中醫(yī)外治法治療癲癇的研究進展及思考

張蕊玉 杜冬青 王 瑩 荀 琦 馬玉俠

(山東中醫(yī)藥大學針灸推拿學院,濟南,250014)

癲癇(Epilepsy)是一種反復發(fā)作性的疾病,是最常見的腦部疾病之一,屬于中醫(yī)學“癇病”范疇,據(jù)2019年文獻報道,全球已有7 000萬患者罹患此病,且在2019年數(shù)據(jù)中顯示我國每年癲癇患者的發(fā)病率超60萬人[1-2]。癲癇病因及臨床表現(xiàn)復雜,具有危險因素多樣及明顯遺傳傾向的特點。其不僅加重了患者的家庭經(jīng)濟負擔,同時也可導致患者殘疾或過早死亡[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學對于癲癇病的治療主要包括藥物治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)、手術治療等,其在臨床取得了一定的成效,但具有治療費用高、藥物及手術不良反應大等情況[4]。

中醫(yī)外治法是指以針刺、艾灸、穴位埋線、推拿等為主要治療措施的一種治療方法,現(xiàn)已被廣泛應用于癲癇的臨床治療中,具有較為顯著的臨床療效,且相對于現(xiàn)代醫(yī)學具有不良事件相對較少、價格低廉、操作簡便等優(yōu)勢。目前中醫(yī)外治法對于癲癇的治療作用研究涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、改善患者認知行為、調(diào)節(jié)相關蛋白表達、改善異常腦電活動等方面。

1 中醫(yī)外治法治療癲癇的作用機制

1.1 調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元 癲癇為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是由腦神經(jīng)元異常放電及過度興奮所致,癲癇的發(fā)作可致大腦神經(jīng)元損傷或丟失從而加重患者病情,海馬神經(jīng)元的破壞及損傷為癲癇的主要病理機制之一,且已有研究表明癲癇會對海馬神經(jīng)元造成損傷[5-10]。瘦素、調(diào)節(jié)正常T細胞表達和分泌因子(Regulated Upon Activation Normal Tcell Expressed and Secreted,RANTES)均與癲癇的發(fā)生有直接或間接的聯(lián)系,瘦素具有重要的生物活性,可調(diào)節(jié)海馬功能[11-12]。研究表明RANTES參與癲癇的發(fā)病過程且與海馬神經(jīng)元的損傷有關,而針刺可以干預及降低癲癇狀態(tài)下瘦素、RANTES的高表達,達到保護神經(jīng)元,改善神經(jīng)元活性,達到改善及抑制癲癇發(fā)病的目的[11,13]。癲癇不僅會引起大鼠的海馬區(qū)神經(jīng)元大量丟失,還致其記憶及學習能力下降。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain Derived Neurotrophic Factor,BDNF)可調(diào)節(jié)學習記憶功能,而穴位埋線可提升海馬中BDNF蛋白的含量,從而減少海馬神經(jīng)元丟失,改善癲癇認知行為情況[14]。磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)是一種抗凋亡的特殊通路,在癲癇發(fā)作后本通路因神經(jīng)元細胞壞死導致保護性被激活,穴位埋線可抑制癲癇發(fā)作后PI3K、AKT的蛋白表達,激活PI3K/AKT通路,抑制海馬神經(jīng)細胞的凋亡,從而對腦起到保護作用[15]。B細胞淋巴瘤2(B Cell Lymphoma 2,Bcl-2)和Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 Assaciated X Protein,Bax)作為機體的一對正負基因,主要作用為調(diào)控細胞凋亡,前者可抑制細胞凋亡,后者則與之相反。研究表明針刺通過抑制癲癇大鼠海馬區(qū)Bax和提高Bcl-2表達從而減輕海馬神經(jīng)元的凋亡進而發(fā)揮抗癲癇作用[16]。

1.2 調(diào)節(jié)相關蛋白 研究表明癲癇的發(fā)生與相關蛋白有密切關系,如癲癇患者髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein,MBP),P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)均明顯高于正常水平[17]。MBP為一種強堿性蛋白,其在大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)破壞時呈增高狀態(tài),P-gp水平在機體病理狀態(tài)下呈增高狀態(tài),其為一種特殊的跨膜蛋白,二者可用于評估癲癇的病情變化。研究表明穴位埋線治療可顯著降低癲癇患者MBP和P-gp水平,改善腦神經(jīng)系統(tǒng)[18]。癲癇易損傷患者大腦神經(jīng)元,有研究表明膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein,GFAP)的升高可導致癲癇患者癥狀加重[19]。而中醫(yī)外治法中的穴位按摩和貼敷可顯著改善癲癇患者GFAP的水平,從而使患者病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。微管相關蛋白(Microtubule-associated Protein 2,MAP-2)在損傷后神經(jīng)元的修復中具有重要作用,是一種特殊的骨架蛋白。癲癇的發(fā)作過程中可損傷神經(jīng)元及樹突結(jié)構(gòu),而電針可促進MAP-2蛋白水平回升,從而修復癲癇患者神經(jīng)元損傷,保護細胞完整性[20]。亦有研究表明穴位埋線可通過降低多藥耐藥相關蛋白1(Multidrug Resistance Protein 1,MRP1)及P-gp水平,從而提高抗癲癇藥物的濃度,改善及控制癲癇發(fā)作[21]。

