氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏治療化膿性中耳炎合并真菌感染的臨床效果

【摘要】 目的：探討氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏治療化膿性中耳炎（SOM）合并真菌感染（FI）的臨床效果。方法：選取2021年8月—2023年7月聊城市第二人民醫(yī)院收治的共計(jì)78例SOM合并FI患者，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分成研究組（39例）與對(duì)照組（39例），兩組均采用左氧氟沙星滴耳液沖洗外耳道，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予硝酸咪康唑乳膏治療，研究組給予氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏治療，比較兩組臨床療效、癥狀消失時(shí)間、聽力功能、炎癥因子、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)。結(jié)果：對(duì)照組治療總有效率為74.36%（29/39），研究組為92.31%（36/39），研究組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；研究組癥狀（耳痛、鼓膜充血、流膿、發(fā)熱）消失時(shí)間均較對(duì)照組早，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組治療后氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值均較治療前下降，研究組均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組治療后白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平均較治療前下降，研究組均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；研究組復(fù)發(fā)率為2.78%（1/36），較對(duì)照組的27.59%（8/29）低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.26%（4/39），研究組為5.13%（2/39），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：SOM合并FI患者給予氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏治療，能夠提升臨床療效，促進(jìn)癥狀消失時(shí)間縮短，改善聽力功能、炎癥反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 化膿性中耳炎 真菌感染 氟康唑注射液 硝酸咪康唑乳膏

化膿性中耳炎（SOM）由化膿性致病菌感染引起，患者中耳黏膜發(fā)炎、化膿，導(dǎo)致鼓膜等組織充血腫脹，對(duì)患者聽力功能產(chǎn)生不良影響，臨床可表現(xiàn)為聽力減退、耳鳴、耳痛，部分患者伴有全身性癥狀，因而需要及時(shí)采取治療措施^[1]。由于SOM患者的耳道內(nèi)存在膿性分泌物，使得耳道長時(shí)間處于潮濕狀態(tài)，易促成真菌生長繁殖，最終形成真菌感染（FI），加重患者耳部癥狀^[2]。硝酸咪康唑乳膏的主要成分為硝酸咪康唑，具有廣譜抗菌作用，能夠?qū)φ婢?xì)胞的合成產(chǎn)生影響，抑制真菌繁殖，從而達(dá)到殺滅致病菌的效果，但該藥單用時(shí)無法有效控制FI，治療效果有限^[3]。氟康唑注射液能夠發(fā)揮廣譜抗真菌作用，對(duì)念珠菌、皮炎芽生菌等造成的感染均有顯著療效，可對(duì)麥角固醇（真菌細(xì)胞膜）合成進(jìn)行抑制，對(duì)真菌細(xì)胞壁的完整性產(chǎn)生破壞性，從而對(duì)其生長繁殖造成抑制^[4]。本研究對(duì)78例SOM合并FI患者進(jìn)行分析，旨在探討氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年8月—2023年7月聊城市第二人民醫(yī)院收治的共計(jì)78例SOM合并FI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：單耳，符合SOM診斷標(biāo)準(zhǔn)^[5]；耳內(nèi)分泌物真菌培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；伴隨耳痛、鼓膜充血、流膿、發(fā)熱等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并耳部外傷或既往有耳周手術(shù)史；合并心肝腎等功能異常；合并其他感染性疾??；精神異常；研究開展前1個(gè)月內(nèi)接受過相關(guān)抗感染治療；對(duì)本研究所用藥物（氟康唑注射液、硝酸咪康唑乳膏等）過敏。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成研究組（n=39）和對(duì)照組（n=39）?；颊咧橥獠⒑炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均通過耳內(nèi)鏡對(duì)外耳道進(jìn)行清潔，對(duì)外耳道痂皮霉菌塊、分泌物等進(jìn)行重點(diǎn)清除，通過鹽酸左氧氟沙星滴耳液（生產(chǎn)廠家：武漢諾安藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183428，規(guī)格：5 mL︰25 mg）對(duì)外耳道進(jìn)行反復(fù)沖洗。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予硝酸咪康唑乳膏（生產(chǎn)廠家：宿州億帆藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H34021339，規(guī)格：2%）治療，將耳道分泌物清理干凈后，使用棉簽蘸取適量硝酸咪康唑乳膏均勻涂抹于患耳內(nèi)，注意耳道內(nèi)避免進(jìn)水，1次/d，共治療2周。研究組采用氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏（同對(duì)照組）治療，給予氟康唑注射液（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030612，規(guī)格：5 mL︰0.2 g）2或3滴，將其滴入患耳內(nèi)，滴耳后10 min涂抹硝酸咪康唑乳膏，3次/d，共治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。顯效：耳部顏色、耳膜外形均恢復(fù)正常，耳鳴、耳痛等癥狀基本消失；有效：耳部顏色、耳膜外形基本恢復(fù)正常，上述癥狀有所改善；無效：耳部顏色、耳膜外形、上述癥狀均未改善，甚至出現(xiàn)加重^[6]?？傆行?顯效+有效。（2）癥狀消失時(shí)間。比較兩組耳痛、鼓膜充血、流膿、發(fā)熱的消失時(shí)間。（3）聽力功能。采用診斷性聽力計(jì)測定患者氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值，于治療前、治療2周后記錄患者在500、1 000、2 000、4 000 Hz下的聽閾，取平均值。（4）炎癥因子。治療前、治療2周后采集患者靜脈血3 mL（晨起空腹），離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑10 cm，時(shí)間10 min）后分離血清，測定患者白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平（酶聯(lián)免疫吸附法）。（5）復(fù)發(fā)率。比較兩組治療總有效患者在治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)耳內(nèi)出現(xiàn)不同程度的化膿性炎癥，則視為疾病復(fù)發(fā)。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)患者惡心、嘔吐、腹痛、皮疹等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用率（%）描述，組間比較行字²檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以Plt;0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=4.523，P=0.033），見表2。

