膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展

【摘要】 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種起源于顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的高級(jí)別惡性腫瘤，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。標(biāo)準(zhǔn)治療模式是手術(shù)切除腫瘤聯(lián)合放化療，但因血腦屏障的限制和對(duì)化療藥物的耐藥機(jī)制使療效大大降低。近年來(lái)，針對(duì)替莫唑胺、亞硝基類、貝伐珠單抗等抗GBM常用藥物作用及耐藥機(jī)制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)了多種有效的聯(lián)合治療方式。此外，在納米技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)，探索新方法對(duì)GBM化療進(jìn)程產(chǎn)生了極大的影響。本文綜述了GBM常用藥物的耐藥機(jī)制、有效聯(lián)合治療及其他提高藥物治療療效策略的最新研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；抗癌藥物；耐藥；聯(lián)合治療；納米技術(shù)

【中圖分類號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）04-0442-06

Research progress on drug therapy for glioblastoma WANG Yifan， WANG Chunhong， GUO Aijie，JI Hongming. Shanxi Medical University， Taiyuan，030001， China

Corresponding author： JI Hongming

Abstract： Glioblastoma（GBM） is a high-grade malignant tumor originating from intracranial glia， with a high recurrence rate and poor prognosis. The standard treatment mode is surgical resection of tumor combined with radiotherapy and chemotherapy， but the effect is greatly reduced due to the limitation of Blood-brain barrier and the mechanism of drug resistance to chemotherapy drugs. In recent years， according to the continuous research on the effect and drug resistance mechanism of the existing Temozolomide， Nitroso， Bevacizumab and other commonly used anti GBM drugs， a variety of effective combination therapies have been found. In addition， exploring new methods in the field of nanotechnology has had a significant impact on the process of GBM. This article reviews the latest research progress on the resistance mechanisms， effective combination therapy， and other strategies to improve efficacy of commonly used anti GBM chemotherapy drugs.

Key words： glioblastoma; chemotherapy drugs; drug resistance; combined treatment; nanotechnology

基金項(xiàng)目：山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（20210302124380）；山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（202103021224386）

作者單位：030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)（王一帆，郭艾潔）;山西省人民醫(yī)院神經(jīng)外科（王春紅，吉宏明）

通信作者：吉宏明

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種起源于顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤。根據(jù)2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）（WHO Ⅳ級(jí)）作為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，具有高度侵襲性和異質(zhì)性，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，中位生存時(shí)間僅15個(gè)月，5年生存率lt;10%^[1-2]。2022年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更新GBM診療建議，指出個(gè)性化地選擇最大程度地手術(shù)切除、單獨(dú)或同步放化療、聯(lián)合腫瘤電場(chǎng)治療的治療方式^[3]。

目前來(lái)說(shuō)抗腫瘤療效仍低，主要原因包括：（1）由于GBM高度侵襲性和異質(zhì)性，手術(shù)不能完全去除侵入周圍組織的腫瘤，易復(fù)發(fā)；（2）化療藥物由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB），降低療效且引起全身毒性；（3）GBM對(duì)不同類型的藥物產(chǎn)生耐藥機(jī)制，最大程度降低了療效。多年的研究表明，化療仍然是惡性膠質(zhì)瘤多模式治療方法的基本組成部分，研究GBM常用化療藥物的耐藥機(jī)制、發(fā)掘各種聯(lián)合治療模式以提高療效的手段是GBM治療的重中之重。

1 替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）

1.1 TMZ的耐藥臨床前研究 TMZ是一種小分子、親脂性的前體烷化劑，口服給藥，易穿過(guò)BBB，是目前治療膠質(zhì)瘤的一線化療藥物。TMZ細(xì)胞毒性是將活性甲基添加到DNA對(duì)應(yīng)位置，其中6-甲基鳥嘌呤（O⁶-MeG）修飾的細(xì)胞毒性最強(qiáng)^[4]。TMZ有強(qiáng)大的靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的活性，但在作用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)GBM對(duì)TMZ具有一定的耐藥性，除卻BBB的影響，已被明確表明的耐藥修復(fù)系統(tǒng)主要包括O⁶-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的表達(dá)、DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）和堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER），此外還包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、NF-κB、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路和自噬、藥物外排、微小RNA（miRNA）等參與的一系列耐藥機(jī)制^[5]。

