高頻超聲引導(dǎo)下甲狀腺粗針穿刺聯(lián)合CD56、Galectin-3、HBME-1、CK-19檢測PTMC的診斷價值

摘要：目的" 探索甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）粗針穿刺診斷，以及聯(lián)合CD56、Galectin-3、HBME-1、CK-19免疫組化檢測，對甲狀腺微小乳頭狀癌的鑒別診斷價值。方法" 根據(jù)甲狀腺彩超TI-RADS分級結(jié)果，結(jié)合超聲影像學(xué)表現(xiàn)，對0.3 cmlt;甲狀腺結(jié)節(jié)直徑≤1.0 cm甲狀腺Ⅵ類結(jié)節(jié)粗針穿刺。結(jié)合術(shù)中冰凍、術(shù)后病檢結(jié)果，聯(lián)合CD56、Galectin-3、HBME-1、CK-19檢測，分析甲狀腺粗針穿刺結(jié)合免疫組化對甲狀腺微小乳頭狀癌鑒別診斷價值。結(jié)果" 甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級Ⅵ級，且0.3 cmlt;結(jié)節(jié)直徑≤1 cm共120例。CNB確定診斷甲狀腺癌73例，42例診斷良性甲狀腺組織，免疫組化行協(xié)助診斷33例。診斷準(zhǔn)確性為89.17%，靈敏度為84.88%，特異度為100.00%，陽性預(yù)測值為100.00%，陰性預(yù)測值為72.34%。免疫組化行協(xié)助診斷33例，CD56蛋白在PTMC患者中的陽性率為6.00%，且染色強度呈弱陽性表達(dá)模式，PTMC患者中Galectin-3、CK-19和HBME-1蛋白陽性率分別為100.00%、100.00%和87.88%。PTMC患者中CK-19/Galectin-3、Galectin-3/HBME-1和CK-19/HBME-1雙組合的陽性率分別為100.00%、87.88%和87.88%。所有患者無嚴(yán)重出血、氣胸、氣管或神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。結(jié)論" 甲狀腺粗針穿刺對甲狀腺微小乳頭狀癌可提供重要參考信息。PTMC患者中CK-19/Galectin-3雙組合陽性在粗針穿刺甲狀腺組織提供更高鑒別診斷依據(jù)。

關(guān)鍵詞：粗針穿刺;甲狀腺微小乳頭狀癌;免疫組化;診斷價值

中圖分類號：R737.9" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.23.004

文章編號：1006-1959（2024）23-0019-05

Diagnostic Value of High Frequency Ultrasound Guided Thyroid Coarse Needle Puncture Combined

with CD56， Galectin-3， HBME-1 and CK-19 in PTMC

Abstract：Objective" To explore the value of coarse needle biopsy combined with immunohistochemical detection of CD56， Galectin-3， HBME-1 and CK-19 in the differential diagnosis of papillary thyroid microcarcinoma（PTMC）.Methods" According to the results of TI-RADS classification of thyroid color Doppler ultrasound， combined with ultrasound imaging findings， coarse needle puncture was performed on thyroid Ⅵ nodules with a diameter of 0.3 cmlt;thyroid nodules≤1.0 cm. Combined with the results of intraoperative freezing and postoperative pathological examination， and the detection of CD56， Galectin-3， HBME-1 and CK-19， the value of thyroid coarse needle puncture combined with immunohistochemistry in the differential diagnosis of papillary thyroid microcarcinoma was analyzed.Results" There were 120 cases of thyroid nodules TI-RADS grade Ⅵ and 0.3 cmlt;nodule diameter≤1 cm. CNB confirmed 73 cases of thyroid cancer， 42 cases of benign thyroid tissue， and 33 cases were confirmed by immunohistochemistry. The diagnostic accuracy was 89.17%， the sensitivity was 84.88%， the specificity was 100.00%， the positive predictive value was 100.00%， and the negative predictive value was 72.34%. 33 cases were confirmed by immunohistochemistry， the positive rate of CD56 protein in patients with PTMC were 6.00%， and the staining intensity was weakly positive. The positive rates of Galectin-3， CK-19 and HBME-1 protein in patients with PTMC were 100.00%， 100.00% and 87.88%， respectively. The positive rates of CK-19/Galectin-3， Galectin-3/HBME-1 and CK-19/HBME-1 in PTMC group were 100.00%， 87.88% and 87.88%， respectively. All patients had no serious bleeding， pneumothorax， trachea or nerve injury and other complications.Conclusion" Thyroid coarse needle puncture can provide important reference information for papillary thyroid microcarcinoma. CK-19/Galectin-3 double combination positive in patients with PTMC have a higher basis for differential diagnosis in coarse needle aspiration thyroid tissue.