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較

對(duì)照組復(fù)發(fā)率為27.59%（8/29），研究組為2.78%（1/36），研究組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=6.338，P=0.012）。

2.4 兩組癥狀消失時(shí)間比較

研究組癥狀（耳痛、鼓膜充血、流膿、發(fā)熱）消失時(shí)間均早于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組聽力功能比較

治療前，兩組氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后，兩組氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值均低于治療前，研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組IL-1β、IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組IL-1β、IL-8水平均低于治療前，研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組癥狀均較為輕微，停藥后自行緩解，未對(duì)治療造成影響，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.181，P=0.671），見表6。

3 討論

SOM通常起病較急，患者受到肺炎球菌、溶血性鏈球菌等病原體感染，不僅危害患側(cè)耳聽力水平，還可能引起發(fā)熱、嘔吐、食欲減退等全身表現(xiàn)，對(duì)患者日常生活及工作造成較大影響^[7-8]。該病可導(dǎo)致患者耳內(nèi)分泌血性或膿性液體，使耳道處于潮濕狀態(tài)，使真菌生長繁殖，易并發(fā)FI，損害患者身體健康，延緩病情改善時(shí)間^[9-10]。

硝酸咪康唑乳膏是臨床上治療SOM的常用藥，該藥作為抗真菌藥物，能夠?qū)φ婢?xì)胞的代謝作用產(chǎn)生抑制，降低細(xì)菌活性，抑制真菌、細(xì)菌的復(fù)制，減少其繁殖^[11-12]。將硝酸咪康唑乳膏涂抹于患耳，能夠有效清除病原菌，且耳毒性相對(duì)較輕，該藥單用時(shí)雖能夠發(fā)揮抑菌、殺菌效果，效果較慢，致使整體療效不理想^[13]。氟康唑注射液是一種三唑類抗真菌藥物，具有強(qiáng)效、特異性的真菌甾醇抑制作用，能夠?qū)溄晴薮己铣僧a(chǎn)生阻礙，抑制真菌細(xì)胞膜形成，對(duì)真菌生長、繁殖產(chǎn)生抑制作用^[14-15]。該藥可對(duì)過氧化氫酶、細(xì)胞色素氧化酶產(chǎn)生抑制，能夠使過氧化氫在真菌內(nèi)大量蓄積，并與真菌細(xì)胞色素發(fā)生相互作用，降低真菌活性，進(jìn)一步加速真菌死亡^[16]。此外，氟康唑注射液的安全性較高，能夠有效滲透耳部組織，且對(duì)組織的刺激性小、毒性低，患者耐受性好。

