由內(nèi)體膜向內(nèi)出芽和裂變產(chǎn)生,然后在多泡內(nèi)體與質(zhì)膜融合后釋放[10]。

    1.2""外泌體的特點及作用

    外泌體可廣泛分布于各種細胞和體液中[11]。相關(guān)研究[12]表明,外泌體作為一種“交通工具”專門從事細胞間的信息傳遞,通過轉(zhuǎn)移源細胞的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)等作用于靶細胞而發(fā)揮作用。其通過調(diào)節(jié)細胞代謝,如影響基因調(diào)控和細胞間信號傳遞、免疫應(yīng)答反應(yīng)、細胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、促進細胞發(fā)育、腫瘤細胞增殖和血管形成等,在生理或病理條件下的細胞間通信中起著關(guān)鍵作用[13]。

    2""外泌體與脂質(zhì)

    2.1""脂質(zhì)影響外泌體的形成

    脂質(zhì)作為外泌體的重要組成部分,不僅參與外泌體的膜形成,也影響著外泌體的合成與釋放。外泌體的形成受多種分子和途徑調(diào)節(jié),其主要機制可分為兩大類:轉(zhuǎn)運必需內(nèi)體分選復合體(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)依賴性和非ESCRT依賴性[14]。ESCRT是由E類液泡蛋白分選(vacuolar protein sorting,Vps)蛋白組裝而成的一類復合物,其包括:ESCRT 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ,主要通過自身的多蛋白機制來影響外泌體的生物發(fā)生[15]。其中,磷脂酰肌醇3-磷酸可結(jié)合ESCRT-0的FYVE結(jié)構(gòu)域協(xié)助早期ESCRT蛋白Vps27/Hrs的募集,以達到促進外泌體形成的目的。除此之外,ESCRT相關(guān)蛋白ALIX也在ESCRT依賴性途徑內(nèi)的外泌體生成中起著重要作用。研究[16]表明,ESCRT Ⅲ可以通過ESCRT 0-Bro1/ALIX-SNF7/CHMP4的替代途徑,在溶血雙磷脂酸存在的條件下將包括CD9、CD63和CD81在內(nèi)的四蛋白遞送至外泌體,從而影響外泌體的形成。

    越來越多的證據(jù)[17]表明,外泌體的生物發(fā)生深受富含膽固醇的脂筏樣結(jié)構(gòu)域影響。其主要成分除膽固醇外,還囊括鞘脂、磷脂酰絲氨酸和神經(jīng)酰胺等物質(zhì)[9],并在ESCRT非依賴性外泌體的形成中發(fā)揮重要作用。其中,中性鞘磷脂酶2-神經(jīng)酰胺是ESCRT非依賴性機制研究中最受歡迎的作用途徑[18]。膜的內(nèi)層通常富含神經(jīng)酰胺,神經(jīng)酰胺分子通過觸發(fā)膜內(nèi)陷和出芽,從而有助于外泌體的形成。除神經(jīng)酰胺外,外泌體膜上所富集的膽固醇也可促進細胞對外泌體的攝取[11]。

    2.2""外泌體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

    外泌體通過轉(zhuǎn)移脂肪酸、膽固醇、神經(jīng)酰胺、遺傳物質(zhì)以及酶等物質(zhì)參與脂質(zhì)的合成、運輸和降解過程[19]。據(jù)相關(guān)研究報道,外泌體可能含有幾種脂質(zhì)合成酶,通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂質(zhì)代謝酶在細胞間的轉(zhuǎn)移,從而影響受體細胞行為。由此可見,外泌體既可以誘導受體細胞中脂質(zhì)的合成,也可以作為載體釋放細胞中合成的脂質(zhì)[20]。研究[21]表明,外泌體miRNA-320通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號以及胰島素-磷脂酰肌醇3激酶通路促進脂肪分解,并且miRNA-320在脂肪細胞中的過度表達可以抑制脂肪生成。類似的是,外泌體核仁蛋白16通過ATP-檸檬酸裂解酶的磷酸化上調(diào)乙酰輔酶A水平并影響腫瘤相關(guān)成纖維細胞中的脂質(zhì)代謝,從而表明來源于癌細胞的外泌體與脂肪生成顯著相關(guān)[22]

