兒童兩種不同亞型甲流臨床特征分析

【摘要】目的比較住院兒童不同亞型甲型流感（甲流）的臨床特征，為臨床診療和預防策略提供參考依據(jù)。方法統(tǒng)計2022年1月至2023年7月期間在泉州市兒童醫(yī)院確診為甲流的病例數(shù)量，并對住院患兒的臨床資料進行了回顧性分析，比較不同亞型甲流的年齡分布、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果和臨床結局。結果在符合甲流診斷標準的317例住院患兒中，甲型H1N1病例有209例（占65.9%），甲型H3N2病例有108例（占34.1%）。不同年齡段的患兒分布存在差異，其中2～6歲患兒數(shù)量最多，占總住院人數(shù)的53.3%。甲型H3N2患兒更易出現(xiàn)咳嗽、喘息、鼻塞/流涕和抽搐等癥狀，而甲型H1N1患兒則更易出現(xiàn)腹瀉和嘔吐，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。在實驗室檢查方面，兩種亞型流感之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。甲型H3N2患兒入住重癥監(jiān)護室的比例較高，住院時間更長，并且并發(fā)肺炎/肺不張、流感相關性腦病、電解質紊亂的比例也較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.001）。結論兒童不同亞型甲流的臨床特征存在顯著差異，在制訂預防和治療措施時，應充分考慮這些亞型的特定特征。

【關鍵詞】流行性感冒；甲型H1N1病毒感染；甲型H3N2病毒感染；臨床特征

中圖分類號：R725.6文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.08.005

Analysis of clinical characteristics of two different subtypes of influenza A in children

ZENG Li'e GAO Peijie ZHOU Wenzhong HUANG Xinken

（1a. Respiratory Department， 1b. Department of Clinical Laboratory， 1. Quanzhou

Children's Hospital， Quanzhou 362000， Fujian， China; 2. Department of

Neonatology， Dehua County Hospital， Dehua 362500， Fujian， China）

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical characteristics of different subtypes of influenza A in hospitalized children， so as to provide reference for clinical diagnosis， treatment， and prevention strategies. MethodsStatistical analysis was performed on the number of cases diagnosed with influenza A that met the diagnostic criteria in Quanzhou Children's Hospital from January 2022 to July 2023. Clinical data of hospitalized children were retrospectively analyzed to compare the age distribution， clinical manifestations， laboratory tests， and clinical outcomes of different subtypes. ResultsAmong the 317 hospitalized children who met the diagnostic criteria for influenza A， 209 cases （accounting for 65.9%） were identified as subtype H1N1 of influenza A， and 108 cases （accounting for 34.1%） were identified as subtype H3N2 of influenza A. There was a difference in the distribution of hospitalized children across different age groups， with the highest number of children aged 2 to 6 years old， accounting for 53.3% of the total hospitalized population. In terms of clinical manifestations， cough， wheezing， nasal congestion/runny nose， and convulsions were more commonly seen in the influenza A H3N2 group， while diarrhea and vomiting were more common in the influenza A H1N1 group， and differences were all statistically significant （P<0.001）. There was no statistically significant difference in laboratory tests between the two subtypes of influenza（P>0.05）. The influenza A H3N2 group had higher rate of admission to the intensive care unit， longer hospital stay， and higher rates of pneumonia/atelectasis， influenza-associated encephalopathy， and electrolyte imbalances， and difference was statistically significant（P<0.05 or 0.001）. ConclusionThere are significant differences in the clinical characteristics of different subtypes in children， and the specific characteristics of these subtypes should be taken into full consideration when implementing preventive and treatment measures.

【Keywords】influenza; H1N1 virus infection of influenza A; H3N2 virus infection of influenza A; clinical feature