1.2 耐藥機(jī)制的靶向治療 GBM對(duì)TMZ產(chǎn)生的耐藥機(jī)制多樣，各種臨床前研究揭示了多種可操作的耐藥機(jī)制靶點(diǎn)，這些靶向策略有望逆轉(zhuǎn)TMZ的耐藥性。EGFR作為一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）在GBM中基因擴(kuò)增明顯，與配體結(jié)合激活Ras/Raf/ERK或PI3K/AKT/mTOR等多種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞自噬和凋亡的抑制，造成TMZ藥效降低。多項(xiàng)研究表明，小分子EGFR抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼等）、靶向EGFR的單克隆抗體（西妥昔單抗、尼妥珠單抗）對(duì)肺癌、結(jié)直腸癌及頭頸癌等治療有效，但對(duì)GBM均未展現(xiàn)出好的結(jié)果^[6]。導(dǎo)致EGFR靶向治療不佳的重要原因可能是其他RTK的代償性上調(diào)以及BBB的存在。因此，其他策略包括嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）、納米顆粒等新興技術(shù)開始出現(xiàn)。例如，Sahin等^[7]開發(fā)了第三代嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR），經(jīng)研究證明G3-EGFRvⅢ CAR可代表一種潛在的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤策略。研究表明，EGFR和MET信號(hào)通路的交叉激活有助于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的TMZ耐藥性，為了穿透BBB及減少EGFR和MET激活，開發(fā)了一種具有雙重功能化腦靶標(biāo)的納米抑制劑（BIP-MPC-NP），結(jié)果顯示，DNA損傷修復(fù)減少，并通過(guò)下調(diào)E2F1轉(zhuǎn)錄因子來(lái)增強(qiáng)藥性^[8]。

此外，Hu^[9]等揭示了受體相互作用蛋白2（receptor interacting protein，RIP2）可通過(guò)靶向激活NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)MGMT的表達(dá)并增加GBM細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥性。在膠質(zhì)瘤異種移植模型中，抑制NF-κB/MGMT信號(hào)傳導(dǎo)可下調(diào)MGMT表達(dá)，提高TMZ藥物敏感度。此外，針對(duì)PI3K/AKT/mTOR的靶向治療研究從未停止，但多項(xiàng)研究顯示，mTOR抑制劑替西羅莫司和AKT抑制劑吡啶聯(lián)合、PI3K泛抑制劑布帕利西布與TMZ、卡鉑或洛莫司汀聯(lián)合、mTOR抑制劑依維莫司與TMZ聯(lián)合均未展現(xiàn)出可觀結(jié)果^[10]，這可能與PI3K/AKT/mTOR通路復(fù)雜分子調(diào)控有關(guān)。在過(guò)去的幾十年中，mTOR信號(hào)通路被認(rèn)為是自噬的中樞調(diào)節(jié)因子，但一項(xiàng)在GBM體外細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)了ATG9B（自噬相關(guān)蛋白）表達(dá)的上調(diào)導(dǎo)致自噬，它的阻斷抑制了ATG9B表達(dá)以及TMZ的抗性，表明了Wnt/β-catenin信號(hào)通路與TMZ誘導(dǎo)的自噬之間存在聯(lián)系^[11]。在此研究中，還證明了DOC-2/DAB2相互作用蛋白（DAB2IP）通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)ATG9B表達(dá)使GBM對(duì)TMZ敏感并抑制TMZ誘導(dǎo)的自噬，提供了一種可供操作的靶向自噬相關(guān)信號(hào)通路。針對(duì)TMZ耐藥機(jī)制的研究從未停止，探索多種靶向耐藥機(jī)制的治療方式仍是重中之重。