Key words：Coarse needle puncture;Thyroid nodule;Immunohistochemistry;Diagnosis value

甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷在臨床上具有重要價值，對指導(dǎo)臨床是否手術(shù)及手術(shù)范圍均有重要意義[1]。超聲引導(dǎo)下甲狀腺活檢是目前甲狀腺結(jié)節(jié)初步診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。超聲引導(dǎo)下粗針穿刺甲狀腺（coarse needle puncture， CNB）結(jié)節(jié)，通過獲取結(jié)節(jié)組織病理結(jié)果，CNB準(zhǔn)確性可達(dá)96%，靈敏度94.6%，是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的安全、準(zhǔn)確、微創(chuàng)的方法[3]。CNB可獲得結(jié)節(jié)包膜或更多免疫化學(xué)染色等建筑組織結(jié)構(gòu)信息，使診斷更加準(zhǔn)確[4]。當(dāng)CNB用于隨訪分析時，高達(dá)98%的不確定甲狀腺病變可被分為惡性或良性[5]。甲狀腺微小癌（thyroid micro-carcinoma， TMC）是指腫瘤直徑≤10 mm的甲狀腺癌，報道TMC粗針穿刺準(zhǔn)確度可達(dá)90.0%[6]。本中心最近4年開展超聲引導(dǎo)下甲狀腺粗針行TI-RADS 4類腫瘤直徑≤10 mm結(jié)節(jié)穿刺，組織病理不確定患者進(jìn)一步行HBME-1、CD-56、CK-19和Galectin-3蛋白檢測，取得滿意病理結(jié)果，對甲狀腺外科具有一定的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 選取2018年6月-2022年8月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院乳甲外科住院患者120例。其中男40例，女80例;年齡19～76歲，平均年齡（45.65±6.37）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①因直徑≤1.0 cm甲狀腺Ⅵ類結(jié)節(jié)住院;②患者均先行穿刺，再接受手術(shù)治療，有完整的病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病史，無心、肝、腎等嚴(yán)重疾病影響外科手術(shù);②拒絕行甲狀腺穿刺診斷;③妊娠、哺乳期患者;④合并凝血功能異常等容易出血患者。患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1甲狀腺結(jié)節(jié)分級" 采用深圳SonoScape彩色多普勒超聲診斷儀檢查結(jié)果對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分級。采取高頻探頭，探頭頻率5～14 MHz。對甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級Ⅵ級表現(xiàn)為甲狀腺低回聲結(jié)節(jié)伴砂粒樣鈣化、微鈣化、邊緣不規(guī)整、形態(tài)不規(guī)則、病灶縱橫比gt;1、淋巴結(jié)異常等。

1.2.2穿刺方法" 患者仰臥位，頭偏健側(cè)，采用一次性使用無菌溶藥注射針頭（規(guī)格為1.6×30 TW）作穿刺導(dǎo)引（圖1A），采用18G穿刺粗針進(jìn)行穿刺（圖1B），甲狀腺粗針可自由進(jìn)出注射針頭（圖1C）。穿刺時先將無菌注射針頭穿刺到甲狀腺結(jié)節(jié)表面，出組織條后，調(diào)整穿刺針，再次經(jīng)注射器針頭置入穿刺針，取甲狀腺結(jié)節(jié)組織。反復(fù)取出3～4次甲狀腺組織，置入10%甲醛溶液中固定，送病理科做快速石蠟檢測。穿刺結(jié)束后，無菌敷料覆蓋，局部壓迫止血30 min，術(shù)后觀察2 h，檢查針道周圍出血?？焖偈灢±砬衅刹±砜朴薪?jīng)驗高年資病理醫(yī)師閱片。如圖2所示，顯示甲狀腺結(jié)。

1.2.3免疫組化檢測" 對顯微鏡下病理不確定診斷的PTC組織，行免疫組化檢測鑒別，一抗CK-19（編號：ZM-0074）、HBME-1（ZM-0386）、CD56（-）（編號：ZM-0057）、Galetin-3（編號：ZM-0082）均購自北京中杉公司，EnVision（Kit-9922）檢測試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，組織石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片。采用Envision法進(jìn)行CD56、CK-19、Galectin-3及HBME-1檢測，用已知陽性切片作為陽性對照，以PBS代替一抗作為陰性對照。HBME-1、CK-19、Galetin-3兔抗人多克隆抗體濃縮液（稀釋度為1∶100）和HBME-1兔抗人多克隆抗體濃縮液（稀釋度1∶50）。

1.2.4結(jié)果判斷" 采用陽性細(xì)胞百分比和染色強度相結(jié)合的計分方法[7]。按視野內(nèi)陽性細(xì)胞所占總細(xì)胞數(shù)的百比例計分：無著色細(xì)胞為0分，≤25%為1分，26%～50%為2分、51%～75%為3分，gt;75%為4分，陽性細(xì)胞染色強度記分：無著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。染色強度與細(xì)胞百分比例兩組得分值相加，0分為陰性（-），2～3分為弱陽性（+），4～5分為中等陽性（++），6～7分為強陽性（+++）。