流行性感冒（influenza），簡稱“流感”，對全球兒童造成了沉重的疾病負擔，表現(xiàn)為較高的住院率、發(fā)病率和病死率。重癥流感及其相關疾病和住院率最高的群體通常包括嬰幼兒（尤其是2歲以下兒童，他們更容易發(fā)展為重癥）、老年人以及患有心血管和呼吸系統(tǒng)等慢性基礎疾病的人群［1-3］。甲型流感病毒（簡稱“甲流”）是引起流感的病毒之一，它包含多種亞型，其中甲型H1N1流感和甲型H3N2流感是季節(jié)性流感中最常見的亞型。自從甲流病毒首次大規(guī)模流行以來，它一直是公共衛(wèi)生關注的焦點。甲流病毒的流行對人口健康和經(jīng)濟造成了重大影響。國際上的成人流感研究表明［4-5］：甲型H1N1和H3N2流感的早期癥狀和嚴重程度存在差異，在以甲型H3N2流感為主的季節(jié)，發(fā)熱更為普遍；而在甲型H1N1流感高發(fā)季節(jié)，肌痛、咳嗽和喉嚨痛則更為常見。甲型流感病毒亞型感染的死亡預測因素表明，甲型H3N2流感的病死率明顯高于其他亞型。因此，我們推測兒童感染甲型H1N1和甲型H3N2流感在臨床特征和疾病轉歸上可能存在差異。目前，國內外尚無相關研究結果來明確這些差異對于流感的預防、診斷和治療的臨床意義。因此，本研究的目的是分析甲型H1N1和甲型H3N2流感的臨床特征，以增進對這兩種亞型的理解，提供每個季節(jié)甲型流感疾病負擔的準確信息，為流感的防控提供科學依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象收集泉州市兒童醫(yī)院2022年1月至2023年7 月期間門診就診及住院兒童中符合《兒童流感診斷與治療專家共識（2020年版）》診斷標準的5919例患兒為研究對象。

1.2納入和排除標準納入標準：入選病例診斷標準參照《兒童流感診斷與治療專家共識（2020年版）》［6］，確定診斷標準為有流感的臨床表現(xiàn)，具有以下1種或以上病原學檢測結果陽性：（1）流感病毒核酸檢測陽性；（2）流感抗原檢測陽性；（3）流感病毒分離培養(yǎng)陽性；（4）急性期和恢復期雙份血清流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。排除標準：（1）先天性免疫缺陷病、正在接受免疫抑制化療的病例；（2）院內感染的流感病例；（3）慢性基礎性疾病如早產，肺部或心血管系統(tǒng)的慢性疾病，慢性代謝疾病、遺傳性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；（4）實驗室檢測甲型H1N1與甲型H3N2同時陽性。住院標準：參照《兒童流感診斷與治療專家共識（2020年版）》［6］、《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019版）》［7］，主要要點為（1）持續(xù)高熱3天以上，伴有咳嗽劇烈、喘息、咳膿痰、痰中帶血或胸痛；（2）熱性驚厥；（3）血常規(guī)提示粒細胞缺乏；（4）合并肺炎或肺不張；（5）呼吸頻率增快（＜2月齡：＞60次/min；2～12月齡＞50次/min；1～5歲＞40次/min；5歲以上＞30次/min）和/或呼吸困難、發(fā)紺、呼吸暫停、血氧飽和度＜92%；（6）神志改變：抽搐、嗜睡、精神反應差、昏迷等；（7）腹瀉、嘔吐嚴重，伴脫水、電解質紊亂；（8）呼吸衰竭；（9）膿毒癥或膿毒性休克。其中符合上述（5）～（9）任何一種情況，視為入住重癥監(jiān)護室標準。

1.3研究方法

1.3.1臨床資料收集統(tǒng)計2022年1月至2023年7 月在我院門診就診及住院符合甲流診斷標準病例數(shù)，進一步收集住院患兒臨床資料（包括性別、年齡、住院時間、臨床表現(xiàn)）、實驗室資料（包括血常規(guī)、C 反應蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶LDH、呼吸道病原體檢測、痰培養(yǎng)結果）及影像學資料（包括胸部X片、胸部CT）。

1.3.2標本采集及送檢所有就診患兒均采集咽拭子：左手用壓舌板壓住患者舌頭，右手將拭子伸至咽峽處，適度用力擦拭咽后壁和兩側扁桃體部位數(shù)次并旋轉拭子以增加接觸面。取樣后迅速將拭子放入裝有3 mL病毒采樣液的采樣管中，并馬上送檢甲型流感病毒抗原檢測（膠體金法），試劑盒購自廣州萬孚生物技術股份有限公司。所有住院患兒入院當天均取痰液標本：如患兒可配合咳痰的，囑患兒自行咳痰至一次性痰杯，若無法自行咳出時采用吸痰器配合吸痰管吸引，將吸痰管經(jīng)鼻腔插入深度7～8 cm到達咽部以下，誘導吸痰1～2 mL放入痰液收集器，立即送檢13 種呼吸道病原體多重PCR檢測。所有患兒在應用抗流感藥物前，首診于門急診或入院當天抽取靜脈血送檢血常規(guī)、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、生化全套等檢查。