1.3 TMZ的聯(lián)合免疫及電場(chǎng)治療 近年來(lái)，GBM的多種免疫療法備受關(guān)注，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要是阻斷腫瘤程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1），在治療多種腫瘤中已取得了成功，但在膠質(zhì)瘤治療中未有巨大進(jìn)展。標(biāo)準(zhǔn)的TMZ治療可使T細(xì)胞、B細(xì)胞減少以及淋巴細(xì)胞耗竭，先前研究表明，PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用是T細(xì)胞衰竭的中樞調(diào)節(jié)劑，且阻斷PD-1/PD-L1可部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的衰竭^[12]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠GBM模型中聯(lián)合使用抗PD-1與TMZ發(fā)揮了協(xié)同抗腫瘤療效，但TMZ的加入減少了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的數(shù)量，消除了抗PD-1單藥治療誘導(dǎo)的有利免疫應(yīng)答和抗腫瘤免疫記憶^[13]。表明在使用化學(xué)免疫療法的聯(lián)合方案時(shí)，不僅要提高抗腫瘤療效，抗腫瘤免疫記憶的保留也很重要。通過(guò)選擇合適的化療藥物并優(yōu)化給藥方法和給藥順序，可能實(shí)現(xiàn)這兩個(gè)不同的目標(biāo)，最大限度地提高GBM治療的臨床效果，是一種值得探索的治療方法。

此外，腫瘤治療電場(chǎng)（tumor treatment electric fields，TTFields）代表了一種新興的非侵入性抗癌治療方式，通過(guò)破壞多種生物過(guò)程，包括抗有絲分裂、DNA修復(fù)、腫瘤細(xì)胞遷移、改變細(xì)胞膜和BBB通透性來(lái)起作用^[14]。一項(xiàng)關(guān)于GBM的Ⅲ期試驗(yàn)（EF-14）的最終分析結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)TMZ治療相比，TMZ聯(lián)合TTFields治療GBM患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival time，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別顯著增加了2.7個(gè)月（6.7個(gè)月vs 4.0個(gè)月）和4.9個(gè)月（20.9個(gè)月vs 16.0個(gè)月）^[15]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03869242）正在研究比較接受放療聯(lián)合TMZ治療的患者與在聯(lián)合TMZ放化療方案中加入TTFields治療的療效和安全性結(jié)局?？偠灾琓TFields的投入在探索抗GBM聯(lián)合化療方法中已被證明具有巨大潛力。

1.4 TMZ的納米技術(shù) 基于納米醫(yī)學(xué)的新治療策略，各種TMZ納米制劑的研發(fā)明確顯示可增強(qiáng)TMZ藥物作用。最近合成了一組由四種陽(yáng)離子脂質(zhì)體（cationic liposomes，CL）制劑制成的TMZ封裝納米藥物，經(jīng)過(guò)分子功能化生成生物分子電暈（biomolecular corona，BC），暴露于人血漿后圍繞NPs表面形成血漿蛋白質(zhì)冠，經(jīng)過(guò)生物蛋白質(zhì)（PCF）匹配，與BBB中高表達(dá)的受體有很強(qiáng)的結(jié)合力，且已經(jīng)證明與無(wú)蛋白冠的脂質(zhì)體和游離的TMZ相比，含有血漿蛋白質(zhì)冠的TMZ脂質(zhì)體在U87MG膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出更高的細(xì)胞毒性，增加了3D腦癌模型中的藥物滲透，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)^[16]。TMZ用于GBM治療有諸多限制，即使在納米技術(shù)領(lǐng)域也是如此。如TMZ的聚乳酸-乙醇酸（polylactic acid glycolic acid，PLGA）納米顆粒被發(fā)現(xiàn)因其負(fù)載和包封效率差，不能轉(zhuǎn)運(yùn)高濃度的TMZ^[17]。但Ramalho等^[18]將TMZ包封在PLGA NPs中，用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單克隆抗體功能化，發(fā)現(xiàn)即使藥物包封率低的情況下，也能夠分別在U251和U87 MG腫瘤細(xì)胞系中顯著增加TMZ藥物敏感性。這就揭示了添加分子功能化元素在納米化療技術(shù)中的重要作用。

