肝再生在對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷修復(fù)中的作用

通信作者：任鋒，renfeng7512@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0001-7736-8637）

摘要：肝再生在對(duì)乙酰氨基酚（APAP）誘導(dǎo)的肝損傷后恢復(fù)中有著至關(guān)重要的作用。APAP過(guò)量服用后，通常是肝損傷程度越大，再生的程度就越大，從而導(dǎo)致肝損傷的消退和大多數(shù)情況下的自發(fā)恢復(fù)。然而，嚴(yán)重APAP過(guò)量會(huì)導(dǎo)致肝再生受損和無(wú)法控制的肝損傷，導(dǎo)致無(wú)法恢復(fù)，甚至死亡。在APAP肝損傷后，肝臟中細(xì)胞之間的相互作用對(duì)再生反應(yīng)非常重要。肝再生由多種增殖信號(hào)通路共同調(diào)控，這些通路涉及激酶、核受體、轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄共激活因子。嚴(yán)重的APAP過(guò)量后會(huì)抑制增殖信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和肝再生受損。雖然肝再生在APAP肝損傷后的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但目前其發(fā)揮作用的潛在機(jī)制尚不明確。本文就已有的相關(guān)研究對(duì)肝再生在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中的作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性與藥物性肝損傷；對(duì)乙酰氨基酚；信號(hào)傳導(dǎo)；修復(fù)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81770611，82002243）；北京自然科學(xué)基金和北京市教委聯(lián)合資助重點(diǎn)項(xiàng)目（KZ202010025035）；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（SF2020-1-1151）；北京市科技計(jì)劃“首都臨床診療技術(shù)研究及示范應(yīng)用”專項(xiàng)課題（Z191100006619096，Z191100006619097）；北京市醫(yī)院管理中心“青苗”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目（QML20201702）；北京市醫(yī)管局“登峰”人才計(jì)劃（DFL20221503）；高層次公共衛(wèi)生技術(shù)人才建設(shè)項(xiàng)目（學(xué)科帶頭人-02-13）；2023年度北京市自然科學(xué)基金-昌平創(chuàng)新聯(lián)合基金擬資助項(xiàng)目（L234046）

Role of liver regeneration in the repair of liver injury induced by N-acetyl-p-aminophenol

MO Yinkang，F(xiàn)AN Zihao，REN Feng.（Beijing Institute of Hepatology，Beijing YouAn Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Corresponding author：REN Feng，renfeng7512@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0001-7736-8637）

Abstract：Liver regeneration plays a crucial role in the recovery after liver injury induced by N-acetyl-p-aminophenol（APAP）.After APAP overdose，the degree of regeneration increases with the extent of liver injury，leading to the resolution of liver injury and spontaneous recovery in most cases.However，severe APAP overdose can impair liver regeneration and result in uncontrolled liver injury，even failure to recover or death in severe cases.Following APAP-induced liver injury，interactions between cells in the liver are essential for regenerative response.Liver regeneration is jointly regulated by multiple proliferative signaling pathways，involving various kinases，nuclear receptors，transcription factors，and coactivators.Severe APAP overdose can inhibit the activation of proliferative signaling pathways，thereby causing cell cycle arrest and impairing liver regeneration.Although liver regeneration plays a critical role in the repair of APAP-induced liver injury，the underlying mechanisms remain unclear.This article reviews the research advances in the role of liver regeneration in APAP-induced liver injury，in order to provide a reference for further basic research in this area.

Key words：Chemical and Drug Induced Liver Injury；Acetaminophen；Signal Transduction；Repair

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81770611，82002243）；Key Projects of the Beijing Municipal Education Commission’s Science and Technology Plan（KZ202010025035）；Special Key Research Project of Capital HealthDevelopment Scientific Research（SF2020-1-1151）；Capital Clinical Characteristic Diagnosis and Treatment Technology Research and Transformation Application（Z191100006619096，Z191100006619097）；Beijing Hospitals Authority Youth Programme（QML20201702）；Talent Cultivation Plan of“Climbing the peak”of Beijing Municipal Hospital Administration（DFL20221503）；High-level Public Health Technical Personnel Construction Project（Subject leaders-02-13）；Proposed Funding Project for the 2023 Beijing Natural Science Foundation Changping Innovation Joint Fund（L234046）