1.3.3甲型流感病毒亞型分型方法采用多重RT-PCR毛細電泳片段分析法，試劑盒購自寧波海爾施基因科技有限公司。

1.3.4胸部影像學檢查入院常規(guī)行胸部X線檢查，如胸部X線可疑肺不張、間質性改變或胸腔積液等，進一步完善胸部CT檢查。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)（n）與百分率（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位間距）“［M（P25，P75）］”描述，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）描述，兩組間比較采用t檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2結果

2.1一般情況2022年1月至2023年7月在我院門診就診且符合甲流診斷標準病例5919例，收住院治療317例，住院率為5.4%，住院期間進行甲流分型，其中甲型H1N1 209例（占住院病例65.9%）、甲型H3N2 108例（占住院病例34.1%），甲型H1N1較甲型H3N2多101例，未發(fā)現(xiàn)交叉感染病例。甲型H1N1組與甲型H3N2組的性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2不同亞型流感年齡段構成比較不同亞型流感的年齡段構成比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）其中，年齡＜2歲例數(shù)最少，2～6歲例數(shù)最多為169例，約占住院總數(shù)53.3%。見表2。

2.3不同亞型甲流臨床癥狀比較兩組患兒出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈頭痛、肢體酸痛比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與甲型H1N1組相比，甲型H3N2組出現(xiàn)咳嗽、喘息、鼻塞/流涕、抽搐比例較高，甲型H1N1組出現(xiàn)腹瀉、嘔吐比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表3。

2.4實驗室檢查指標的比較甲型H1N1組與甲型H3N2組的白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、CRP、PCT、LDH組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.5不同臨床指標的組間比較甲型H1N1檢測陽性總數(shù)3812例，住院209例，住院率為5.5％，甲型H3N2陽性總例數(shù)2107例，住院108例，住院率為5.1％。兩組住院率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；甲型H3N2組入住重癥監(jiān)護室比例較高，住院時間較長，并發(fā)肺炎/肺不張、流感相關性腦病、電解質紊亂比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.001）。見表5。

2.6不同病原體感染的組間比較不同病原體感染在甲型H1N1與甲型H3N2的組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

3討論

流感病毒感染引起的兒童急性呼吸道疾病，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、鼻塞和（或）流涕。年長兒童主訴可有頭痛、頭暈、肌肉酸痛、全身乏力等癥狀［6］。部分兒童會出現(xiàn)胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉等。引起全球季節(jié)性流行的主要流感病毒是甲型流感和乙型流感。甲型流感病毒具有特定的亞型，這取決于表面抗原的類型，包括血凝素（H）和神經(jīng)氨酸酶（N）。當前，甲型H1N1和H3N2是最重要的季節(jié)性甲型流感亞型。根據(jù)我們的研究結果，兒童甲型H1N1與H3N2兩組患者在性別和年齡方面差異無統(tǒng)計學意義，這與北京地區(qū)的報道一致［8］。這意味著性別和年齡對患者是否感染特定亞型的甲型流感病毒沒有顯著影響。在我們的研究病例中，2～6歲兒童的例數(shù)最多，約占住院總數(shù)的53.3%，其次是超過6歲的兒童，這與國內惠州、南昌和武漢等地區(qū)的報道一致［9-11］。這可能與托兒所、幼兒園和學校的人口密集、環(huán)境相對封閉以及空氣不流通有關。在這些環(huán)境中，孩子們相互接觸頻繁，病毒容易傳播。此外，托兒所和幼兒園的孩子年齡段相對較小，主要集中在2～6歲。該年齡段兒童的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，抵抗力相對較弱，對衛(wèi)生習慣的掌握程度也相對較低，易受感染。