    3""外泌體與脂質(zhì)代謝相關(guān)的心血管疾病

    3.1""肥胖

    哺乳動物的脂肪組織主要包括白色脂肪組織(white"adipose"tissue, WAT)和棕色脂肪組織(brown"adipose"tissue, BAT)。其中,WAT的異常沉積是導致肥胖的主要原因,而肥胖可以促進多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病、癌癥等[23]。Zhao等[24]研究表明,肝細胞來源的外泌體miRNA let-7b-5p在肝臟和WAT之間的TGF信號轉(zhuǎn)導通路中起著關(guān)鍵作用,并可以通過介導Adrb3基因的表達調(diào)節(jié)脂肪細胞的功能。除此之外,外泌體let-7b-5p還可以通過抑制能量消耗來影響脂肪細胞的能量平衡,從而促進肥胖的發(fā)展。肝外泌體衍生的miRNA-130a通過介導肝臟和脂肪組織之間的相互作用,調(diào)節(jié)脂肪組織中的能量代謝,進而影響肥胖的發(fā)生發(fā)展[25]。此外,脂肪干細胞來源的外泌體可以顯著減少高脂飲食喂養(yǎng)小鼠中肥胖誘導的WAT炎癥、全身胰島素抵抗、血脂異常和肝脂肪變性;同時通過增加BAT中過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1β的表達,促進能量消耗和抵抗肥胖進展,并進一步改善全身代謝[26]。

    3.2""動脈粥樣硬化

    動脈粥樣硬化是一種包含多種細胞類型和機制間相互作用而形成的進行性病變。外泌體不僅可以通過影響脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、血管功能以及斑塊形成與破裂等過程,調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[27];還可以通過影響動脈粥樣硬化中的信號轉(zhuǎn)導、促進巨噬細胞極化等,調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化中的炎癥浸潤[28]。同時,來源于巨噬細胞的外泌體也可通過其相應(yīng)代謝產(chǎn)物來促進或抑制動脈粥樣硬化的形成。Bouchareychas等[29]研究表明,巨噬細胞衍生外泌體通過影響細胞的病理過程、調(diào)節(jié)細胞間通訊從而作用于動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。其證明,骨髓衍生巨噬細胞外泌體可通過抑制膽固醇的外排,影響動脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)沉積。此外,Zhang等[30]研究證明了間充質(zhì)干細胞來源的外泌體miRNA,通過促進或抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成來調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的進展。

    3.3""冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

    隨著動脈粥樣硬化的逐步進展,斑塊積聚致冠狀動脈狹窄或閉塞,則進一步導致冠心病的發(fā)生。如前所述,外泌體在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)著重要作用[27-28]。除此之外,外泌體也廣泛參與于心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[31]。氧化型低密度脂蛋白誘導巨噬細胞釋放外泌體miRNA-106a-3p,并通過促進血管平滑肌細胞增殖和抑制細胞凋亡,阻礙冠心病發(fā)展[32]。與常氧狀態(tài)下生長的心臟祖細胞泌體相比,缺氧心臟祖細胞來源外泌體中miRNA-17以及miRNA-199a等顯著表達,并通過降低結(jié)締組織生長因子、波形絲蛋白、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原水平,參與抗心肌纖維化的過程,從而減輕冠心病后的心肌損傷[33],如圖1。此外,血管平滑肌細胞來源的外泌體通過參與血管平滑肌細胞與內(nèi)皮細胞之間的信號傳遞,來維持血管穩(wěn)態(tài),干擾外泌體分泌則影響血管穩(wěn)態(tài)的維持,從而導致冠心病發(fā)生發(fā)展[34]。