本研究中，研究組治療總有效率為92.31%（36/39）較對(duì)照組的74.36%（29/39）高?？紤]其原因，聯(lián)合治療能夠發(fā)揮藥物協(xié)同作用，有效抑制細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，促使致病細(xì)菌死亡，同時(shí)破壞真菌的生理結(jié)構(gòu)，抑制真菌生長繁殖，從兩個(gè)方面改善患者感染情況，減輕耳部組織所受損傷，提高臨床療效^[17]。本研究結(jié)果中，研究組癥狀（耳痛、鼓膜充血、流膿、發(fā)熱）消失時(shí)間均較對(duì)照組早。推測其原因，聯(lián)合治療能夠有效殺滅致病細(xì)菌及真菌，減輕其對(duì)患者中耳黏膜造成的損傷，降低內(nèi)毒素釋放量，促使患者體溫恢復(fù)正常，同時(shí)抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少膿性分泌物的產(chǎn)生，使患者耳道保持潔凈、干燥狀態(tài)，進(jìn)而緩解耳痛、鼓膜充血等癥狀^[18]。此外，治療后研究組氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值均較對(duì)照組更低。分析其原因，聯(lián)合治療能夠充分滲透至患者耳部組織中，并作用于整個(gè)外耳道和鼓膜，通過抗菌、殺菌來減輕組織充血和水腫，促使化膿部位更快愈合，從而改善患者聽力功能。

IL-1β由巨噬細(xì)胞分泌，存在血液和細(xì)胞外間隙內(nèi)，大量產(chǎn)生時(shí)可引起發(fā)熱，參與并加重機(jī)體炎癥反應(yīng)；IL-8由巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌，對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化作用，能夠?qū)е聶C(jī)體局部炎癥反應(yīng)；SOM合并FI患者的中耳黏膜受到病原體入侵，使得機(jī)體內(nèi)大量釋放炎癥介質(zhì)，易導(dǎo)致患者病情遷延不愈^[19]。本研究結(jié)果中，治療后研究組IL-1β、IL-8水平均較對(duì)照組低?？紤]其原因，聯(lián)合治療能夠發(fā)揮廣譜抗菌作用，抑制病原微生物活性，減少耳部組織受到的不良刺激，避免患者免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度加重機(jī)體炎癥，有助于調(diào)節(jié)炎癥因子水平^[20]。本研究中，研究組復(fù)發(fā)率為2.78%（1/36）較對(duì)照組27.59%（8/29）低。推測其原因，聯(lián)合治療能夠更好地清除致病性微生物，從根本上解決病因，防止患者再次受到真菌或細(xì)菌感染；合理開展藥物聯(lián)用治療不易使致病性微生物產(chǎn)生耐藥性，也可在一定程度上降低感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)照組為10.26%（4/39），研究組為5.13%（2/39），兩組癥狀輕微，未對(duì)治療造成影響，兩組比較差異無顯著意義?？紤]其原因，氟康唑注射液是一種抗菌藥物，主要對(duì)真菌等微生物產(chǎn)生作用，不會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等產(chǎn)生較大刺激，因而具有較高的藥物安全性。

綜上所述，氟康唑注射液聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏治療SOM合并FI患者，可提升臨床療效，促進(jìn)患者癥狀消失，調(diào)節(jié)聽力功能、炎癥因子水平，減少復(fù)發(fā)，且安全性較高。

參考文獻(xiàn)

[1]馮海青，劉向麗，李秋艷，等.水楊酸乙醇耳浴聯(lián)合復(fù)方伏立康唑滴耳治療化膿性中耳炎合并真菌感染效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2022，62（17）：78-81.