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）是最常用的非處方解熱鎮(zhèn)痛類藥物之一，在治療窗口內(nèi)被認(rèn)為相對(duì)安全。然而，APAP過(guò)量服用會(huì)導(dǎo)致急性肝損傷，包括肝細(xì)胞死亡和中央葉壞死。進(jìn)而，在嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致急性肝衰竭（acute liver failure，ALF），甚至死亡。事實(shí)上，在肝損傷的發(fā)展過(guò)程中普遍伴隨著肝再生過(guò)程。肝再生是指肝臟在受到損傷后肝細(xì)胞進(jìn)行增殖，從而恢復(fù)正常肝臟功能的過(guò)程。肝臟中的多種細(xì)胞類型都可以發(fā)揮增殖的功能并最終使肝臟恢復(fù)到原有的質(zhì)量和功能，其中包括肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。APAP誘導(dǎo)肝損傷后肝再生過(guò)程所涉及的機(jī)制極其復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激、線粒體相關(guān)功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬等多個(gè)過(guò)程。因此，探究肝再生在APAP誘導(dǎo)肝損傷修復(fù)中的作用機(jī)制對(duì)臨床治療ALF患者具有重要意義。

1 APAP肝損傷與肝再生

APAP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡和中央葉壞死是由其有毒代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺（N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI）引起的。正常情況下，NAPQI與細(xì)胞谷胱甘肽（glutathione，GSH）結(jié)合后排泄，但APAP過(guò)量后積累的NAPQI耗盡了細(xì)胞GSH儲(chǔ)備，并與細(xì)胞蛋白質(zhì)（主要是線粒體蛋白質(zhì)）形成APAP加合物，最終導(dǎo)致線粒體損傷、線粒體釋放細(xì)胞死亡介質(zhì)和壞死［1-3］。然而，由于強(qiáng)烈的代償性肝再生反應(yīng)，大多數(shù)APAP過(guò)量服用的患者可自發(fā)恢復(fù)。在這種代償性再生反應(yīng)中，死亡的肝細(xì)胞被壞死區(qū)周圍新形成的細(xì)胞所替代，從而恢復(fù)正常的肝臟質(zhì)量和功能。許多研究已經(jīng)將強(qiáng)烈的肝再生與APAP誘導(dǎo)ALF患者的良好預(yù)后相關(guān)聯(lián)［4］。因此，及時(shí)啟動(dòng)肝再生是治療APAP誘導(dǎo)的ALF的潛在治療方法，了解肝再生的機(jī)制對(duì)于開發(fā)潛在的治療靶點(diǎn)非常重要。

在過(guò)去，大多數(shù)的相關(guān)研究都利用部分肝切除模型來(lái)研究肝再生的潛在機(jī)制。然而，APAP誘導(dǎo)的肝損傷后的肝臟再生機(jī)制因受到大規(guī)模細(xì)胞死亡和隨后持續(xù)性炎癥的影響而變得復(fù)雜。在APAP肝損傷后，這些過(guò)程及其相關(guān)的信號(hào)介質(zhì)會(huì)復(fù)雜地調(diào)控肝再生。近期研究［5］表明，與健康肝臟相比，在APAP毒性環(huán)境下肝再生的啟動(dòng)及其基本機(jī)制存在很大差異。此外，其他潛在的病理?xiàng)l件，如酒精性或非酒精性脂肪性肝病，也可能影響肝再生過(guò)程。與正常肝臟部分切除后的肝再生反應(yīng)不同的是，在APAP肝損傷的情況下，存在與損傷相關(guān)的因素可以阻礙細(xì)胞增殖［6］。因此，在APAP誘導(dǎo)的肝損傷模型中研究肝再生機(jī)制是近年來(lái)的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

