多發(fā)性骨髓瘤合并侵襲性真菌感染危險因素及其列線圖預測模型構建

【摘要】目的探討多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者合并侵襲性真菌感染（IFI）的潛在危險因素，并據此構建一個預測模型。方法回顧性分析了2019年2月至2023年6月期間157例MM患者的臨床資料。通過多因素logistic回歸分析，識別出MM合并IFI的獨立危險因素，并據此構建了一個列線圖預測模型。隨后，對模型的效能進行分析和驗證。結果在157例患者中，有61例合并IFI，發(fā)生率為38.85%。G試驗陽性、單核細胞絕對值降低以及高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平≥10 mg/L是MM合并IFI的獨立危險因素（P<0.05）。所構建的列線圖預測模型的曲線下面積（AUC）為0.755（95%置信區(qū)間：0.699～0.851），顯示出比單一因素更高的預測價值。通過Bootstrap法進行的內部驗證和決策分析表明，該預測模型具有良好的效能和較高的臨床應用價值。結論MM合并IFI的發(fā)生率相對較高?；贕試驗、單核細胞絕對值和hs-CRP水平構建的預測模型具有良好的判別效度，可作為早期識別MM患者發(fā)生IFI的重要理論依據。

【關鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤；侵襲性真菌感染；列線圖；預測模型

中圖分類號：R733.3文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.08.003

Risk factors of multiple myeloma complicated with IFI and

construction of nomogram prediction model

ZHONG Liping WU Jing QIN Hongping HUANG Hua LI Ruolin

（1. Center for Clinical Medical Laboratory， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China;

2. Department of Clinical Laboratory， Wuzhou Workers' Hospital， Wuzhou 543001， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors of multiple myeloma （MM） combined with invasive fungal infection （IFI）， and to establish a prediction model based on this. MethodsA retrospective analysis was carried out on the clinical data of 157 MM patients from February 2019 to June 2023. Independent risk factors for MM combined with IFI were identified through multiple logistic regression analysis， and a column chart prediction model was constructed based on this. Subsequently， the effectiveness of the model was analyzed and validated. ResultsAmong 157 patients， 61 cases were complicated with IFI， and incidence rate was 38.85%. Positive G test， decreased absolute value of monocytes and hs-CRP≥10 mg/L were independent risk factors for MM and IFI （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of the constructed column chart prediction model was 0.755 （95% confidence interval： 0.699–0.851）， indicating a higher predictive value than a single factor. Internal validation and decision analysis through Bootstrap method indicated that the prediction model had good performance and high clinical application value. ConclusionThe incidence of MM complicated with IFI is high. Predictive model constructed based on G-test， the absolute value of monocytes， and hs-CRP level has good discriminant validity and can serve as an important theoretical basis for early identification of IFI in MM patients.

【Keywords】multiple myeloma （MM）; invasive fungal infection （IFI）; nomograph; prediction model

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見的血液系統惡性腫瘤，其復雜的發(fā)病機制和低檢出率使得它主要影響中老年人群。該疾病的預后通常較差，目前仍被歸類為無法治愈的疾?。?-2］。近年來，我國MM的發(fā)病率顯著上升，患者的中位生存期為5至7年［3-4］。侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是臨床上常見的感染類型之一，當MM患者合并IFI時，病情會加速惡化，導致病死率上升［5-6］。因此，早期識別并采取合理的預防和控制措施顯得至關重要。目前，關于MM合并IFI的研究主要集中在影響因素的分析上，一些研究指出年齡≥60歲、有化療史、合并慢性支氣管炎和肺氣腫、血清白蛋白<35 g/L、腎功能不全等是MM患者合并IFI的獨立危險因素［7］。列線圖預測模型是一種基于臨床危險因素的圖形工具，它能夠可視化地展示臨床事件發(fā)生的概率，目前在預測臨床事件發(fā)生和患者預后方面應用廣泛［8］。近年來，學者們已經構建了用于預測MM預后［9］、MM相關腎臟損傷［10］以及MM院內感染［11］的列線圖預測模型，這些模型均顯示出良好的預測性能。然而，關于MM合并IFI的列線圖預測模型尚未有研究探索。本研究旨在通過回顧性分析MM患者合并IFI的危險因素，并構建相應的列線圖預測模型，為臨床醫(yī)生提供早期識別MM患者發(fā)生IFI的參考依據，并幫助他們靈活調整治療方案，以期改善患者的預后。

1對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2019年2月—2023年6月廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的157例MM住院患者臨床資料，其中男性85例，女性72例；年齡36～86歲，中位年齡59歲，根據是否合并IFI劃分為感染組（n=61）與未感染組（n=96）。

1.2納入和排除標準納入標準：（1）MM診斷符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》［12］；（2）IFI診斷參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次b7tvqBa+WGhR7jKkCjr4vQ==修訂版）》［13］；（3）病歷資料完整。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）入院時間不足 24 h；（3）臨床資料不完全者。