在納米領(lǐng)域研究TMZ與其他化療藥物共遞治療對(duì)改善藥物耐藥性及毒副作用也很有意義。一種包裹了長(zhǎng)春新堿和TMZ的納米脂質(zhì)載體（nanolipid carriers，NLCS）在體外細(xì)胞毒性測(cè)定結(jié)果顯示，與單用任何一種藥物相比，NLCS-長(zhǎng)春新堿+TMZ對(duì)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制作用最為有效。先前這項(xiàng)體內(nèi)腫瘤研究表明，NLCS包封的長(zhǎng)春新堿和TMZ顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)^[19]。該研究體內(nèi)外結(jié)果的一致性證明了依托于納米載體的藥物共遞可有效改善抗腫瘤療效，對(duì)臨床干預(yù)提供了新思路。

2 亞硝基脲類

2.1 亞硝基類臨床前研究 亞硝基脲類化療藥物，包括尼莫司汀（ACNU）、卡莫司?。˙CNU）、洛莫司?。–CNU）等，都是DNA烷化劑，可通過(guò)BBB。亞硝基脲類藥物通過(guò)烷基化腫瘤細(xì)胞DNA的堿基，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂并阻止DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死^[20]。目前ACNU和CCNU仍是治療膠質(zhì)瘤的二線化療藥物^[21]，可用于GBM獲得性TMZ耐藥的挽救治療。國(guó)外一項(xiàng)研究通過(guò)構(gòu)建體外人GBM的TMZ抗性克隆細(xì)胞系（TMZ-R），在體外和體內(nèi)分析了TMZ、CCNU或ACNU對(duì)這些細(xì)胞的抗腫瘤作用，揭示其作用功效^[22]。結(jié)果顯示，給予每種藥物后，所有TMZ-R細(xì)胞都觸發(fā)了生長(zhǎng)停滯和凋亡，但與親本細(xì)胞相比，TMZ對(duì)TMZ-R細(xì)胞的殺傷作用顯著降低，而CCNU和ACNU對(duì)TMZ-R細(xì)胞均顯示出有效的抗腫瘤作用。在植入TMZ-R細(xì)胞后，用CCNU或ACNU進(jìn)行全身治療顯著延長(zhǎng)了小鼠的存活期，但TMZ組沒(méi)有延長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，CCNU或ACNU可以作為針對(duì)GBM獲得性TMZ耐藥的治療策略。

2.2 亞硝基類聯(lián)合治療 與TMZ相同的是，PI3K/AKT信號(hào)通路也在亞硝基類耐藥機(jī)制中產(chǎn)生作用，不同的是目前已有多個(gè)研究表明一些靶向治療工具可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路影響亞硝基類藥物敏感度，例如用miRNA-373a聯(lián)合BCNU處理U181膠質(zhì)瘤細(xì)胞，miR-181a介導(dǎo)AKT1下調(diào)，與單獨(dú)使用BCNU相比，miR-181a和BCNU的聯(lián)合使用顯著抑制細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且BCNU的半抑制濃度減少了一倍左右^[23]。miR-579的過(guò)表達(dá)也通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路產(chǎn)生一樣的效果^[24]。表明microRNA替代藥物影響腫瘤生長(zhǎng)及GBM細(xì)胞對(duì)BCNU的藥敏性可被視為是一種提高療效的潛在治療策略，為TMZ的靶向聯(lián)合治療提供思路。此外，一項(xiàng)研究中將TMZ和洛莫司汀+TMZ聯(lián)合療法用于新診斷的MGMT啟動(dòng)子甲基化的GBM患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案確實(shí)更有效，表明不同烷化劑可能存在協(xié)同活性^[25]。但是，這是一項(xiàng)包含較小隊(duì)列的試驗(yàn)，需要擴(kuò)大樣本深入研究。