2 APAP肝損傷后肝再生過(guò)程中劑量依賴的特點(diǎn)

肝臟暴露于有害化學(xué)毒物后會(huì)產(chǎn)生一種補(bǔ)償性反應(yīng)，稱為代償性肝細(xì)胞增殖或肝再生［7］。這些毒物能導(dǎo)致肝臟不同區(qū)域、不同程度的受損，包括中央小葉肝毒物（如四氯化碳、硫代乙酰胺和APAP）以及周圍小葉肝毒物（如丙烯醇）［6-9］。正常生理狀態(tài)下肝臟大小的調(diào)節(jié)，特別是在代償性再生過(guò)程中的這種現(xiàn)象被稱為肝穩(wěn)態(tài)。對(duì)肝再生的劑量-反應(yīng)特性研究［6，9］表明，在達(dá)到閾值劑量之前隨著毒物劑量的增加，肝再生與肝損傷呈比例增加，但是肝再生反應(yīng)的起始也會(huì)逐漸延遲。然而，逐漸增加的肝再生反應(yīng)最終會(huì)抵消再生反應(yīng)的延遲，從而使肝損傷消退和康復(fù)。但超過(guò)這個(gè)閾值劑量后，隨著劑量的進(jìn)一步增加，肝再生反應(yīng)急劇下降和延遲，導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，最終導(dǎo)致康復(fù)失敗和死亡［6-7］。在小鼠中，中等毒性劑量的APAP（300 mg/kg）會(huì)導(dǎo)致廣泛的肝損傷，同時(shí)也會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的補(bǔ)償性肝再生，最終導(dǎo)致?lián)p傷的消退和康復(fù)；嚴(yán)重的APAP過(guò)量（600 mg/kg）會(huì)導(dǎo)致小鼠中相似的初始肝損傷，但后續(xù)的肝再生則受到嚴(yán)重的阻礙和延遲，導(dǎo)致?lián)p傷不受控制和康復(fù)失?。?］。因此，分別使用中等毒性和嚴(yán)重毒性劑量的APAP模型來(lái)同時(shí)研究肝損傷與肝再生機(jī)制顯得尤為重要。

3 APAP肝損傷后的肝再生涉及多種信號(hào)分子和再生通路

3.1細(xì)胞因子與絲裂原APAP肝損傷之后的肝再生反應(yīng)是在兩種關(guān)鍵絲裂原和多種細(xì)胞因子的復(fù)雜調(diào)控中進(jìn)行的［10］。生長(zhǎng)因子如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）和表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growthfactor，EGF）被認(rèn)為是肝臟的主要絲裂原，可以單獨(dú)在無(wú)血清的培養(yǎng)基中誘導(dǎo)肝細(xì)胞的增殖。細(xì)胞因子則被認(rèn)為是肝臟的輔助絲裂原，單獨(dú)在體內(nèi)或體外不能誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖。此外，EGF受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HGF受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET）是已知能促進(jìn)肝再生的細(xì)胞膜受體，在部分肝切除后敲除這些關(guān)鍵信號(hào)分子將完全抑制肝再生反應(yīng)［10-12］。氯原酸能激活EGR1的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)APAP肝損傷后的肝再生與修復(fù)［13］。抑制其他上游信號(hào)通路只會(huì)導(dǎo)致部分肝切除后發(fā)生肝再生反應(yīng)的延遲，但最終肝臟會(huì)再生以恢復(fù)肝功能平衡。肝細(xì)胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4 alpha，HNF4α）對(duì)于肝臟維持正常的發(fā)育和分化表型至關(guān)重要。Kotulkar等［14］發(fā)現(xiàn)HNF4α可與核因子類胡蘿卜素2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）相互作用，促進(jìn)GSH補(bǔ)充，進(jìn)而有助于APAP誘導(dǎo)的肝損傷恢復(fù)。

在小鼠過(guò)量注入APAP后，c-MET和EGFR都會(huì)被大量激活，并呈現(xiàn)APAP劑量依賴性［7］。注入APAP后30 min內(nèi)，EGFR就會(huì)被激活，并持續(xù)激活長(zhǎng)達(dá)96 h［7，15］。晚期給予EGFR抑制劑不僅會(huì)損害肝再生，有的小鼠在中等毒性劑量的APAP（300 mg/kg）損傷下會(huì)出現(xiàn)康復(fù)延遲和顯著死亡的情況，這預(yù)示著康復(fù)期間的EGFR激活可能對(duì)于加速再生反應(yīng)至關(guān)重要。相反，在損傷起始階段（在損傷發(fā)展之前）給予EGFR抑制劑可顯著減輕小鼠APAP過(guò)量后的肝損傷［15］。c-MET在小鼠APAP過(guò)量后也會(huì)在早期（在3 h內(nèi)）被激活，但其在APAP誘導(dǎo)的ALF模型中對(duì)肝再生的因果作用尚未被探討［7］。

