布地奈德治療新生兒呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展

摘""要：新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的發(fā)病率、病死率均較高，是新生兒死亡的主要原因之一。NRDS早產(chǎn)兒目前主要的治療方法為呼吸循環(huán)支持、肺表面活性物質(zhì)（Pulmonary surfactant，PS）替代療法等，但機(jī)械通氣會(huì)增加患支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）或慢性肺病的風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)NRDS的發(fā)病機(jī)制及治療方法的不斷深入研究，關(guān)于布地奈德（Budesonide，BUD）治療NRDS的給藥方式、用藥劑量、用藥頻率沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且不同嚴(yán)重程度的NRDS治療效果不同。本文就BUD治療NRDS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為NRDS治療的基礎(chǔ)及臨床研究提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：布地奈德；新生兒呼吸窘迫綜合征；支氣管肺發(fā)育不良；炎癥

中圖分類號(hào)：R722 """文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A""""文章編號(hào)：1001-5779（2024）08 -0852 -05

DOI ： 10.3969/j.issn.1001-5779.2024.08.019

Research progress of budesonide in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome

ZHANG Ke WANG Ling-yan QIU Peng-ye LEI Zi-cheng RAO Xing-yu

（1.The First Clinical Medical School of Gannan Medical University；"2.Children's Medical Center，"The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，"Ganzhou，"Jiangxi 341000）

Abstract "："Neonatal respiratory distress syndrome （NRDS）"has a high morbidity and mortality rate. It is one of the leading causes of neonatal death. The current treatment for premature infants with NRDS is respiratory and circulatory support，"pulmonary surfactant （PS）substitution therapy. However，"mechanical ventilation increases the risk of developing bronchopulmonary dysplasia or chronic lung disease. With the continuous in-depth research on the pathogenesis and treatment methods of NRDS，"there have been related research progress on the administration mode，"dosage，"and frequency of budesonide （BUD）"treatment for NRDS. However，"the treatment effect of NRDS varies with different severity levels，"and there is no unified standard. This article reviews the research progress on BUD for NRDS to facilitate basic and clinical research on NRDS treatment.

Key words "："Budesonide；"Neonatal respiratory distress syndrome；"Bronchopulmonary dysplasia；"Inflammation

新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）目前仍是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，患兒即使存活下來也有很大風(fēng)險(xiǎn)患有嚴(yán)重后遺癥^［1］。在出生后的最初幾天，早產(chǎn)兒的氣道由于表面張力的增加而難以開放，呼吸窘迫通常變得更加嚴(yán)重，如果嬰兒存活下來，肺部緩慢形成肺表面活性物質(zhì)（Pulmonary surfactant，PS），隨著肺部重新充氣，嬰兒的呼吸逐漸穩(wěn)定下來。在胎齡＜28周的嬰兒中，高達(dá)50%的嬰兒會(huì)發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）^［2］，而且BPD的發(fā)病率還在繼續(xù)增加。BPD的組織病理學(xué)表現(xiàn)為異常的肌成纖維細(xì)胞積聚所致的肺泡減少、間質(zhì)增厚、毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育障礙。這些變化可能導(dǎo)致終生呼吸道疾病，包括哮喘、運(yùn)動(dòng)能力下降、早發(fā)性肺氣腫和肺動(dòng)脈高壓^［3］。歐洲呼吸學(xué)會(huì)強(qiáng)調(diào)BPD新生兒出院后的管理同樣重要，但缺乏證據(jù)^［4］。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于嬰幼兒時(shí)期曾患BPD的兒童，使用吸入性皮質(zhì)類固醇可減輕氣道炎癥并改善肺活量^［5］。炎癥參與BPD的進(jìn)展，抗炎藥可能是預(yù)防NRDS早產(chǎn)兒發(fā)展為BPD的有效藥物。因此，本文對(duì)布地奈德（Budesonide，BUD）治療NRDS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1""炎癥參與NRDS早產(chǎn)兒疾病進(jìn)展的機(jī)制