2.3 PCV方案與改良PC方案 中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委在最新的腦膠質(zhì)瘤診療指南中指出，PCV聯(lián)合方案（丙卡巴肼、洛莫司汀、長(zhǎng)春新堿）在高風(fēng)險(xiǎn)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、少突星型細(xì)胞瘤、IDH突變、1p/19q共缺失患者人群中一級(jí)推薦，還可適用于復(fù)發(fā)、進(jìn)展低級(jí)別、高級(jí)別膠質(zhì)瘤^[26]。2022年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)發(fā)布了1990s開展的兩項(xiàng)獨(dú)立的Ⅲ期試驗(yàn)（EORTC 26951和RTOG 9402），對(duì)比研究放療聯(lián)合和不聯(lián)合PCV方案用于新診斷的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤間的療效^[27]。結(jié)果顯示，1p/19q聯(lián)合缺失腫瘤患者中，RT/PCV組OS、PFS均顯著高于RT組。IDH突變、非1p/19q聯(lián)合缺失患者中，RT/PCV組PFS顯著高于RT組。這為PCV方案有效治療間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤提供了依據(jù)。

但是，PCV方案中的長(zhǎng)春新堿分子量大（825），難以透過(guò)BBB，且易發(fā)生骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，出現(xiàn)有效劑量降低、依從性差，限制了老年、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance scale，KPS）低評(píng)分等人群的使用，從而影響療效。研究表明，丙卡巴肼和洛莫司汀（PC）化療方案因其毒性較小且無(wú)療效損失可替代PCV化療方案。最新的一項(xiàng)研究中，選取了59例符合標(biāo)準(zhǔn)的成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者，其中，15例接受改良PC化療（PC組），44例接受PCV化療（PCV組）^[28]。改良PC方案較傳統(tǒng)PCV方案，顯著提高了OS（396天vs 232天；P=0.042），且血液學(xué)毒性顯著降低，但其他毒性的發(fā)生率，例如中性粒細(xì)胞減少癥、腎損傷和外周神經(jīng)毒性，沒(méi)有顯著差異。由于該研究入選樣本量較小，需要進(jìn)一步更大規(guī)模的數(shù)據(jù)隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證改良PC化療是否可作為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者常規(guī)PCV化療的替代選擇。

3 貝伐珠單抗

3.1 貝伐珠單抗的臨床前研究 貝伐珠單抗（Bevacizumab，BEV）是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的一種人源化單克隆抗體。VEGF作為新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它的過(guò)表達(dá)是導(dǎo)致GBM高度血管化的重要因素。貝伐珠單抗可直接靶向結(jié)合循環(huán)血管生成因子VEGF-A，阻止新血管形成，顯示抗腫瘤活性。2009年，BEV作為唯一的VEGF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性GBM，研究表明BEV可提高GBM的PFS，但不能延長(zhǎng)OS^[29]。

然而，其單藥治療時(shí)最佳的劑量方案存在爭(zhēng)議。近來(lái)兩項(xiàng)回顧性研究在對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量方案（10 mg/kg，每2周1次）與低劑量方案（5 mg/kg，每2周1次）所展現(xiàn)的生存期改變有不一樣的結(jié)果。一項(xiàng)納入96例rGBM患者，低劑量組由其中55例患者組成，兩組之間的MGMT狀態(tài)無(wú)差異統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)低劑量組的PFS（5.89個(gè)月vs 3.22個(gè)月）和OS（10.23個(gè)月vs 6.28個(gè)月）延長(zhǎng)^[30]。另一項(xiàng)納入了118例患者，其中49例患者接受低劑量治療，發(fā)現(xiàn)兩組OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上相似（5.97個(gè)月vs 5.7個(gè)月），但是對(duì)患者進(jìn)行MGMT啟動(dòng)子甲基化分組，發(fā)現(xiàn)相比未甲基化腫瘤患者，MGMT啟動(dòng)子甲基化腫瘤患者的OS有所改善（7.03個(gè)月vs 4.97 個(gè)月）^[31]。不同的結(jié)果預(yù)示了MGMT啟動(dòng)子甲基化的狀態(tài)可能作為一種重要生物標(biāo)志物在BEV治療GBM中生存獲益，為進(jìn)一步臨床研究提供了思路。盡管如此，以上結(jié)果也表明了對(duì)與于rGBM患者，低劑量的BEV方案可能是一種更具成本效益的選擇。