    3.4""心房顫動

    心房顫動(atrial fibrillation, AF)作為最常見的持續(xù)性心律失常,可致血栓栓塞以及卒中等一系列相關(guān)疾病的風險增加[35]。而許多研究[36]表明,脂肪組織與AF發(fā)生的病理生理過程息息相關(guān)。Xie等[37]研究發(fā)現(xiàn),肥胖個體的內(nèi)臟脂肪組織所釋放的外泌體通過調(diào)節(jié)核因子κB活性,在M1巨噬細胞極化中發(fā)揮重要作用。而研究證實,炎癥和巨噬細胞均可影響AF的發(fā)生。其中,促炎性巨噬細胞通過分泌白介素-1β和腫瘤壞死因子-α進一步加劇心房電重構(gòu)[38]。此外,脂肪細胞衍生的外泌體miRNA-1224通過旁分泌作用抑制M2巨噬細胞極化,促進心房纖維化的形成[39]。Auriane等[40]研究發(fā)現(xiàn),與皮下脂肪組織相比,心外膜脂肪組織中外泌體含量較高;并且心外膜脂肪組織來源的外泌體miRNA-1-3p和miRNA-133a-3p可通過過表達降低傳導速度,從而誘發(fā)心肌細胞持續(xù)折返性心律失常的形成。因此,AF患者心外膜脂肪組織來源的外泌體所具有的獨特致心律失常特征,可能為AF治療提供新的作用靶點。

    4 "展望

    盡管外泌體已從多種方面展現(xiàn)其在疾病診療中的潛在臨床價值及靶向藥物輸送的優(yōu)越性,但在臨床中的實際應(yīng)用仍面臨著不可小覷的問題。主要體現(xiàn)在外泌體作用機制的復雜性與不確定性,以及其高度異質(zhì)性,為獲取與存儲帶來了別樣的挑戰(zhàn)。包括合適的給藥劑量、途徑與時機仍是未來需要研究的方向[4]。

    5 "小結(jié)

    本綜述主要討論了外泌體與脂質(zhì)間的相互作用,涵蓋了脂質(zhì)對外泌體生物合成等方面的影響,以及外泌體對脂質(zhì)代謝與脂代謝相關(guān)疾病的調(diào)控與作用,體現(xiàn)了在脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病中,外泌體作為生物標志物及潛在治療靶點應(yīng)用于疾病診斷、治療及預后的重要價值。

    參考文獻

    [1] Valadi H,Ekstr?m K,Bossios A,et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells[J]. Nat Cell Biol,2007,9(6):654-659.

    [2] van de Wakker SI,Bauzá-Martinez J,Ríos Arceo C,et al. Size matters:functional differences of small extracellular vesicle subpopulations in cardiac repair responses[J]. J Extracell Vesicles,2024,13(1):e12396.

    [3] Gurung S,Perocheau D,Touramanidou L,et al. The exosome journey:from biogenesis to uptake and intracellular signalling[J]. Cell Commun Signal,2021,19(1):47.

    [4] Liu Y J,Wang C. A review of the regulatory mechanisms of extracellular vesicles-mediated intercellular communication[J]. Cell Commun Signal,2023,21(1):77.

    [5] Zhang Y,Liu Q,Zhang X,et al. Recent advances in exosome-mediated nucleic acid delivery for cancer therapy[J]. J Nanobiotechnology,2022,20(1):279.

    [6] Zein Abdin Z,Geng AZ,Chandy M. Exosomes and lipid metabolism in metabolic and cardiovascular disorders[J]. Curr Opin Lipidol,2023,34(2):82-91.

    [7] Davidson SM,Boulanger CM,Aikawa E,et al. Methods for the identification and characterization of extracellular vesicles in cardiovascular studies:from exosomes to microvesicles[J]. Cardiovasc Res,2023,119(1):45-63.

    [8] Skotland T,Llorente A,Sandvig K. Lipids in extracellular vesicles:what can be learned about membrane structure and function?[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol,2023,15(8):a041415.

    [9] Donoso-Quezada J,Ayala-Mar S,González-Valdez J. The role of lipids in exosome biology and intercellular communication:Function,analytics and applications[J]. Traffic,2021,22(7):204-220.

    [10] Ghadami S,Dellinger K. The lipid composition of extracellular vesicles:applications in diagnostics and therapeutic delivery[J]. Front Mol Biosci,2023,10:1198044.

    [11] Mori T,Giovannelli L,Bilia AR,et al. Exosomes:potential next-generation nanocarriers for the therapy of inflammatory diseases[J]. Pharmaceutics,2023,15(9):2276.