鑒于HGF和EGF分子在APAP過(guò)量服用后的病理?xiàng)l件下對(duì)肝再生的及時(shí)啟動(dòng)起至關(guān)重要的作用，筆者猜想，基于HGF和EGF分子的化學(xué)類似物、嵌合物以及分子-受體結(jié)合物，有望在臨床上為APAP過(guò)量攝入引發(fā)的急性肝損傷患者提供新的治療策略。

3.2細(xì)胞因子通路在APAP模型中，細(xì)胞因子信號(hào)通路（TNF-α/NF-κB和IL-6/STAT3）的作用在基因敲除小鼠中已有廣泛研究。在過(guò)量APAP處理后，小鼠肝臟中的TNF-α和IL-6表達(dá)水平都會(huì)增加［7，16］。小鼠中腫瘤壞死因子受體1（tumour necrosis factor receptor 1，TNFR1）和IL-6的缺失將導(dǎo)致APAP肝損傷后肝再生的受損，在IL-6敲除小鼠中重新給予IL-6會(huì)導(dǎo)致肝再生反應(yīng)的恢復(fù)［17］。小鼠在中等毒性劑量的APAP處理后，TNF-α/NF-κB信號(hào)通路被激活、NF-κB的下游分子核內(nèi)轉(zhuǎn)位增加以及其與核心細(xì)胞周期基因（如控制進(jìn)入細(xì)胞周期的Cyclin D1）的啟動(dòng)子結(jié)合更高，進(jìn)而引起強(qiáng)烈的肝再生反應(yīng)。嚴(yán)重的APAP過(guò)量處理后，TNF-α/NF-κB信號(hào)通路的激活明顯受到抑制，導(dǎo)致肝再生的受損［7］。在IL-6/STAT3通路中，IL-6首先通過(guò)與其受體復(fù)合物結(jié)合發(fā)出信號(hào)，該受體復(fù)合體由IL-6受體和信號(hào)亞基糖蛋白130（Glycoprotein 130，gp130）組成。隨后Janus激酶1將gp130細(xì)胞質(zhì)尾部的酪氨酸殘基進(jìn)行磷酸化，向其募集信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）。STAT3磷酸化后易位到細(xì)胞核中并調(diào)節(jié)各種促有絲分裂基因的表達(dá)。在APAP過(guò)量的小鼠中，IL-6/STAT-3信號(hào)通路的激活呈劑量依賴性增高［7］。然而，在嚴(yán)重過(guò)量的APAP小鼠中，即使該通路過(guò)度激活也未能導(dǎo)致強(qiáng)烈的肝再生反應(yīng)，提示僅憑單一的IL-6/STAT-3信號(hào)通路可能并不足以啟動(dòng)強(qiáng)烈的肝再生［7］。值得注意的是，TNFR1敲除小鼠在APAP過(guò)量處理后肝再生反應(yīng)受損，這可能與STAT-3磷酸化延遲有關(guān)。這表明APAP肝損傷后的肝再生過(guò)程中TNF-α/NF-κB和IL-6/STAT-3信號(hào)通路存在相互作用［18］。