在臨床癥狀方面，我們發(fā)現(xiàn)不同亞型甲流患兒的部分臨床表現(xiàn)非常相似，常見癥狀包括發(fā)熱、咳嗽和鼻塞/流涕。然而，詳細比較甲型H1N1和甲型H3N2之間仍存在差異。甲型H1N1更易出現(xiàn)腹瀉和嘔吐，這與惠州地區(qū)的研究報道一致［9］。流感病毒的糞便脫落與胃腸道癥狀之間的具體關系尚不完全清楚。雖然流感主要引起呼吸道癥狀，但在某些病例中，特別是在幼兒和免疫力低下的人群中，也可能出現(xiàn)腹瀉和嘔吐等胃腸道癥狀。有報道［12］顯示，在糞便樣本中檢測到甲型流感病毒，尤其是在患者同時出現(xiàn)呼吸道和胃腸道癥狀的情況下。盡管已有證據(jù)表明糞便樣本中存在流感病毒脫落，但糞便脫落與胃腸道癥狀或流感造成的損害之間的直接聯(lián)系仍需進一步研究。甲型H3N2則顯示出咳嗽、喘息及肺炎的發(fā)生率更高，這與國外的相關報道一致［13-14］。這表明不同亞型的甲流病毒可導致不同的臨床表現(xiàn)，這些差異可能與病毒亞型之間的生物學和臨床特征有關，并對流感病毒的傳播、治療和預防措施產生重要影響。我們的研究結果未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、頭痛和肢體酸痛方面的顯著差異。

在實驗室檢查方面，我們并未觀察到白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、CRP、PCT和LDH的檢查結果在甲流H1N1與甲流H3N2之間存在顯著差異。這可能意味著這些實驗室指標在甲流病毒感染的診斷和鑒別中的應用受到限制，需要更多的研究以評估其準確性和敏感性。

我們的研究結果顯示，甲流H1N1與甲流H3N2的住院率差異無統(tǒng)計學意義。表明甲流H1N1和甲流H3N2不同亞型的感染在臨床上具有相似的住院風險。然而，相較于甲流H1N1組，甲流H3N2組重癥監(jiān)護室入住比例較高，并且住院時間更長。這可能意味著甲流H3N2感染在臨床上表現(xiàn)出較嚴重的疾病特征和程度，這與不同病毒類型和亞型的影響有關。國外有相似報道［14］，表明感染甲型H3N2亞型的兒童，其住院時間、缺勤時間，以及抗生素和退熱藥的使用頻率均顯著高于感染甲型H1N1的兒童。另有報道［15］指出，甲型H3N2流感病毒感染的影響一直很大。在甲型H3N2流感流行季節(jié)，相關的住院率、疾病嚴重度及病死率較高，可能是由于特定特征導致病毒毒性增強。這提示我們在規(guī)劃預防和治療措施時，應充分考慮不同病毒類型和亞型的特征。

另外，我們的研究發(fā)現(xiàn)，在并發(fā)癥方面，甲型H3N2組發(fā)生肺炎/肺不張和流感相關性腦病的比例較高，而甲型H1N1組發(fā)生電解質紊亂的比例較高。文獻報道流感相關性腦病主要由甲型流感病毒引起［16］。根據(jù)2017—2019年意大利一家三級兒科醫(yī)院的病例報道，93.3％的兒童流感相關性腦病/腦炎是由甲型流感感染引起的［17］。有研究表明［18］，甲型H1N1流感是流感相關性腦病中最常見的病毒；另有研究指出［19］，乙型流感在IAE患兒中發(fā)病率較高。國外的研究也報道，在兒童中，流感相關住院和住重癥監(jiān)護病房（ICU）大多與神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有關，流感陽性兒童的患病率達到18%。有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者與無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者相比，住院風險增加了10倍，甲型H3N2是與神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)相關的主要病毒亞型［20］。我們的研究提示甲型H3N2在流感IAE的發(fā)病率較高，這與國外報道一致［21］。造成這種差異的原因可能與每年和每個區(qū)域傳播的不同類型流感病毒有關，需要通過增加樣本量進行進一步研究。盡管如此，在臨床診療中，我們仍應高度重視甲型H3N2感染導致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

此外，長期住院和高危重癥患者可能會給患者本人及醫(yī)療資源帶來沉重負擔。因此，早期識別并妥善管理甲型H3N2感染者的嚴重癥狀顯得尤為關鍵。同時，接種流感疫苗是降低季節(jié)性流感發(fā)病率和減輕其臨床影響的關鍵策略之一。盡管研究結果在統(tǒng)計學上具有顯著性差異，我們仍需意識到研究的局限性，包括樣本量的限制、本研究的單中心性質以及其他潛在的干擾因素。因此，未來的研究應當進一步探討不同甲流病毒亞型間的差異及其與患者臨床表現(xiàn)的關聯(lián)，并深入研究其潛在機制和影響因素。參考文獻［1］ 中華人民共和國國家健康委員會.流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）［J］.中華臨床感染病雜志，2019，12（1）：1-5.

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（收稿日期：2023-11-30修回日期：2024-04-11）

（編輯：梁明佩）