1.3研究方法本研究通過醫(yī)院病歷系統檢索，收集了MM患者的住院信息、病程記錄、實驗室檢查結果、影像學資料以及病原學檢測數據?；诩榷藴?，篩選出符合條件的病例納入本項研究。研究的主要指標涵蓋以下兩個方面：（1）一般資料包括性別、年齡、疾病持續(xù)時間、免疫分型、Durie-Salmon分期（DS分期）、國際分期系統（ISS分期）、修訂國際分期系統（RISS分期）、高血壓、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、腎功能不全、慢性乙型肝炎、輸血情況、1，3-β-D葡聚糖（G）試驗結果和半乳甘露聚糖（GM）試驗結果。（2）實驗室指標涉及白細胞計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值、血小板計數、血紅蛋白、白蛋白、球蛋白、肌酐、內生肌酐清除率、C反應蛋白（CRP）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、總鈣水平、降鈣素原、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）。

1.4統計學方法應用IBM SPSS 26.0進行統計分析。計數資料采用頻數（n）與百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗對其正態(tài)性進行驗證，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸分析。根據危險因素構建列線圖預測模型，繪制ROC曲線分析各項指標對MM患者合并IFI的預測效能，通過Bootstrap法對列線圖預測模型進行驗證，用R語言R 4.2軟件中的rms包繪制列線圖模型、校準曲線及rmda程序包繪制決策曲線。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2結果

2.1基本情況157例MM患者中，61例合并IFI，96例未合并IFI，發(fā)生率為38.85%。在感染部位方面，以肺部感染為主（90.16%），其次為腸道感染。在感染的病原學方面，以念珠菌為主，包括光滑念珠菌、克柔念珠菌、白念珠菌和熱帶念珠菌，其次為曲霉菌。見表1。

2.2MM合并IFI的單因素分析經單因素分析，疾病持續(xù)時間、輸血情況、G試驗、GM試驗、白細胞計數、單核細胞絕對值、血紅蛋白、白蛋白、CRP、hs-CRP在MM合并IFI感染組與未感染組進行比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3MM合并IFI的多因素分析對疾病持續(xù)時間、輸血情況、G試驗、GM試驗、白細胞計數、單核細胞絕對值、血紅蛋白、白蛋白、CRP、hs-CRP等單因素分析有統計學意義的指標進行賦值，納入多因素logistic回歸模型中進行分析，結果顯示：G試驗陽性、單核細胞絕對值降低、hs-CRP≥10 mg/L為MM合并IFI的獨立危險因素（P<0.05）。見表3。

2.4MM合并IFI列線圖預測模型的構建與驗證本研究以G試驗陽性、單核細胞絕對值降低、hs-CRP≥10 mg/L作為獨立危險因素，構建了MM合并IFI的列線圖預測模型，詳見圖1。通過ROC曲線分析，該列線圖預測模型的AUC值為0.775（95% CI：0.699～0.851），這一數值超過了G試驗、單核細胞絕對值、hs-CRP單因素的診斷水平，說明模型對于預測MM合并IFI具有一定的價值。在選取cut-off值時，列線圖預測模型的敏感度達到0.885，特異度為0.574，具體數據見表4和圖2。通過Bootstrap法（B=1000）進行的內部驗證顯示，logistic回歸預測模型的校準曲線與理想線基本重合，表明列線圖預測模型具有良好的預測效能，詳見圖3。決策曲線分析進一步表明，MM合并IFI風險列線圖預測模型在閾值范圍0.19～0.91內，凈收益率>0，且高于兩條無效線，見圖4。綜合驗證結果，本研究所構建的列線圖預測模型在精確度和區(qū)分度方面均表現出良好的性能。

3討論

MM患者通常會表現出免疫功能的下降。隨著移植技術和化療方案在這一患者群體中的廣泛應用，IFI的發(fā)病率也相應增加。黃蓓暉等［14］對357例MM患者進行觀察，發(fā)現IFI的發(fā)病率高達12.3%。毛沛沛等［15］分析了518例MM患者，其合并IFI的總發(fā)病率為4.05%，并且年發(fā)病率呈現出逐年上升的趨勢。相比之下，本研究對157例MM患者進行分析，發(fā)現IFI的發(fā)病率達到了38.85%，這一比例明顯高于前述研究，這可能與本研究分析的病例總數較少有關。在本次研究中，61例合并IFI的患者中，以肺部感染為主（占90.16%），其次是腸道感染。病原菌主要為白念珠菌，其次是熱帶念珠菌、光滑念珠菌和曲霉菌。陳麗麗等［7］關于MM合并IFI的臨床特征及危險因素的研究顯示以肺部感染為主（占61.84%），這與本研究的結果相一致。趙小強等［16］的研究發(fā)現假絲酵母菌的檢出率高達55.22%，是真菌感染的主要致病菌。劉敏等人［17］的研究對MM患者的病原學檢測結果顯示，真菌菌群中包括白假絲酵母菌和煙曲霉菌，這與本研究的結果相符。近年來，曲霉菌感染的病例有所增加，不同地區(qū)的病原菌檢出結果存在差異，這可能與各地區(qū)患者感染部位的不同以及菌種鑒定技術的差異有關。