1.3觀察指標(biāo)" 分析粗針穿刺結(jié)果，根據(jù)病理檢查結(jié)果判定結(jié)節(jié)良惡性，并與術(shù)中冰凍、術(shù)后病檢結(jié)果比照分析，計算符合率，判斷甲狀腺粗針穿刺對甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷價值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法" 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1穿刺方法取材診斷與術(shù)后病理診斷結(jié)果" 甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級Ⅵ級，且0.3 cmlt;結(jié)節(jié)直徑≤1 cm共120例。CNB確定診斷甲狀腺乳頭狀癌73例，42例診斷良性甲狀腺組織，其中，假陰性11例，5例不確定病理診斷。術(shù)后普通石蠟病檢確定甲狀腺乳頭狀癌共86例，免疫組化行協(xié)助診斷33例。以手術(shù)病理為金標(biāo)準(zhǔn)，將CNB不確定病變歸為陰性，5例不確定病理診斷經(jīng)術(shù)后病檢，證實甲狀腺乳頭狀癌（PTMC）3例，CNB穿刺對甲狀腺微小結(jié)節(jié)具有一定的鑒別意義（表1）。診斷準(zhǔn)確性為89.17%（107/120），靈敏度為84.88%（73/84），特異度100.00%（34/34），陽性預(yù)測值100.00%，陰性預(yù)測值72.34%（34/47）。

2.2 免疫組化協(xié)助診斷情況" CK-19陽性定位于細(xì)胞漿，呈棕黃色顆粒;Galetin-3染色在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，Galetin-3陽性定位于細(xì)胞漿，少數(shù)定位于細(xì)胞核;HBME-1陽性定位于細(xì)胞漿與細(xì)胞膜，呈棕黃色顆粒;CD56以細(xì)胞膜的染色。甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級Ⅵ級，且0.3 cmlt;結(jié)節(jié)直徑≤1 cm免疫組化行協(xié)助診斷33例，見圖3。CD56蛋白在PTMC患者中的陽性率為6.06%（2/33），且染色強度呈弱陽性表達(dá)模式，PTMC患者中Galectin-3、CK-19和HBME-1蛋白陽性率分別為100.00%（33/33）、100.00%（33/33）和87.88%（29/33），PTMC患者中CK-19/Galectin-3、Galectin-3/HBME-1和CK-19/HBME-1雙組合的陽性率分別為100.00%（33/33）、87.88%（29/33）和87.88%（29/33），見表2。

2.3粗針穿刺并發(fā)癥" 彩超引導(dǎo)粗針穿刺患者5例患者穿刺后出現(xiàn)局部滲血，行局部壓迫后出血自行停止。頸部明顯疼痛3例，一過性聲音嘶啞1例。均無氣管損傷表現(xiàn)，無頸總動脈、頸內(nèi)靜脈損傷等發(fā)生，無暈厥等迷走神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生。此外，1例老年人甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)，穿刺后出現(xiàn)出血，出現(xiàn)呼吸困難、窒息，對甲狀腺穿刺后，需嚴(yán)密觀察出血情況。粗針穿刺并發(fā)癥發(fā)生率7.50%（9/120）。

3討論

PTMC是指直徑≤1.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌的一個亞型。診斷典型的甲狀腺微小乳頭狀癌主要依據(jù)其組織病理改變，如乳頭狀生長方式和核內(nèi)包涵體、毛玻璃樣核、核溝等特點[8]。早在1982年，Lo Gerfo P等[9]的研究比較了細(xì)針和粗針刺甲狀腺組織，發(fā)現(xiàn)兩組均可獲取較好病理診斷。甲狀腺Ⅳ類結(jié)節(jié)CNB不確定結(jié)果的比率為2.0%，低于FNA的Ⅳ類不確定診斷率17.5%。經(jīng)修訂的甲狀腺CNB指南被證明是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的一個很好的報告系統(tǒng)[10]。粗針穿刺優(yōu)勢如下：①粗針穿刺在超聲圖像上可明顯觀察穿刺針道，對氣管、血管及肌肉組織均能顯現(xiàn)，避免損傷頸內(nèi)靜脈、頸總動脈、氣管等;②超聲引導(dǎo)下穿刺可實時觀察穿刺針與結(jié)節(jié)關(guān)系，避免漏穿;③粗針采集樣本通過快速石蠟切片檢查，可在穿刺后1天即可獲取病檢結(jié)果，方便臨床醫(yī)師診療[11，12]。