BPD是早產(chǎn)兒最常見的慢性肺部并發(fā)癥，在美國(guó)每年有超過12 000例新病例^［6］。在NRDS早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的過程中，機(jī)械通氣造成的肺損傷、過度的氧氣治療以及與免疫系統(tǒng)不成熟同時(shí)出現(xiàn)的呼吸道感染都增加了NRDS發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，高氧通過刺激幾種細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，以及隨后中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向肺內(nèi)的募集來誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，肺內(nèi)免疫系統(tǒng)相關(guān)基因也表現(xiàn)出顯著的表達(dá)變化，包括DNA甲基化、TNF-β途徑、PI3K-Akt信號(hào)通路的參與，這可能是NRDS早產(chǎn)兒對(duì)呼吸道病毒感染的易感性增加的部分原因^［7］。在患BPD的NRDS早產(chǎn)兒的氣管抽吸液中也發(fā)現(xiàn)促炎癥細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-1β、TNF-α）、趨化因子（CCL2、CCL7、CCL8、CXCL8）等水平較高^［8］。這表明，持續(xù)炎癥是NRDS早產(chǎn)兒疾病進(jìn)展的重要因素，如果不加以控制，可能會(huì)造成肺部不良結(jié)局的發(fā)生^［9］。此外，動(dòng)物研究表明，當(dāng)暴露于高氧時(shí)，自噬缺陷Beclin1雜合基因敲除小鼠（Becn1^+/-）肺表現(xiàn)為肺泡化受損、肺泡間隔厚度增加、中性粒細(xì)胞聚集增加、IL-1β水平升高，Becn1^+/-小鼠對(duì)高氧暴露更敏感^［10］?；A(chǔ)自噬在正常肺泡化過程中被誘導(dǎo)，自噬存在功能障礙會(huì)導(dǎo)致高氧肺組織的炎癥，NRDS早產(chǎn)兒疾病的進(jìn)展可能與這一基本的生物學(xué)過程相關(guān)聯(lián)。因此，仍需大量的基礎(chǔ)及臨床研究將自噬缺陷與NRDS早產(chǎn)兒肺發(fā)育過程中的炎癥過程聯(lián)系，以明確NRDS早產(chǎn)兒肺發(fā)育和高氧肺損傷的發(fā)生機(jī)制，開發(fā)基于自噬減少肺泡化過程受損的新方法。

2""BUD在早產(chǎn)兒肺部的代謝

有效的藥物治療可提高NRDS早產(chǎn)兒的存活率、縮短機(jī)械通氣時(shí)間、減少對(duì)呼吸機(jī)的依賴，對(duì)NRDS早產(chǎn)兒的治療和預(yù)后至關(guān)重要^［11］。糖皮質(zhì)激素是目前臨床上最常用的抑制炎癥反應(yīng)的藥物，它可以促進(jìn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌PS，維持細(xì)胞穩(wěn)定，減少炎癥介質(zhì)釋放，降低微血管通透性，促進(jìn)肺水腫吸收，最大限度地減少細(xì)胞損傷^［12］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，皮質(zhì)類固醇藥物預(yù)防或治療BPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)超過80個(gè)，登記嬰兒超過9 000例，是新生兒醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用最多的藥物之一^［13］。在美國(guó)35家兒童醫(yī)院的NICU中，25%的BPD嬰兒使用吸入性皮質(zhì)類固醇治療，且使用量呈增加趨勢(shì)，其中BUD的使用率達(dá)9%^［14］。研究表明，在PS中添加BUD可以緩解胎糞引起的炎癥、肺水腫和氧化損傷，提高PS對(duì)肺組織氧化損傷的治療效果，減少胎兒出生后呼吸窘迫的發(fā)生^［15］。新生兒體內(nèi)細(xì)胞色素P450酶活性水平較低，但足以代謝BUD，研究發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)滴注PS聯(lián)合BUD在早產(chǎn)羔羊體內(nèi)的半衰期與早產(chǎn)兒中觀察到的半衰期相似，用藥24 h后腦組織中無法檢測(cè)到BUD濃度，提示可能具有良好的神經(jīng)安全性^［16］。此外，霧化吸入BUD也被證明通過減少肺上皮細(xì)胞凋亡、降低肺和血液中促炎癥因子的濃度而減輕急性肺損傷大鼠模型的肺水腫，改善肺功能^［17］。