3.2 貝伐珠單抗聯(lián)合治療及納米技術(shù) 貝伐珠單抗+洛莫司?。˙EV+CCNU）、貝伐珠單抗+伊立替康（BEV+IRI）作為rGBM常用的聯(lián)合療法展現(xiàn)出各種有效性，一項(xiàng)研究對(duì)比了兩種聯(lián)合療法，BEV+CCN方案更易誘發(fā)血小板減少癥而BEV+IRI方案具有更多的胃腸道毒性，兩種方案在PFS或OS方面沒(méi)有顯著差異^[32]。兩者之間的毒性特征差異可以作為指導(dǎo)抗rGBM的治療決策。腫瘤電場(chǎng)治療的興起使BEV聯(lián)合治療擁有更多可能性，一項(xiàng)BBC+T方案（BEV、BEV+CCNU、BEV+IRI聯(lián)合TTFields）與TBI+T方案（TMZ+BEV+IRI聯(lián)合TTFields）的對(duì)比回顧性研究表明，TBI+T治療的rGBM患者OS（18.9個(gè)月vs 11.8個(gè)月）和PSF（10.7個(gè)月vs 4.7個(gè)月）顯著增加^[33]。TBI+T治療最常見的副作用包括高血壓、白細(xì)胞減少和蛋白尿，與其他聯(lián)合治療相比具有可控性。以上研究表明，BEV與常用化療藥物的共同作用及聯(lián)合TTFields在對(duì)抗GBM療效中發(fā)揮重要作用。通過(guò)不同分子機(jī)制共同給藥，這有可能最大限度地減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并降低耐藥性，同時(shí)最大限度地減少重疊的藥物毒性。

為了規(guī)避BBB及藥物器官毒性，開發(fā)了負(fù)載貝伐珠單抗的納米顆粒（PLGA NP），實(shí)驗(yàn)顯示腫瘤生長(zhǎng)減慢，并伴有更高的抗血管生成作用^[34]。多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是一種廣泛的抗腫瘤化療藥物，然而，傳統(tǒng)的靜脈內(nèi)制劑表現(xiàn)出全身生物分布和生物利用度低的劣勢(shì)，限制了臨床使用。最近，一種貝伐珠單抗功能化的DTX負(fù)載納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（BEV-NLC-DTX）被研制來(lái)探索對(duì)GBM的影響^[35]；體外試驗(yàn)顯示，BEV-NLC-DTX選擇性增加過(guò)表達(dá)VEGF的GBM細(xì)胞中DTX的毒性，但不增加外周血細(xì)胞中DTX的毒性。體內(nèi)模型表明，相比游離DTX，BEV-NLC-DTX可顯著減少腫瘤體積。BEV納米載體及基于BEV分子功能化納米制劑的研發(fā)，不僅使腦生物利用率大大提高，而且能更加精準(zhǔn)地發(fā)揮抗血管生成作用，增強(qiáng)抗GBM療效。

4 其他藥物

4.1 其他免疫治療藥物 近年來(lái)，免疫療法被證明是抗GBM有效的治療策略，包括免疫調(diào)節(jié)劑、CAR-T細(xì)胞療法、溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）、免疫疫苗、ICIs等。GBM的免疫應(yīng)答可被多種免疫抑制細(xì)胞因子抑制，如 GARP是活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上存在的表面受體分子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，在抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)中起核心作用，可作為靶向調(diào)節(jié)目標(biāo)^[36]。此外，一種來(lái)源于巨噬細(xì)胞系中的肽抑制劑（CD200AR-L）靶向CD200檢查點(diǎn)的活化受體（CD200AR），可以克服腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，下調(diào)PD-1受體的表達(dá)，還誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟和細(xì)胞因子/趨化因子反應(yīng)，提供了一個(gè)新的免疫治療方法^[37]。此外，具有抑制p2絲裂原活化蛋白激酶途徑（p38i）的患者來(lái)源的髓系循環(huán)樹突狀細(xì)胞（cDC2）在初步研究中顯示出有希望的結(jié)果，Adhikaree等^[38]提出臨床試驗(yàn)來(lái)研究下一代DC疫苗。溶瘤性單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）在針對(duì)許多癌癥的臨床試驗(yàn)中被證明是有效的，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)通過(guò)用小鼠IL-12封閉的有毒R-115型溶瘤性HSV靶向ErbB-2人類基因，用于小鼠GBM模型，觀察到約14%的腫瘤消失，揭示了溶瘤病毒靶向治療GBM的重大前景^[39]。

