多西環(huán)素根除幽門螺桿菌感染有效性和安全性的meta分析

背景：多西環(huán)素可用于根除幽門螺桿菌（Hp）感染，但尚缺乏大樣本研究證實其有效性和安全性。目的：探討多西環(huán)素根除Hp感染的有效性和安全性。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集比較多西環(huán)素和其他抗菌藥物根除Hp感染的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間均為建庫至2023年10月。采用RevMan 5.3軟件行meta分析。結(jié)果：最終納入19篇文獻(xiàn)、共3 686例Hp感染患者。含多西環(huán)素方案的意向性治療（ITT）根除率（82.51%對73.65%；OR=1.72，95% CI： 1.42～2.07，Plt;0.000 01）和按方案治療（PP）根除率（88.96%對78.06%；OR=1.63，95% CI： 1.28～2.06， Plt;0.000 1）均顯著高于非多西環(huán)素方案。含多西環(huán)素方案的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于非多西環(huán)素方案（8.35%對15.01%；OR=0.55，95% CI： 0.42～0.71，Plt;0.000 01）。亞組分析顯示含多西環(huán)素方案的Hp根除率與含阿莫西林方案（OR=1.09，95% CI： 0.78～1.52，P=0.61）、含四環(huán)素方案（OR=0.87，95% CI： 0.33～2.26，P=0.77）相比無明顯差異，但顯著高于含克拉霉素方案（OR=2.67，95% CI： 1.84～3.88，Plt;0.000 01）和含左氧氟沙星方案（OR=2.20，95% CI： 1.50～3.22，Plt;0.000 1）。結(jié)論：含多西環(huán)素方案的Hp根除率顯著高于非多西環(huán)素方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 多西環(huán)素； 幽門螺桿菌； 治療； 安全性； Meta分析

Efficacy and Safety of Doxycycline in Eradicating Helicobacter pylori Infection： A Meta?analysis YANG Chenghai， WU Lele， CHEN Ye. Integrative Microecology Clinical Center， Shenzhen Hospital， Southern Medical University， Shenzhen， Guangdong Province （518101）

Correspondence to： CHEN Ye， Email： yechen_fimmu@163.com

Background： Doxycycline can be used in the eradication of Helicobacter pylori （Hp） infection， but there is a lack of large sample study to confirm its efficacy and safety. Aims： To explore the efficacy and safety of doxycycline in the eradication of Hp infection. Methods： Literatures on doxycycline and other antibiotics in the eradication of Hp infection were retrieved from CNKI， Wanfang data， VIP， PubMed， Embase， Web of Science， and Cochrane Library from the date of database establishment to October 2023. Meta?analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results： Nineteen literatures including 3 686 patients with Hp infection were enrolled. Both intention?to?treat （ITT） eradication rate （82.51% vs. 73.65%; OR=1.72， 95% CI： 1.42?2.07， Plt;0.000 01） and per?protocol （PP） eradication rate （88.96% vs. 78.06%; OR=1.63， 95% CI： 1.28?2.06， Plt;0.000 1） of doxycycline?based regimen were significantly higher than those of non?doxycycline regimens. The adverse reaction rate of doxycycline?based regimen was significantly lower than that of non?doxycycline regimens （8.35% vs. 15.01%; OR=0.55， 95% CI： 0.42?0.71，Plt;0.000 01）. Subgroup analysis showed that Hp eradication rate of doxycycline?based regimen was significantly higher than that of clarithromycin?based regimen （OR=2.67， 95% CI： 1.84?3.88， Plt;0.000 01） and levofloxacin?based regimen （OR=2.20， 95% CI： 1.50?3.22， Plt;0.000 1）， however， no significant difference in Hp eradication rate was found between doxycycline?based regimen and amoxicillin?based regimen （OR=1.09， 95% CI： 0.78?1.52， P=0.61） and tetracycline?based regimen （OR=0.87， 95% CI： 0.33?2.26， P=0.77）. Conclusions： The eradication rate of doxycycline?based regimen in the eradication of Hp is significantly higher than that of non?doxycycline regimens， and the adverse reaction rate is low， which is worthy of clinical application.

Key words Doxycycline; Helicobacter pylori; Therapy; Safety; Meta?Analysis

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌的主要致病因素，全球有超過50%的感染率[1?2]。根除Hp感染可顯著降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險[3]，是胃癌防控的重要措施。然而，由于抗菌藥物的耐藥率不斷上升，導(dǎo)致Hp根除率逐年下降[4]。據(jù)報道，克拉霉素和左氧氟沙星在我國的耐藥率為20%～40%，甲硝唑的耐藥率高達(dá)60%～90%[5]。在我國最新制訂的指南推薦的鉍劑四聯(lián)方案中，可選用的抗菌藥物十分有限，除上述三種外，只有阿莫西林和四環(huán)素，而僅在用藥史復(fù)雜、考慮存在難以根除的情況時推薦酌情使用呋喃唑酮[6]。探索新的行之有效的治療方案或拓展可選擇藥物的種類勢在必行。多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類藥物，對革蘭陽性球菌和陰性桿菌均有效。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，含多西環(huán)素方案根除Hp感染的療效確切且不良反應(yīng)少。本研究通過納入比較多西環(huán)素和其他抗菌藥物根除Hp感染的文獻(xiàn)，旨在分析其有效性和安全性，從而為多西環(huán)素用于根除Hp感染提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