有研究將促炎癥因子濃度的下降與基因轉(zhuǎn)錄相聯(lián)系^［18］，BUD可增加PS的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)PS合成^［19］。在常規(guī)護(hù)理中加入BUD似乎可以預(yù)防NRDS早產(chǎn)兒疾病的進(jìn)展，BUD是具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，通過誘導(dǎo)脂皮素的合成抑制磷脂酶，減少前列腺素類、白三烯類等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，還可抑制多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子等的表達(dá)，并對(duì)其他全身代謝物產(chǎn)生影響^［20］。然而，目前尚未確定NRDS早產(chǎn)兒應(yīng)用BUD的臨床指南證據(jù)，仍需大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步研究BUD治療NRDS早產(chǎn)兒的療效、安全性。

3""BUD的給藥方式

氣管內(nèi)滴注BUD聯(lián)合PS可降低BPD的發(fā)病率，而不會(huì)增加死亡率或?qū)е麻L(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局^［21］。與劉萌萌等^［22］的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、YI Z等^［23］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果一致。TANG W等^［24］的薈萃分析表明早期氣管內(nèi)滴注/霧化吸入BUD聯(lián)合PS會(huì)降低NRDS早產(chǎn)兒的死亡率及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)病率，并減少輔助通氣時(shí)間和住院時(shí)間，相比于霧化吸入，氣管內(nèi)滴注方式的效果更明顯。在霧化吸入過程中，不能確保所有藥物都到肺泡深部，呼吸機(jī)管路等可能會(huì)導(dǎo)致部分藥物以顆粒狀懸浮在管壁上，影響藥物輸送和沉積，或?qū)植糠谓M織造成刺激。COLE C H等^［25］研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒使用霧化吸入方式不利于藥物到達(dá)肺泡，影響抗炎作用。然而，也有研究認(rèn)為霧化吸入方式可以使肺部保持一定的藥物濃度，利于藥物充分發(fā)揮作用^［26］，且優(yōu)于氣管內(nèi)滴注給藥方案^［27］。因此，2種治療方式的效果仍然是存在爭(zhēng)議的。

最近一項(xiàng)針對(duì)70例胎齡23～28周的NRDS新生兒進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，霧化治療方式使新生兒慢性肺部疾病的患病率有所下降，然而，這種下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053），但接受PS治療的新生兒慢性肺部疾病的患病率明顯減少^［28］。BASSLER D等^［29］將863例早產(chǎn)兒（胎齡23～27周）隨機(jī)分為早期（出生后24 h內(nèi)）吸入BUD組或安慰劑組，發(fā)現(xiàn)早期吸入BUD可降低胎齡36周新生兒的BPD發(fā)生率，BUD組和安慰劑組的新生兒在2歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育障礙（包括認(rèn)知延遲、腦癱、聽力障礙和失明）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BUD組的死亡率更高［BUD組20%（82/419），安慰劑組14%（58/400）；RR=1.37，95% CI 1.01～1.86，P=0.04］。在另一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)吸入BUD增加了新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)^［30］。與SHAH V S等^［31］研究結(jié)論類似，表明氣管內(nèi)滴注或霧化吸入BUD運(yùn)用于常規(guī)臨床實(shí)踐仍缺乏可靠證據(jù)。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)NRDS患兒的治療中加入BUD使拔管時(shí)間更早，高頻振蕩通氣的使用次數(shù)更少，BPD的嚴(yán)重程度更低，但沒有改變BPD的總體發(fā)病率。BUD治療出生體重＞750 g且無圍產(chǎn)期組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的NRDS患兒的效果明顯優(yōu)于其他患兒^［32］。這表明，出生體重和圍產(chǎn)期組織學(xué)絨毛膜羊膜炎會(huì)影響B(tài)UD的作用，存在組織學(xué)絨毛膜羊膜炎削弱了BUD的有益作用。因此，在BUD的臨床研究中，應(yīng)嚴(yán)格控制納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，充分考慮混雜因素的影響，以提高結(jié)果準(zhǔn)確度。