細(xì)針穿刺與甲狀腺微小乳頭狀癌術(shù)后病理診斷符合率在76.1%～91.15%[13，14]，而CNB在PTMC的應(yīng)用國內(nèi)也有開展。閻琳等[15]將CNB用于評價低危PTMC消融有效性的檢查方法，結(jié)果顯示CNB可在消融術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤。FNA細(xì)胞學(xué)不確定的良性甲狀腺結(jié)節(jié)，在隨訪期間重復(fù)超聲引導(dǎo)下CNB確診可能有助于FNA細(xì)胞學(xué)不確定結(jié)節(jié)的治療[16]。本研究通過粗針穿刺PMC，結(jié)合免疫組化鑒別PTM與良性甲狀腺組織，發(fā)現(xiàn)粗針穿刺PMC可以達(dá)到準(zhǔn)確度90.0%，與細(xì)針穿刺具有相近的結(jié)果。

對于形態(tài)學(xué)不典型的甲狀腺微小乳頭狀癌，有必要尋找其標(biāo)記物。目前研究表明 Gal-3、CK-19、HBME-1、CD56在甲狀腺乳頭狀癌的鑒別診斷中起重要作用[17]。CD56在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的陽性表達(dá)率較高，良性甲狀腺病變伴濾泡上皮非典型增生病變中的陽性率高達(dá)100.0%，而在PTC組織不表達(dá)或弱表達(dá)。Gal-3、CK-19、HBME-1、CD56聯(lián)合檢測在TI-RADS 4a類結(jié)節(jié)中異常表達(dá)對病理鑒別診斷具有重要價值[18]。Galectin-3/CK-19或CK-19/HBME-1、Galectin-3/HBME-1雙組合同時陽性及表達(dá)陽性率和陽性強度對診斷PTMC有重要意義[7]。而CNB結(jié)合免疫組化后甲狀腺結(jié)節(jié)未診斷的比例為11.3%，未診斷率明顯低于FNA組，CNB組比FNA組更有效[19]。CNB在降低最初診斷為病理不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)的潛在診斷手術(shù)率和不必要手術(shù)率方面優(yōu)于FNA[20]。本研究對顯微鏡下病理不確定診斷PTC組織，采用Gal-3、CK-19、HB ME-1、CD56聯(lián)合檢測，CD56蛋白在PTMC患者中的陽性率為6.0%，且染色強度呈弱陽性表達(dá)模式;PTMC患者中Galectin-3、CK-19和HBME-1蛋白陽性率分別為100.00%、100.00%和87.88%，CK19/Galectin-3、Galectin-3/HBME-1和CK-19/HBME-1雙組合的陽性率分別為100.00%、87.88%和87.88%。CNB對TMC穿刺組織均可進(jìn)行良好鑒別診斷，具有重要臨床意義。

CNB操作主要擔(dān)心損傷較大，容易出血，損傷氣管、頸部血管等，然而早在1994年，Lo Gerfo P[21]已將CNB應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺，僅有3例發(fā)生出血，經(jīng)積極手術(shù)后無死亡病例出現(xiàn)。而本研究中超聲引導(dǎo)下穿刺，可在超聲下明顯觀察到粗針針道進(jìn)出甲狀腺組織，可以控制穿刺深度，避免損傷血管、神經(jīng)等組織。所有納入穿刺患者均無聲音嘶啞等喉返神經(jīng)損傷表現(xiàn)，無暈厥等迷走神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生。5例患者穿刺后出現(xiàn)局部滲血明顯，行局部壓迫后，出血自行停止。無頸總動脈、頸內(nèi)靜脈損傷等發(fā)生，無氣管損傷病例。值得注意的是，本中心1例老年人甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)，穿刺后出現(xiàn)出血，出現(xiàn)呼吸困難、窒息。因此，盡管穿刺后出血并發(fā)癥發(fā)生率不高，對甲狀腺穿刺后，需嚴(yán)密觀察出血情況。本研究采用注射器針頭先穿刺達(dá)甲狀腺結(jié)節(jié)表面并固定，然后再由針頭置入穿刺針，穿刺甲狀腺結(jié)節(jié)后退出穿刺針。取出組織條后，調(diào)整穿刺針，再次經(jīng)注射器針頭置入穿刺針取甲狀腺結(jié)節(jié)組織，避免甲狀腺穿刺針反復(fù)經(jīng)頸前部脂肪、肌肉組織，具有減少頸部損傷，減少出血的作用。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下CNB對PTMC鑒別診斷可提供重要參考信息。對組織病理不確定行HBME-1、CD56、CK-19和Galectin-3蛋白進(jìn)一步鑒別診斷，在TI-RADS 4類結(jié)節(jié)中均取得滿意病理結(jié)果，對甲狀腺外科具有重要臨床應(yīng)用價值。而本中心率開展的注射器針頭引導(dǎo)甲狀腺穿刺針，具有安全、方便操作、容易掌握等特點，在甲狀腺外科臨床應(yīng)用具有意義，值得臨床應(yīng)用。

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