由兩位作者獨立檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫，納入比較多西環(huán)素和其他抗菌藥物根除Hp感染的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間限定為建庫至2023年10月。中文檢索詞：幽門螺桿菌，幽門螺旋桿菌，幽門彎曲菌，多西環(huán)素，強力霉素，脫氧土霉素，半合成四環(huán)素，隨機對照試驗，隨機、對照臨床試驗，臨床試驗；英文檢索詞：Helicobacter pylori， H. pylori， Hp，" Campylobacter pylori， doxycycline， deoxytetracycline， vibramycin， semi?synthetic tetracycline， randomized controlled trial， randomized controlled clinical trial， clinical trial。通過其他途徑（會議交流、臨床試驗注冊網(wǎng)站等）納入文獻(xiàn)，以確定其他可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究。如對納入文獻(xiàn)有異議，則由通信作者來裁定。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①無論是否采用盲法，納入文獻(xiàn)必須是前瞻性隨機對照試驗；②研究對象為至少采用以下一種方法診斷的Hp感染患者：組織學(xué)、Hp培養(yǎng)、快速尿素酶試驗、尿素呼氣試驗或Hp糞便抗原檢測；③比較兩種方案根除Hp感染的有效性和安全性，除多西環(huán)素和對比的抗菌藥物外，其余藥物及其劑量、療程均相同；④停藥至少4周后復(fù)查Hp感染狀態(tài)；⑤可獲得全文的中英文文獻(xiàn)。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報告、評論、信件、綜述等非隨機對照試驗；②數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，如摘要、會議匯報等；③非中英文文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)提取

兩位作者使用數(shù)據(jù)提取表獨立提取數(shù)據(jù)，如有分歧則由通信作者裁決。每篇文獻(xiàn)提取以下信息：第一作者、出版年份、國家/地區(qū)、研究對象、治療類型（初治或復(fù)治）、例數(shù)、Hp感染檢測方法、相同治療藥物、對比藥物、療程、根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

四、質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行質(zhì)量評價，包括以下項目：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③患者與研究者盲法；④結(jié)果評價盲法；⑤不完全結(jié)局資料；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。二分類變量以比值比（OR）為效應(yīng)量，計算95% CI。根除率使用意向性治療（intention?to?treat， ITT）和按方案治療（per?protocol， PP）分析，不良反應(yīng)發(fā)生率使用ITT分析。各研究之間異質(zhì)性的判斷采用Q檢驗，I2gt;50%且Plt;0.1提示各研究間異質(zhì)性大，采用隨機效應(yīng)模型；I2≤50%且Pgt;0.1提示異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得文獻(xiàn)403篇，從其他途徑補充獲得文獻(xiàn)11篇，去重后得到文獻(xiàn)320篇，瀏覽摘要后剔除252篇，獲得全文文獻(xiàn)68篇。通讀全文后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除49篇，最終納入文獻(xiàn)19篇[8?26]、共3 686例Hp感染患者（圖1）。

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具評估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3項研究[9，13，18]的偏倚風(fēng)險較高，其余研究的風(fēng)險均較低。風(fēng)險高的項目主要為分配隱藏、結(jié)果評價盲法和患者與研究者盲法，這與采用盲法的研究較少有關(guān)（圖2）。

三、納入文獻(xiàn)基本特征

納入的研究對象均為成年人，共3 686例Hp感染患者。僅2項研究采用三聯(lián)方案，其余均為四聯(lián)方案；17項在中國患者中進(jìn)行，2項在國外患者；12項為初治患者，3項為復(fù)治患者，2項兼而有之，2項未提及。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

四、Meta分析結(jié)果

1. 含多西環(huán)素方案與非多西環(huán)素方案的Hp根除率：19項研究[8?26]均提供了ITT根除率，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=47%， P=0.01），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示含多西環(huán)素方案的ITT根除率明顯高于非多西環(huán)素方案（82.51%對73.65%；OR=1.72，95% CI： 1.42～2.07，Plt;0.000 01；圖3）。14項研究[8?10，12?13，16?20，23?26]提供了PP根除率，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=34%， P=0.11），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示含多西環(huán)素方案的PP根除率明顯高于非多西環(huán)素方案（88.96%對78.06%；OR=1.63，95% CI： 1.28～2.06，Plt;0.000 1；圖4）。

2. 含多西環(huán)素方案與非多西環(huán)素方案的安全性：17項研究[8?14，16?23，25?26]提供了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=30%， P=0.12），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示含多西環(huán)素方案的不良反應(yīng)反生率明顯低于非多西環(huán)素方案（8.35%對15.01%；OR=0.55，95% CI： 0.42～0.71，Plt;0.000 01；圖5）。