4.2 鉑類藥物（Pt） 鉑類（Pt）包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。鉑類化合物不易通過(guò)BBB，使得抗GBM療效差。目前認(rèn)為其通過(guò)形成Pt-DNA加合物參與DNA修復(fù)過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄并誘導(dǎo)凋亡^[40]。許多研究揭示了一部分鉑類藥物的耐藥機(jī)制，例如，分化拮抗非蛋白質(zhì)編碼RNA（DANCR），一種新發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)編碼RNA被發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性呈負(fù)相關(guān)，DANCR通過(guò)激活膠質(zhì)瘤中的AXL/PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)順鉑耐藥性^[41]。此外，在Metselaar等^[42]的研究中，范可尼貧血組D2蛋白（FANCD2）被指是兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤（pHGG）卡鉑敏感性的調(diào)節(jié)因子，參與DNA損傷修復(fù)機(jī)制，表明FANCD2的調(diào)控可能可以克服pHGG耐藥性。因此例如DANCR、FANCD2等可作為潛在生物標(biāo)志物，為鉑類化療藥物的有效使用提供更多可能性。

4.3 阿霉素（DOX） DOX是一種蒽環(huán)類抗生素化療藥物。DOX被證明可治療多種實(shí)體腫瘤，在抗GBM治療中也進(jìn)行了嘗試。一項(xiàng)臨床前研究表明，DOX的新型前藥醛柔比星（Aldox）的抗GBM作用比TMZ更明顯，此外它們的聯(lián)合使用增加了蒽環(huán)類藥物在TMZ耐藥GBM細(xì)胞中的殺傷作用，使小鼠生存時(shí)間顯著增加^[43]，這項(xiàng)研究為測(cè)試該組合的抗腫瘤活性提供了有力依據(jù)。但是，Horescu等^[44]從GBM患者術(shù)后標(biāo)本提取GBM原代細(xì)胞，暴露于TMZ和多柔比星兩種不同濃度、單一或組合條件下，結(jié)果表明，TMZ和多柔比星在單藥治療中殺死癌細(xì)胞非常有效，但在聯(lián)合使用時(shí)未能產(chǎn)生協(xié)同作用。這兩項(xiàng)研究結(jié)果上是相悖的，其中差別是否因?yàn)槿┤岜刃呛投嗳岜刃堑男再|(zhì)差異，潛在機(jī)制值得探索。

5 總 結(jié)

在新診斷的GBM患者藥物治療過(guò)程中，BBB的限制和耐藥性的產(chǎn)生是降低療效的重要因素。多年來(lái)，通過(guò)對(duì)抗GBM常用藥物作用及耐藥機(jī)制研究的不斷完善，探索出靶向治療、免疫治療、電場(chǎng)治療等多種有效的聯(lián)合治療手段。此外，納米技術(shù)對(duì)提高藥物有效濃度、增強(qiáng)靶向效率、降低毒副作用具有重要意義。因此，開發(fā)新型藥物、探索現(xiàn)有藥物耐藥機(jī)制中可操作的靶點(diǎn)以及應(yīng)用新領(lǐng)域納米技術(shù)發(fā)掘各種腫瘤治療的聯(lián)合治療方案以提高藥物治療療效是目前抗GBM治療進(jìn)程中所面臨的挑戰(zhàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王一帆負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及整合分析信息；王春紅負(fù)責(zé)文章信息核實(shí)及文章指導(dǎo)；郭艾潔負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)；吉宏明負(fù)責(zé)文章指導(dǎo)、審閱及修訂。

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（收稿2023-04-14 修回2023-08-08）