4""BUD的給藥劑量

在接受機(jī)械通氣的早產(chǎn)羔羊中，分別給予0.04 mg·kg^-1、0.1 mg·kg^-1、0.25 mg·kg^-1"BUD混合PS氣管內(nèi)給藥，發(fā)現(xiàn)血漿BUD水平與劑量成正比，0.25 mg·kg^-1"BUD組觀察到炎癥標(biāo)志物的下降，但隨著BUD給藥劑量減少，這種改善肺部炎性損傷的效果變得不明顯，這表明，較小劑量的BUD在減少機(jī)械通氣引起的肺部和全身炎癥方面效果較差^［33］。MCEVOY C T等^［20］進(jìn)行氣管內(nèi)滴注BUD的劑量遞增研究，在PS作為載體的背景下分別給予0.025 mg·kg^-1、0.05 mg·kg^-1、0.10 mg·kg^-1"3個(gè)劑量水平，納入胎齡23～27周并且在出生后3～14 d進(jìn)行機(jī)械通氣的嬰兒，結(jié)果表明0.025 mg·kg^-1或0.05 mg·kg^-1劑量的BUD對(duì)肺部靶向抗炎作用似乎有效。目前臨床上PS聯(lián)合BUD氣管內(nèi)滴注治療NRDS的常用劑量為0.25 mg·kg^-1，尚未有臨床指南明確氣管內(nèi)滴注/霧化吸入BUD的劑量。研究發(fā)現(xiàn)，隨著BUD劑量不同，血液中代謝物質(zhì)產(chǎn)生不同反應(yīng)，受調(diào)控的代謝物水平與肺炎癥狀態(tài)相關(guān)^［34］。然而，代謝組學(xué)特征易受到飲食的影響，臨床中接受插管的早產(chǎn)兒需要標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，這項(xiàng)研究中納入對(duì)象都接受了含脂肪和氨基酸配方的腸外營(yíng)養(yǎng)，并限制了腸內(nèi)喂養(yǎng)，因此，研究結(jié)果具有局限性。

BUD有適度的脂溶性和水溶性，霧化時(shí)形成的藥物微粒為2～3 μm的類圓形微粒，理論上，對(duì)NRDS早產(chǎn)兒有較好的霧化效能。但霧化吸入BUD主要?dú)埩粼诮撕粑?sup>［^32］，最近關(guān)于霧化吸入BUD負(fù)荷劑量的肺部沉積率有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在高頻呼吸機(jī)和常規(guī)呼吸機(jī)中的輸送效率相當(dāng)，只有一小部分BUD被輸送到遠(yuǎn)端氣管，沉積率為負(fù)荷劑量的1.26%～2.12%^［35］。然而，尚不清楚霧化吸入BUD在NRDS早產(chǎn)兒肺部沉積的機(jī)制和影響因素。此外，在高頻呼吸的背景下，可能會(huì)不經(jīng)意間暴露在高膨脹壓力下，導(dǎo)致肺損傷，肺灌注量減少以及心血管輸出減少，需謹(jǐn)慎應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

綜上所述，NRDS早產(chǎn)兒發(fā)生BPD是多因素的，主要與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)，NRDS早產(chǎn)兒因氣道阻力大更有可能出現(xiàn)不良呼吸結(jié)局?？寡姿幨穷A(yù)防NRDS早產(chǎn)兒發(fā)展為BPD的有效藥物，BUD在減少促炎癥細(xì)胞因子釋放方面的效力很強(qiáng)，短期使用并不增加感染、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損害等風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，其用于預(yù)防NRDS早產(chǎn)兒發(fā)生BPD等不良結(jié)局可能是有益的。然而，其在NRDS早產(chǎn)兒中的藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制尚未確定，氣管內(nèi)滴注/霧化吸入BUD的使用劑量尚未進(jìn)一步評(píng)估，未來仍需大樣本、盲法的隨機(jī)臨床研究明確BUD治療NRDS的臨床療效與安全性，為NRDS的治療提供創(chuàng)傷較小的新方法。

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（收稿：2023 - 02 - 15）"（修回：2024 - 04 - 19）

（責(zé)任編輯：何明）