3.3其他關(guān)鍵信號(hào)通路除了生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子信號(hào)通路外，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)在肝細(xì)胞增殖和肝再生過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用［10］。與TNF-α/NF-κB信號(hào)通路類似，在低劑量APAP過(guò)量小鼠模型中，β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路被高度激活，但在高劑量下該過(guò)程被顯著抑制［7］。β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活與ALF患者更高的肝再生和生存率相關(guān)［4］。通過(guò)敲除β-連環(huán)蛋白來(lái)研究其在APAP損傷后肝再生中發(fā)揮的作用一直未能成功，因?yàn)檫@些敲除小鼠中的細(xì)胞色素P45D 2E1（cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1，CYP2E1）表達(dá)非常低，而CYP2E1是參與APAP代謝活化的主要酶。因此，與野生型（wild type，WT）小鼠相比，β-連環(huán)蛋白敲除小鼠表現(xiàn)出較輕的肝損傷［4］。然而，在上述2種小鼠中使用不同劑量的APAP以實(shí)現(xiàn)相等的肝損傷（即等毒劑量策略）時(shí)，肝臟中的β-連環(huán)蛋白被敲除后會(huì)導(dǎo)致肝再生受損，而過(guò)表達(dá)β-連環(huán)蛋白則會(huì)顯著刺激肝再生［4，7］。糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）是β-連環(huán)蛋白的上游抑制劑。GSK3抑制劑已經(jīng)被用于開發(fā)治療APAP誘導(dǎo)的ALF。嚴(yán)重的APAP過(guò)量后，通過(guò)抑制GSK3來(lái)激活β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路只會(huì)在早期出現(xiàn)再生反應(yīng)，但不會(huì)顯著影響再生反應(yīng)的峰值或整體生存結(jié)局［19］。

近年來(lái)Hippo/YAP信號(hào)通路也被認(rèn)為是肝細(xì)胞增殖和肝臟大小的關(guān)鍵調(diào)控因子［10］。在APAP肝損傷中，YAP似乎產(chǎn)生了相反的效應(yīng)，肝細(xì)胞特異性YAP缺失導(dǎo)致小鼠在APAP肝損傷后肝細(xì)胞增殖更快，康復(fù)迅速［20］。mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路同樣是參與肝再生的重要途徑之一。蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）被認(rèn)為是mTOR復(fù)合物2（mTOR complex 2，mTORC2）的主要底物，mTORC2一旦激活就在S473或S474位置磷酸化AKT。PI3K/AKT/mTOR通路在部分肝切除術(shù)后被顯著激活［21］。根據(jù)部分肝切除模型的研究，一些內(nèi)源性物質(zhì)如膽汁酸和激素也有可能調(diào)控APAP肝損傷后的肝再生［22-23］。

4抑制APAP肝損傷后肝再生過(guò)程的通路機(jī)制

研究［7］發(fā)現(xiàn)，在小鼠接受嚴(yán)重過(guò)量的APAP后，盡管許多關(guān)鍵的再生信號(hào)通路仍然保持高度激活，但肝再生仍然嚴(yán)重受損。例如，由HGF/c-MET和EGF/EGFR信號(hào)通路介導(dǎo)的主要絲裂原信號(hào)在嚴(yán)重APAP過(guò)量后更活躍，但此時(shí)肝再生反應(yīng)并未相應(yīng)的激活［7，14］?？赡艿慕忉屖牵谛∈髧?yán)重APAP過(guò)量后，肝細(xì)胞未能對(duì)這些增殖信號(hào)作出反應(yīng)［7］。這表明可能存在抑制細(xì)胞周期的介質(zhì)，在嚴(yán)重APAP過(guò)量情況下使得細(xì)胞周期停滯，最終導(dǎo)致肝再生受損。盡管抑制細(xì)胞周期的激活對(duì)于平衡再生反應(yīng)和DNA修復(fù)非常重要，但在嚴(yán)重APAP過(guò)量后，這些通路的過(guò)度激活可能導(dǎo)致肝再生受損。已有研究顯示，在小鼠嚴(yán)重APAP過(guò)量后，關(guān)鍵細(xì)胞周期抑制因子如p21和p53會(huì)發(fā)生顯著激活［7，24］，而p21和p53的敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠在APAP過(guò)量后的肝再生反應(yīng)變得更強(qiáng)或更快［25-26］。另外，在壞死區(qū)域周圍過(guò)多的雙鏈DNA損傷和有限的DNA修復(fù)通路激活可能是嚴(yán)重APAP過(guò)量后細(xì)胞周期停滯信號(hào)激活的原因之一［23］。臨床相關(guān)性研究［25，27］顯示，在APAP誘導(dǎo)的ALF患者中，肝DNA損傷、p21等細(xì)胞周期抑制因子的表達(dá)增加與肝再生反應(yīng)受損之間存在關(guān)聯(lián)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）是p21重要的上游信號(hào)通路之一，嚴(yán)重APAP過(guò)量后能在壞死區(qū)域中誘導(dǎo)p21。在小鼠中敲除TGF-β1基因或使用TGF-β受體1抑制劑可以降低p21的表達(dá)并改善肝再生/存活。在上述研究中，巨噬細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是TGF-β的重要來(lái)源，激活了抗增殖效應(yīng)［25］，因此，TGF-β1抑制劑可能是在APAP過(guò)量后刺激再生的潛在治療選擇。整合素相關(guān)激酶（integrin-linked kinase，ILK）的細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)肝細(xì)胞的抗增殖效應(yīng)、維持靜止?fàn)顟B(tài)以及終止部分肝切除后的肝再生反應(yīng)非常重要［28］。在APAP過(guò)量損傷模型中，ILK對(duì)肝細(xì)胞增殖和肝再生產(chǎn)生抑制作用，而肝特異性ILK敲除可導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖顯著增加［29］。