[2]洪偉，蔡福果，劉慧娟，等.氟康唑注射液治療化膿性中耳炎合并真菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2021，31（13）：1977-1981.

[3]朱歡歡，胡書君.5%碳酸氫鈉耳浴聯(lián)合硝酸咪康唑治療嬰幼兒真菌性外耳道炎的效果[J].華夏醫(yī)學(xué)，2022，35（4）：65-69.

[4]徐助偉，鄧雯秋，劉焱斌.兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶及氟康唑治療非HIV感染、非器官移植后隱球菌腦膜炎45例臨床研究[J].中國感染與化療雜志，2020，20（4）：396-400.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)耳科學(xué)組，中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)耳科組.中耳炎臨床分類和手術(shù)分型指南（2012）[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，48（1）：5.

[6]黃選兆，汪吉寶.實(shí)用耳鼻咽喉科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：871-875.

[7]張沁銘，毛竹，霍玉廷，等.鼓室內(nèi)注射氨溴索聯(lián)合地塞米松在分泌性中耳炎中的效果及對(duì)分泌物炎癥因子表達(dá)的影響研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2021，18（23）：35-39.

[8]張偉琳.聚維酮碘聯(lián)合3%水楊酸乙醇耳浴對(duì)慢性化膿性中耳炎合并真菌感染患者聽力恢復(fù)的影響[J].臨床研究，2020，28（9）：59-60.

[9]汪琳，張丹，張慶玲，等.真菌性中耳炎患者血清炎癥因子及中耳肉芽組織標(biāo)本TLR2、TLR4蛋白表達(dá)與mRNA水平[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2022，32（2）：247-251.

[10]楊力群.耳內(nèi)鏡下外耳道沖洗聯(lián)合氟康唑氯化鈉注射液耳浴及達(dá)克寧外耳道涂布治療外耳道真菌病的療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2022，38（29）：52-54.

[11]何春峰，高劍，柳文紅，等.長效抗菌材料噴霧劑聯(lián)合硝酸咪康唑乳膏治療足癬療效與復(fù)發(fā)性研究[J].中國真菌學(xué)雜志，2021，16（2）：113-115.

[12]李萌.中藥外洗聯(lián)合1%硝酸咪康唑乳膏治療手足癬及體股癬臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2021，37（9）：1511-1512.

[13]張建濤.硝酸咪康唑霜聯(lián)合復(fù)方醋酸地塞米松乳膏治療足癬患者的療效評(píng)價(jià)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2020，14（15）：191-193.

[14]俞容，徐嬌君，俞北偉.單寧酸聯(lián)合氟康唑抑制金黃色葡萄球菌與白念珠菌混合生物膜的作用及機(jī)制研究[J].中國抗生素雜志，2021，46（6）：616-620.

[15]劉聃.氟康唑聯(lián)合克霉唑陰道片對(duì)復(fù)發(fā)性念珠菌性陰道炎患者白細(xì)胞介素-2白細(xì)胞介素-8水平及預(yù)后的影響[J].中國藥物與臨床，2020，20（23）：3945-3947.

[16]鄭伊芳.干擾素聯(lián)合氟康唑?qū)?fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病患者血清炎癥因子水平的影響及療效分析[J].中國藥物與臨床，2021，21（10）：1701-1703.

[17]陳裕光，黃雁云，徐永城.氟康唑聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑軟膏治療真菌性外耳道炎的療效及對(duì)血清炎性因子水平的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2021，28（9）：1199-1200.

[18]劉俊捷，姚良忠.氟康唑注射液局部治療耳鼻咽喉真菌病的臨床療效分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2020，15（3）：155-156.

[19]曾濤.鹽酸左氧氟沙星滴耳液聯(lián)合曲安奈德對(duì)急性化膿性中耳炎患者血清炎癥因子和聽力閾值的影響[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2021，49（1）：90-94.

[20]吳礽武.氟康唑注射液耳浴聯(lián)合曲安奈德益康唑乳膏對(duì)真菌性外耳道炎療效及血清TNF-α、CRP及IL-6影響[J].藥品評(píng)價(jià)，2023，20（4）：452-455.