3. 亞組分析：根據(jù)不同治療類型（初治或復(fù)治）、療程（14 d或10 d）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示不管初治還是復(fù)治、療程14 d還是10 d，含多西環(huán)素方案的Hp根除率均顯著高于非多西環(huán)素方案（Plt;0.05；圖6、圖7）。根據(jù)不同抗菌藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示含多西環(huán)素方案的Hp根除率與含阿莫西林方案（OR=1.09，95% CI： 0.78～1.52，P=0.61）、含四環(huán)素方案（OR=0.87，95% CI： 0.33～2.26，P=0.77）相比均無明顯差異，但顯著高于含克拉霉素方案（OR=2.67，95% CI： 1.84～3.88，Plt;0.000 01）和含左氧氟沙星方案（OR=2.20，95% CI： 1.50～3.22，Plt;0.000 1； 圖8）。

五、發(fā)表偏倚和敏感性分析

含多西環(huán)素方案與非多西環(huán)素方案的ITT根除率和安全性的漏斗圖顯示各研究的分布相對均勻，發(fā)表偏倚小（圖9、圖10）。本meta分析采用逐篇剔除文獻(xiàn)的方法對各指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除前后結(jié)果一致，說明結(jié)果可靠。

討 論

克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗菌藥物的耐藥率不斷升高是目前臨床根除Hp感染面臨的重要問題。在藥物敏感試驗和耐藥基因檢測尚無法普及之前，尋找高效、安全的替代抗菌藥物以拓寬臨床選擇范圍是目前迫切需要解決的問題。多西環(huán)素半衰期長，口服易吸收，其抗菌作用強于四環(huán)素，且是四環(huán)素類藥物中毒性最小的一種，可用于腎功能不全的患者。國內(nèi)外研究[27?28]結(jié)果顯示，Hp對多西環(huán)素的耐藥率很低（0～2.22%）。這些特性使多西環(huán)素具備了成為根除Hp感染備選藥物的基本條件。

近年來，多西環(huán)素用于根除Hp感染的臨床研究逐漸增多，且療效良好。一項前瞻性研究[29]結(jié)果顯示，含多西環(huán)素的鉍劑四聯(lián)方案（雷貝拉唑+鉍劑+多西環(huán)素+阿莫西林）作為一線方案對Hp感染的ITT根除率和PP根除率分別可達(dá)89.8%和93.8%。在我國進(jìn)行的一項多中心隨機對照試驗顯示，含多西環(huán)素+鉍劑四聯(lián)方案（艾普拉唑+鉍劑+多西環(huán)素+呋喃唑酮）的ITT根除率和PP根除率分別為85.9%和92.9%，與阿莫西林+鉍劑四聯(lián)方案（艾普拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮）效果相當(dāng)[23]。本meta分析在同等條件下將含多西環(huán)素與常用抗菌藥物的Hp根除方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示含多西環(huán)素方案的ITT根除率為82.51%，PP根除率為88.96%，與上述多中心研究結(jié)果相近，顯著高于其他抗菌藥物方案。在安全性方面，多西環(huán)素的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其他抗菌藥物（Plt;0.05），常見的不良反應(yīng)主要為上腹部不適、惡心、頭暈和口干，癥狀輕微，停藥后消失[8，12]。進(jìn)一步亞組分析結(jié)果顯示，不管初治或復(fù)治、療程14 d或10 d，含多西環(huán)素方案的Hp根除率均顯著高于非多西環(huán)素方案。此外，含多西環(huán)素方案的Hp根除率與含阿莫西林方案、含四環(huán)素方案相比無明顯差異，但顯著高于含克拉霉素方案和含左氧氟沙星方案。究其原因，考慮與阿莫西林和四環(huán)素的耐藥率較低有關(guān)。據(jù)報道，我國Hp對阿莫西林和四環(huán)素的耐藥率約為0～5%[30]，與多西環(huán)素的耐藥率相似。由此可見，多西環(huán)素可作為Hp根除治療的備選藥物之一，尤其適用于青霉素過敏、注重牙齒美觀（四環(huán)素可引起四環(huán)素牙）或腎功能不全的患者。

本meta分析有一些優(yōu)點：①本meta分析檢索的范圍較廣，涵蓋了中英文主流數(shù)據(jù)庫，而同類meta分析僅檢索了英文數(shù)據(jù)庫[7，31]；②本meta分析僅納入隨機對照研究，而有meta分析納入了部分單臂研究[7]，增加了選擇性偏倚；③本meta分析納入研究的治療方案中除多西環(huán)素和對比的抗菌藥物外，其余藥物及其劑量、療程均完全相同，比較更具有針對性。同時，本meta分析也存在一定的局限性：①納入病例多為中國患者，可能會導(dǎo)致種族偏倚；②納入研究多為開放性，可引起選擇性偏倚；③納入研究的病例均為成人患者，無法提供兒童的相關(guān)數(shù)據(jù)；④部分研究樣本量不足。

綜上所述，本meta分析為多西環(huán)素根除Hp感染的應(yīng)用提供了一定臨床價值，多西環(huán)素根除Hp感染的療效確切、安全性高，該藥物在我國容易獲得，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（2024?01?02收稿；2024?02?05修回）

（本文編輯：袁春英）