5 APAP肝損傷后的肝再生涉及復(fù)雜的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用

在肝再生過(guò)程中，肝臟內(nèi)不同細(xì)胞類型之間的相互作用對(duì)APAP肝損傷后的有效再生至關(guān)重要［10，30］。HGF是肝細(xì)胞的一個(gè)主要初級(jí)絲裂原，主要來(lái)自肝星狀細(xì)胞的合成。在小鼠APAP肝損傷中，耗竭星狀細(xì)胞或用星狀細(xì)胞來(lái)源的特制培養(yǎng)基處理肝細(xì)胞分別產(chǎn)生了抑制或改善肝細(xì)胞增殖/肝再生的兩種相反效果［31-32］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）也可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成HGF。使用VEGF抑制劑或在小鼠中敲除VEGF受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1）會(huì)導(dǎo)致APAP肝損傷后肝細(xì)胞的增殖受損，而使用重組VEGF則會(huì)導(dǎo)致增殖增加［6，33-34］。另外，肝臟內(nèi)的駐留巨噬細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子受體2來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖［5］。最近的一項(xiàng)研究［35］進(jìn)一步表明巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和治療APAP誘導(dǎo)的肝損傷的潛在作用。單細(xì)胞RNA測(cè)序研究全面揭示了各種肝臟細(xì)胞類型之間的協(xié)調(diào)和分區(qū)響應(yīng)在APAP肝損傷后的肝再生和維持基本肝功能方面的重要性［36］。

6結(jié)語(yǔ)

綜上所述，及時(shí)并有效的肝再生是APAP肝損傷后最終康復(fù)的決定因素。肝再生反應(yīng)的程度取決于最初的肝損傷程度，任何改變最初肝損傷的干預(yù)措施都可能間接影響肝再生。APAP過(guò)量后的肝再生是由多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和各種信號(hào)通路的激活來(lái)共同協(xié)調(diào)的。此外，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間的聯(lián)系對(duì)再生反應(yīng)也至關(guān)重要。APAP肝毒性后肝再生和恢復(fù)過(guò)程的總結(jié)如圖1所示。APAP過(guò)量后的肝再生是一種劑量依賴性的代償性反應(yīng)，劑量越高肝再生反應(yīng)越迅速且強(qiáng)烈。調(diào)節(jié)肝再生的機(jī)制在不同的APAP劑量下差異很大，嚴(yán)重的APAP過(guò)量后會(huì)出現(xiàn)抗增殖信號(hào)通路的過(guò)度激活。因此，使用APAP模型進(jìn)行肝再生研究時(shí)，考慮肝再生的劑量-反應(yīng)特性非常重要。另外，即使再嚴(yán)重的肝損傷也可以啟動(dòng)肝再生，所以再生療法對(duì)于晚期APAP誘導(dǎo)的ALF患者尤為重要。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：莫胤康負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；范子豪、莫胤康負(fù)責(zé)論文修改；任鋒負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-12-28；錄用日期：2024-04-22

本文編輯：劉曉紅

引證本文：MO YK， FAN ZH， REN F. Role of liver regeneration in the repair of liver injury induced by N-acetyl-p-aminophenol [J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1902-1907.

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