    [12] Kimiz-Gebologlu I,Oncel SS. Exosomes:Large-scale production,isolation,drug loading efficiency,and biodistribution and uptake[J]. J Control Release,2022,347:533-543.

    [13] Gurunathan S,Kang MH,Kim JH. A comprehensive review on factors influences biogenesis,functions,therapeutic and clinical implications of exosomes[J]. Int J Nanomedicine,2021,16:1281-1312.

    [14] Lee YJ,Shin KJ,Jang HJ,et al. GPR143 controls ESCRT-dependent exosome biogenesis and promotes cancer metastasis[J]. Dev Cell,2023,58(4):320-334.e328.

    [15] Levy-Myers R,Daudelin D,Na CH,et al. An independent regulator of global release pathways in astrocytes generates a subtype of extracellular vesicles required for postsynaptic function[J]. Sci Adv,2023,9(25):eadg2067.

    [16] Ju Y,Bai H,Ren L,et al. The role of exosome and the ESCRT pathway on enveloped virus infection[J]. Int J Mol Sci,2021,22(16):9060.

    [17] Krylova SV,F(xiàn)eng D. The machinery of exosomes:biogenesis,release,and uptake[J]. Int J Mol Sci,2023,24(2):1337.

    [18] Han QF,Li WJ,Hu KS,et al. Exosome biogenesis:machinery,regulation,and therapeutic implications in cancer[J]. Mol Cancer,2022,21(1):207.

    [19] Wang N,Li J,Hu Z,et al. Exosomes:new insights into the pathogenesis of metabolic syndrome[J]. Biology (Basel),2023,12(12):1480.

    [20] Skotland T,Sagini K,Sandvig K,et al. An emerging focus on lipids in extracellular vesicles[J]. Adv Drug Deliv Rev,2020,159:308-321.

    [21] Liu L,Li X. Downregulation of miR-320 alleviates endoplasmic reticulum stress and inflammatory response in 3T3-L1 adipocytes[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes,2021,129(2):131-137.

    [22] Yin KL,Li M,Song PP,et al. Unraveling the emerging niche role of hepatic stellate cell-derived exosomes in liver diseases[J]. J Clin Transl Hepatol,2023,11(2):441-451.

    [23] Du M,Li X,Xiao F,et al. Serine active site containing protein 1 depletion alters lipid metabolism and protects against high fat diet-induced obesity in mice[J]. Metabolism,2022,134:155244.

    [24] Zhao J,Hu L,Gui W,et al. Hepatocyte TGF-β signaling inhibiting WAT browning to promote NAFLD and obesity is associated with Let-7b-5p[J]. Hepatol Commun,2022,6(6):1301-1321.

    [25] Wu J,Dong T,Chen T,et al. Hepatic exosome-derived miR-130a-3p attenuates glucose intolerance via suppressing PHLPP2 gene in adipocyte[J]. Metabolism,2020,103:154006.

    [26] Zhao H,Shang Q,Pan Z,et al. Exosomes from adipose-derived stem cells attenuate adipose inflammation and obesity through polarizing M2 macrophages and beiging in white adipose tissue[J]. Diabetes,2018,67(2):235-247.

    [27] Yang K,Xiao Q,Niu M,et al. Exosomes in atherosclerosis:convergence on macrophages[J]. Int J Biol Sci,2022,18(8):3266-3281.

    [28] Wen C,Li B,Nie L,et al. Emerging roles of extracellular vesicle-delivered circular RNAs in atherosclerosis[J]. Front Cell Dev Biol,2022,10:804247.

    [29] Bouchareychas L,Duong P,Phu TA,et al. High glucose macrophage exosomes enhance atherosclerosis by driving cellular proliferation amp; hematopoiesis[J]. iScience,2021,24(8):102847.

    [30] Zhang N,Luo Y,Zhang H,et al. Exosomes derived from mesenchymal stem cells ameliorate the progression of atherosclerosis in ApoE(-/-) mice via FENDRR[J]. Cardiovasc Toxicol,2022,22(6):528-544.