1.3 改善異常腦電活動 癲癇是由腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致,腦電圖(Electroencephalogram,EEG)可用于癲癇的診斷及定位治療,目前的臨床治療是側(cè)重于消除大腦異常放電及控制發(fā)作。研究表明采用針刺療法可以減少癲癇患者EEG中的異常放電次數(shù),從而控制癲癇的發(fā)作[22]。研究表明針刺可通過改善癲癇發(fā)作期間的EEG慢波和β2頻段功率、增高健側(cè)腦區(qū)α1、α2功率從而改善腦電功率及穩(wěn)定與順應性,進而產(chǎn)生治療效果[23]。癲癇發(fā)作時EEG中則出現(xiàn)異常癇性放電波,而此波電壓與癲癇發(fā)作則呈正相關。針刺及穴位埋線均可通過降低癲癇大鼠異常癇性放電電壓,加快腦電頻率,從而控制癲癇的發(fā)作[24]。

1.4 調(diào)節(jié)相關細胞因子 免疫反應是一種機體的自我防御及保護反應,具有維持正常生理功能的重要作用,現(xiàn)代研究表明神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡與癲癇的發(fā)作有密切關系[25],其中白細胞介素1(Interleukin-1,IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)等細胞因子均參與癲癇的發(fā)作[26-27]。IL-1β作為IL-1家族成員,具有觸發(fā)炎癥反應及誘導其他炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的作用,參與癲癇的發(fā)病,IL-6具有促進B細胞的增殖與分化,并且對癲癇神經(jīng)元具有營養(yǎng)與保護作用,從而影響癲癇的發(fā)生。而針灸療法可以通過降低癲癇大鼠IL-1β的表達,上調(diào)IL-6的表達而產(chǎn)生治療效果[28]。

1.5 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 癲癇屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)疾病范圍,其表現(xiàn)為繼發(fā)性及原發(fā)性單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺陷[29]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要是指5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)等,單胺類神經(jīng)遞在癲癇的發(fā)作與治療中均有重要作用,如研究表明5-HT、NE、DA在癲癇大鼠血清中異常增高,而針刺治療可通過降低癲癇大鼠血清中異常升高的5-HT、NE、DA含量而達到治療目的[30]。亦有研究表明可通過5-HT2C受體的激活起到抗癲癇作用[31]。

2 中醫(yī)外治法治療癲癇

近年來中醫(yī)外治法在臨床癲癇及其相關疾病的治療與輔助治療中應用廣泛,其治療方法亦不單純拘泥于單一或傳統(tǒng)的針刺療法,而是在現(xiàn)代實驗研究及臨床研究的基礎上漸具多樣化,其在控制癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作癥狀、緩解臨床伴隨癥狀等方面均具有較為明確的臨床治療效果,不僅具有不良反應較小、操作簡便、價格低廉等優(yōu)勢,亦為癲癇的臨床治療提供了新思路及新途徑。

2.1 針刺療法

2.1.1 頭針 頭針療法是指通過針灸刺激頭部穴位來達到治療疾病目的的一種方法,現(xiàn)代醫(yī)學研究認為頭部針刺產(chǎn)生治療效果的機制是由于針體依次刺激皮膚、筋膜、肌肉、骨膜等層次,從而影響大腦皮質(zhì)功能產(chǎn)生治療作用[32]。李素云等[33]將納入的184例腦癱合并癲癇患者隨機分為2組,2組患者在治療期間均采用抗癲癇藥物治療,在此基礎上常規(guī)康復組采用推拿、運動訓練等療法,而針康組在此基礎上采用頭皮針治療(選用本神穴、神庭穴、四神針作為主穴,配合玉枕穴、足運感、運動區(qū)、平衡區(qū)、顳三針),治療結(jié)果顯示針康組治療效果優(yōu)于常規(guī)康復組(P<0.05),表明頭皮針對于癲癇的發(fā)作可能有抑制作用。癲癇的發(fā)病部位主要在腦,由臟腑陰陽失調(diào),經(jīng)絡氣機逆亂,風痰上擾神明所致,而從中醫(yī)學角度來講,腦為“元神之府”“清明之府”,頭針主要選用頭部穴位進行治療,可達調(diào)暢機體經(jīng)絡氣機、醒神啟智的效果,從而達到治療本病的目的。