本研究的分析結果揭示了幾個與MM合并IFI相關的獨立危險因素：G試驗陽性、單核細胞絕對值的降低以及hs-CRP水平≥10 mg/L。1，3-β-D葡聚糖幾乎存在于所有真菌細胞壁中（隱球菌和結合菌除外），當吞噬細胞吞噬真菌后，1，3-β-D葡聚糖從細胞壁中釋放，導致血液及其他體液（例如尿液、腦脊液、腹水、胸腔積液等）中1，3-β-D葡聚糖含量升高。G試驗是一種檢測真菌細胞壁中1，3-β-D葡聚糖的實驗，已被推薦為侵襲性真菌?。↖FD）早期診斷的關鍵篩選方法［18］。單核細胞在免疫系統中扮演著關鍵角色，它們在感染發(fā)生時負責吞噬和清除病原體（包括真菌），并釋放多種炎癥介質，對抗感染發(fā)揮著至關重要的免疫功能。BANERJEE等［19］的研究表明，單核細胞絕對值的降低反映了免疫系統功能的損害，導致無法有效清除病原體，從而增加了感染的風險。hs-CRP作為一種急性期蛋白，在臨床上廣泛用于各種感染性疾病、風濕性疾病以及心血管疾病的診斷和監(jiān)測［20］。

當MM患者遭受侵襲性真菌感染時，他們的病情通常會惡化，治療變得更加困難，住院時間延長，醫(yī)療費用增加，甚至可能面臨死亡的風險［21-22］。由于真菌感染的癥狀與MM本身的癥狀相似，例如發(fā)熱、咳嗽和胸悶，這使得診斷變得復雜。僅依靠單一危險因素進行預測是不夠的，但通過整合完整的臨床資料和大量病例構建的預測模型可以彌補這一不足，從而提高預測的準確性。列線圖作為一種圖形化的風險預測工具，在腫瘤學和臨床醫(yī)學預測領域得到了廣泛的應用［23］。它能夠綜合多個預測因素來評估特定事件發(fā)生的概率，并為醫(yī)生和患者提供直觀且易于理解的預測結果?，F有研究已經探討了新診斷的MM患者院內感染的特征，并通過回歸模型分析發(fā)現，國際預后評分系統（ISS）分期、東部腫瘤協作組（ECOG）評分和CRP水平都是影響感染發(fā)生的因素?；谶@些發(fā)現，研究者構建了一個新診斷MM患者首次入院院內感染的列線圖模型，該模型顯示出良好的預測能力［11］。本研究進一步建立了MM合并IFI的列線圖預測模型。通過ROC分析，我們發(fā)現該列線圖模型對MM合并IFI具有一定的預測價值，并且其預測價值高于單獨使用任何單一指標。內部驗證結果表明，校準曲線與理想線基本重合，說明列線圖預測模型具有良好的預測效能和穩(wěn)定性。在高風險閾值為0.18至0.91的范圍內，模型具有較高的凈收益，這意味著在實際應用中，使用該模型進行決策可能會帶來較高的收益。建立的列線圖模型在精準度和區(qū)分度方面表現良好。在臨床實踐中，醫(yī)生可以參考每個因素的評分來分析該因素導致感染的可能性，并據此采取針對性的預防措施。

本研究屬于回顧性分析，存在一些局限性。例如，研究覆蓋的時間范圍較廣，樣本數量相對較少，并且僅限于單一中心。研究結果表明，在廣西地區(qū)，MM患者合并IFI的發(fā)病率較高。通過G試驗、單核細胞絕對值和hs-CRP構建的列線圖預測模型顯示出良好的判別效度，這為早期識別MM患者合并IFI提供了重要的理論基礎。展望未來，研究可以進一步增加樣本量或開展多中心研究，同時關注這些指標的動態(tài)變化與IFI發(fā)生之間的關系，以便更全面地評估風險。這將為MM患者合并IFI感染的風險預測提供更為寶貴的參考信息。參考文獻［1］ 陳麗娟，張家友，韓少玲，等.多發(fā)性骨髓瘤合并侵襲性真菌感染患者外周血淋巴單核比淋巴細胞亞群變化及其與預后的關系［J］.河北醫(yī)學，2022，28（3）：383-389.

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（收稿日期：2024-02-27修回日期：2024-04-27）

（編輯：梁明佩）