    [31] Xu Y,Wan W,Zeng H,et al. Exosomes and their derivatives as biomarkers and therapeutic delivery agents for cardiovascular diseases:Situations and challenges[J]. J Transl Int Med,2023,11(4):341-354.

    [32] Liu Y,Zhang WL,Gu JJ,et al. Exosome-mediated miR-106a-3p derived from ox-LDL exposed macrophages accelerated cell proliferation and repressed cell apoptosis of human vascular smooth muscle cells[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2020,24(12):7039-7050.

    [33] Zhang S,Yang Y,Lv X,et al. Unraveling the intricate roles of exosomes in cardiovascular diseases:a comprehensive review of physiological significance and pathological implications[J]. Int J Mol Sci,2023,24(21):15677.

    [34] Qiu H,Shi S,Wang S,et al. Proteomic profiling exosomes from vascular smooth muscle cell[J]. Proteomics Clin Appl,2018,12(5):e1700097.

    [35] Joglar JA,Chung MK,Armbruster AL,et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the diagnosis and management of atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice Guidelines[J]. Circulation,2024,149(1):e1-e156.

    [36] Willar B,Tran KV,F(xiàn)itzgibbons TP. Epicardial adipocytes in the pathogenesis of atrial fibrillation:An update on basic and translational studies[J]. Front Endocrinol (Lausanne),2023,14:1154824.

    [37] Xie Z,Wang X,Liu X,et al. Adipose-derived exosomes exert proatherogenic effects by regulating macrophage foam cell formation and polarization[J]. J Am Heart Assoc,2018,7(5):e007442.

    [38] Yang P,Chen Z,Huang W,et al. Communications between macrophages and cardiomyocytes[J]. Cell Commun Signal,2023,21(1):206.

    [39] Zhang D,Yao X,Teng Y,et al. Adipocytes-derived exosomal microRNA-1224 inhibits M2 macrophage polarization in obesity-induced adipose tissue inflammation via MSI2-mediated Wnt/β-catenin axis[J]. Mol Nutr Food Res,2022,66(18):e2100889.

    [40] Ernault AC,de Winter R,F(xiàn)abrizi B,et al. MicroRNAs in extracellular vesicles released from epicardial adipose tissue promote arrhythmogenic conduction slowing[J]. Heart Rhythm O2,2023,4(12):805-814.

    收稿日期:2024-01-04

    猜你喜歡
    囊泡動脈粥樣硬化外泌體
    外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
    間充質(zhì)干細胞外泌體在口腔組織再生中的研究進展
    循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進展
    聚二乙炔囊泡的制備及其在醫(yī)療檢測領(lǐng)域的應(yīng)用
    分析化學(2020年2期)2020-02-29 10:42:28
    外泌體在腫瘤中的研究進展
    人教版高中生物教材中囊泡的作用及功能行使過程
    瑞舒伐他汀治療老年冠心病合并高脂血癥的臨床分析
    擴大的血管周圍間隙與腦小血管病變關(guān)系的臨床研究
    短暫性腦缺血發(fā)作患者ABCD2評分與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系
    山楂水煎液對高脂血癥大鼠早期動脈粥樣硬化形成過程的干預機制
    欧美精品一区二区免费开放| 99热国产这里只有精品6| 天堂中文最新版在线下载| 国产有黄有色有爽视频| 日本a在线网址| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产伦人伦偷精品视频| 夜夜爽天天搞| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲成国产人片在线观看| 久久久久视频综合| 99精品欧美一区二区三区四区| 精品一区二区三卡| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 曰老女人黄片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 十分钟在线观看高清视频www| 91麻豆av在线| av福利片在线| 成人国语在线视频| 中出人妻视频一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 中文字幕人妻熟女乱码| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 欧美成人免费av一区二区三区 | tocl精华| 亚洲av熟女| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品免费一区二区三区在线 | 国产不卡一卡二| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲国产欧美网| 久久午夜综合久久蜜桃| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜精品久久久久久毛片777| 大香蕉久久成人网| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产亚洲av高清不卡| 757午夜福利合集在线观看| www日本在线高清视频| 精品高清国产在线一区| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久国产精品人妻蜜桃| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品免费一区二区三区在线 | 国产欧美日韩一区二区三| av在线播放免费不卡| 在线观看一区二区三区激情| 欧美精品高潮呻吟av久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 91精品国产国语对白视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 大片电影免费在线观看免费| 久久精品91无色码中文字幕| 日韩三级视频一区二区三区| 久久天堂一区二区三区四区| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲精品国产区一区二| av免费在线观看网站| 热99国产精品久久久久久7| 美女福利国产在线| 一级毛片高清免费大全| 亚洲在线自拍视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 免费在线观看亚洲国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| cao死你这个sao货| 国产伦人伦偷精品视频| 99在线人妻在线中文字幕 | 一夜夜www| 丰满的人妻完整版| 精品人妻1区二区| 男人舔女人的私密视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲专区中文字幕在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久久精品区二区三区| 身体一侧抽搐| 精品国产亚洲在线| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 狂野欧美激情性xxxx| 大香蕉久久网| 免费在线观看完整版高清| 热99久久久久精品小说推荐| 国产av一区二区精品久久| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美日韩黄片免| 中文亚洲av片在线观看爽 | 亚洲,欧美精品.| 热99久久久久精品小说推荐| 波多野结衣av一区二区av| tube8黄色片| 午夜福利一区二区在线看| a级片在线免费高清观看视频| 午夜福利乱码中文字幕| 超碰97精品在线观看| 色老头精品视频在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 午夜91福利影院| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 午夜精品国产一区二区电影| 在线观看一区二区三区激情| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 18禁国产床啪视频网站| www.自偷自拍.com| 纯流量卡能插随身wifi吗| 身体一侧抽搐| 国产视频一区二区在线看| 免费日韩欧美在线观看| 精品国产国语对白av| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久精品国产综合久久久| 精品国内亚洲2022精品成人 | 国产日韩一区二区三区精品不卡| 久久久久久久久免费视频了| 久久久久视频综合| 69精品国产乱码久久久| 久久九九热精品免费| 国产免费现黄频在线看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 乱人伦中国视频| av中文乱码字幕在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 热99久久久久精品小说推荐| 一区二区日韩欧美中文字幕| 婷婷成人精品国产| 999久久久精品免费观看国产| 丝袜在线中文字幕| 国产亚洲一区二区精品| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲欧美激情在线| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 天天影视国产精品| 国产野战对白在线观看| 精品亚洲成国产av| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 老司机午夜福利在线观看视频| 精品久久蜜臀av无| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品一区二区三区四区五区乱码| 欧美一级毛片孕妇| 精品无人区乱码1区二区| 日韩大码丰满熟妇| 这个男人来自地球电影免费观看| 中国美女看黄片| 性少妇av在线| 在线播放国产精品三级| 精品国内亚洲2022精品成人 | 搡老熟女国产l中国老女人| 两个人看的免费小视频| 午夜日韩欧美国产| 国产一区二区三区视频了| 国产免费av片在线观看野外av| a级毛片在线看网站| 日韩欧美在线二视频 | 国产精品久久久久久精品古装| 妹子高潮喷水视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 日韩欧美国产一区二区入口| 新久久久久国产一级毛片| 波多野结衣av一区二区av| 欧美在线黄色| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 黄色视频,在线免费观看| 大型av网站在线播放| 久久久久国内视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲黑人精品在线| 亚洲熟女精品中文字幕| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美色视频一区免费| 精品国产一区二区久久| 在线播放国产精品三级| 久久影院123| 欧美最黄视频在线播放免费 | 日韩欧美在线二视频 | 露出奶头的视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 午夜福利免费观看在线| 黄色视频,在线免费观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 成年人黄色毛片网站| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲中文日韩欧美视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 一级毛片精品| 激情在线观看视频在线高清 | 啪啪无遮挡十八禁网站| 免费不卡黄色视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产高清videossex| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产1区2区3区精品| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 精品人妻1区二区| 他把我摸到了高潮在线观看| 99国产精品免费福利视频| 天堂中文最新版在线下载| 99香蕉大伊视频| 成人影院久久| 国产免费男女视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产精品免费一区二区三区在线 | 最新在线观看一区二区三区| 两个人看的免费小视频| 丝袜美足系列| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品久久久久久久久久免费视频 | 90打野战视频偷拍视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 青草久久国产| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久国产精品影院| 在线观看免费视频日本深夜| 午夜福利视频在线观看免费| 1024香蕉在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 在线观看一区二区三区激情| 免费在线观看完整版高清| 大陆偷拍与自拍| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美日韩乱码在线| 一级片免费观看大全| 精品无人区乱码1区二区| 免费av中文字幕在线| 免费日韩欧美在线观看| 韩国精品一区二区三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 一级片免费观看大全| 色婷婷av一区二区三区视频| 91麻豆av在线| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 成人永久免费在线观看视频| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 亚洲精品在线观看二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩大码丰满熟妇| 高清毛片免费观看视频网站 | 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 一个人免费在线观看的高清视频| 十八禁人妻一区二区| 日本一区二区免费在线视频| av网站在线播放免费| 精品第一国产精品| av不卡在线播放| 老司机靠b影院| 99国产精品免费福利视频| 成年人黄色毛片网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 人妻 亚洲 视频| 国产精品成人在线| 美女视频免费永久观看网站| 90打野战视频偷拍视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 久久香蕉精品热| 国产亚洲欧美在线一区二区| 高清av免费在线| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 最新的欧美精品一区二区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 久久久国产成人免费| 激情在线观看视频在线高清 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 老司机影院毛片| 国产区一区二久久| a级毛片黄视频| 免费在线观看完整版高清| 首页视频小说图片口味搜索| 99国产精品一区二区三区| 精品一区二区三卡| 91成年电影在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲成人免费av在线播放| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| a在线观看视频网站| 怎么达到女性高潮| 激情视频va一区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久久久久久午夜电影 | 亚洲精品美女久久av网站| 日韩有码中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 丝袜在线中文字幕| 天堂动漫精品| 亚洲精华国产精华精| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产精品久久电影中文字幕 | 婷婷精品国产亚洲av在线 | 丁香六月欧美| 亚洲色图av天堂| 国产男靠女视频免费网站| 久久国产精品大桥未久av| 免费不卡黄色视频| 午夜91福利影院| 免费在线观看影片大全网站| 99国产精品免费福利视频| 视频区图区小说| 91精品国产国语对白视频| 国产精品综合久久久久久久免费 | 午夜精品久久久久久毛片777| 久久久久视频综合| 看黄色毛片网站| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲,欧美精品.| 一区在线观看完整版| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲五月天丁香| 精品一区二区三区av网在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 久久中文看片网| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美中文综合在线视频| 国产乱人伦免费视频| 国产精品国产av在线观看| 在线观看午夜福利视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 丝袜在线中文字幕| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产片内射在线| 777久久人妻少妇嫩草av网站| avwww免费| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 一级片'在线观看视频| 欧美日韩av久久| av在线播放免费不卡| 男女下面插进去视频免费观看| 午夜久久久在线观看| av不卡在线播放| 成年动漫av网址| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产精品欧美亚洲77777| 中文亚洲av片在线观看爽 | 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美精品一区二区免费开放| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲 国产 在线| 99精国产麻豆久久婷婷| 婷婷丁香在线五月| 欧美激情久久久久久爽电影 | 日本一区二区免费在线视频| 免费在线观看日本一区| www.自偷自拍.com| 捣出白浆h1v1| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲avbb在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲av成人一区二区三| 精品人妻在线不人妻| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品亚洲成国产av| 一夜夜www| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品一区二区精品视频观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 久久人妻熟女aⅴ| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产成人免费无遮挡视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 久久中文字幕一级| 久久久久视频综合| 国产精品99久久99久久久不卡| 1024香蕉在线观看| 久久九九热精品免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| av线在线观看网站| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产精品久久电影中文字幕 | 人妻一区二区av| 亚洲欧美激情综合另类| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产一卡二卡三卡精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 99国产精品一区二区三区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 操美女的视频在线观看| 国产乱人伦免费视频| www.999成人在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 老汉色∧v一级毛片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 精品久久久久久久久久免费视频 | 中文字幕精品免费在线观看视频| 精品一品国产午夜福利视频| 香蕉国产在线看| 一本综合久久免费| 国产不卡av网站在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 国产精品.久久久| 成人国语在线视频| 亚洲五月色婷婷综合| 久久国产精品大桥未久av| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一级作爱视频免费观看| 9热在线视频观看99| 99精国产麻豆久久婷婷| 中文字幕最新亚洲高清| 成人国产一区最新在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 淫妇啪啪啪对白视频| 在线观看一区二区三区激情| 久久久国产成人免费| a级毛片黄视频| 久久久久精品人妻al黑| 狂野欧美激情性xxxx| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 韩国精品一区二区三区| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一区二区三区国产精品乱码| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜激情av网站| 精品乱码久久久久久99久播| 性少妇av在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产亚洲欧美在线一区二区| 老司机福利观看| 国产亚洲一区二区精品| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产麻豆69| 欧美日韩黄片免| 亚洲一区二区三区欧美精品| 又黄又粗又硬又大视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品午夜福利视频在线观看一区| 精品电影一区二区在线| 一区二区三区精品91| 曰老女人黄片| 国产精品一区二区在线观看99| 最近最新中文字幕大全电影3 | 精品少妇久久久久久888优播| 日本欧美视频一区| 精品熟女少妇八av免费久了| 在线观看66精品国产| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲一区高清亚洲精品| 老汉色∧v一级毛片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品一区二区免费欧美| 国产一区有黄有色的免费视频| 视频区图区小说| 中文亚洲av片在线观看爽 | 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 色94色欧美一区二区| 免费在线观看日本一区| 亚洲久久久国产精品| 久久久久久久久免费视频了| 国产淫语在线视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产深夜福利视频在线观看| 久9热在线精品视频| 下体分泌物呈黄色| 成在线人永久免费视频| 美女福利国产在线| 亚洲久久久国产精品| 正在播放国产对白刺激| 亚洲成人免费av在线播放| 午夜精品在线福利| 国产成人免费无遮挡视频| 一进一出好大好爽视频| 一级片'在线观看视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 久9热在线精品视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲av熟女| 高清欧美精品videossex| 大香蕉久久网| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 久99久视频精品免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 午夜精品国产一区二区电影| 中国美女看黄片| av国产精品久久久久影院| 精品国产美女av久久久久小说| 欧美黄色淫秽网站| 久久久久久人人人人人| 国产黄色免费在线视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 99精国产麻豆久久婷婷| 啦啦啦视频在线资源免费观看| a级片在线免费高清观看视频| 欧美中文综合在线视频| 午夜福利视频在线观看免费| 两人在一起打扑克的视频| www.自偷自拍.com| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 99国产精品99久久久久| 宅男免费午夜| 国产男女内射视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产麻豆69| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 超碰97精品在线观看| 成年人黄色毛片网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产免费男女视频| 国产有黄有色有爽视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久精品人人爽人人爽视色| 一级毛片精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久影院123| 国产精品免费一区二区三区在线 | 精品久久久精品久久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲精品久久午夜乱码| 深夜精品福利| 久久热在线av| 亚洲av成人av| 真人做人爱边吃奶动态| 美女高潮到喷水免费观看| 美女福利国产在线| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲色图综合在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| xxxhd国产人妻xxx| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲情色 制服丝袜| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲久久久国产精品| 亚洲在线自拍视频| 99re6热这里在线精品视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 成人国语在线视频| 久久久国产欧美日韩av| 精品午夜福利视频在线观看一区| 在线观看一区二区三区激情| 老司机午夜福利在线观看视频| 丁香欧美五月| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 在线观看www视频免费| 黄片大片在线免费观看| 国产一区二区三区视频了| 热99re8久久精品国产| 色在线成人网| 久久久国产一区二区| 人妻 亚洲 视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 黄片小视频在线播放| 免费在线观看日本一区| 国产欧美亚洲国产| 色播在线永久视频| 国产成人精品在线电影| 咕卡用的链子| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美日韩精品网址| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产乱人伦免费视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美日韩黄片免| 日韩有码中文字幕| av天堂在线播放| 大码成人一级视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区|