2.1.2 癇三針 癇三針為靳瑞教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗所創(chuàng)立,其臨床療效確切,已被廣泛應用于臨床癲癇患者的治療與預防中。如汪利君和陳盛燁[34]共納入70例癲癇患兒,觀察組在對照組治療的基礎上采用癇三針(內(nèi)關、申脈、照海)配以四神聰、腦戶等穴的針刺治療,針刺過程以緩慢進針、得氣為治療要點,1次/d,5次/周,4周為1個療程,共治療2個療程。結(jié)果顯示觀察組總有效率88.57%,優(yōu)于對照組77.14%。(P<0.05),且“癇三針”不僅能降低癲癇患兒大腦異常放電,還可改善患兒睡眠質(zhì)量,增加“睡眠紡錘波”,對癲癇有著良好的治療效果。趙瑩雪等[35]采用“癇三針”聯(lián)合藥物治療癲癇,臨床治療結(jié)果顯示能有效改善患者異常腦電活動,降低血清神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Factor,NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase,NSE)含量,在初發(fā)癲癇的治療中具有良好的效果。

2.1.3 電針 電針主要是指在常規(guī)針刺的基礎上通以穩(wěn)定的電流刺激,從而使針感更持久,起到治療效果。王志堅等[36]共納入80例癲癇伴抑郁狀態(tài)的患者,對照組在觀察組治療的基礎上采用電針治療,主穴選用百會、印堂、水溝、三陰交、豐隆等,配以本神、顳前線等。進針待患者產(chǎn)生酸脹感之后,施加電針,選用疏密波及患者耐受大的電流強度。結(jié)果顯示觀察組總有效率92.5%,優(yōu)于對照組80.0%(P<0.05),且觀察組癲癇次數(shù)發(fā)作明顯少于對照組(P<0.05)。文立楊等[37]在研究中采用電針“百會、腰奇穴”觀察癲癇大鼠的行為及腸道菌群變化,實驗結(jié)果顯示電針組癲癇全面性強直-陣攣發(fā)作(Generalized Tonic-clonic Seizur,GTCS)和極小陣攣發(fā)作(Minimal Clonic Seizure,MCS)潛伏期均較空白組與模型組延長(P<0.05),且可改善大鼠的學習記憶能力及認知功能。由此可見電針對于癲癇的治療也具有一定的治療效果。

2.1.4 “通督針法” 癲癇的發(fā)作部位主要在腦,中醫(yī)學認為督脈入絡腦,且督脈總督諸陽,督脈經(jīng)氣不通,便易造成機體陰陽平衡失調(diào),而出現(xiàn)角弓反張、抽搐等癥狀。因此,臨床中常采用“通督針法”來治療癲癇。程光宇和張奇[38]將納入的56例患者隨機分為2組。觀察組在對照組治療的基礎上給予通督開竅治療,選用百會、腰奇兩穴,百會穴向后平刺20～40 mm,腰奇穴采用直刺的方法。并將兩穴與電針治療儀相連,百會連接正極,腰奇穴連接負極。結(jié)果顯示對照組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)發(fā)作時間及EEG異常比率均改善且明顯優(yōu)于對照組(P<0.05),同時也可降低血清丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)的含量,改善氧化應激水平。楊秀娟和張智龍[39]采用“通督鎮(zhèn)靜法”治療卒中后癲癇,治療中選穴多以督脈為主,刺激手法弱,治療期間不予以手法,留針時間宜久,以達通督鎮(zhèn)靜、以靜制動之效,臨床療效明顯。

2.1.5 定向針刺 定向針刺多在癲癇患者的治療中指在EEG的引導下進行針刺治療,其更能夠提高針刺治療的準確性及安全性。張艷等[40]將納入的40例間歇期癲癇患者分為定向針刺和體針針刺組2組。定向針刺組根據(jù)患者發(fā)作期的EEG確定異常放電灶部位,從而選取針刺治療部位。如EEG顯示發(fā)病致癇灶在左側(cè)顳部,則選用頭左顳前線、顳后線針刺治療,體針選穴亦根據(jù)致癇灶選取穴位,取對側(cè)肢體的內(nèi)關、豐隆、后溪等穴,同時均針刺百會穴。體針針刺組則針刺雙側(cè)內(nèi)關、豐隆、后溪、百會等穴。結(jié)果顯示2組患者癲癇發(fā)作期致癇灶與腦電功率均降低,且定向針刺組改善腦電功率優(yōu)于體針針刺組(P<0.05)。由此可見針刺治療癲癇具有較為顯著的臨床療效,且再結(jié)合現(xiàn)代技術進行定向針刺治療具有更加顯著的療效。

由此可知針刺療法在癲癇疾病的治療中應用廣泛,且其治療效果亦在臨床中得到了驗證,其在減少癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間、改善異常腦電活動等方面均具有較為顯著的效果。

2.2 穴位埋線 穴位埋線作為中醫(yī)外治法的組成部分,其結(jié)合了針刺穴位及埋針刺激,二者有效結(jié)合,具有刺激時間久、調(diào)節(jié)機體氣血陰陽、提高機體免疫力等優(yōu)勢。李芝明和陳靜[41]采用穴位埋線輔治癲癇全身強直-陣攣性發(fā)作發(fā)現(xiàn),穴位埋線治療后患者猝然撲倒、四肢抽搐、不省人事等中醫(yī)癥狀評分明顯低于對照組,且臨床療總效率97%明顯高于對照組75%(P<0.05)。穴位埋線對癲癇的治療作用可能有間接提高BDNF蛋白表達,從而減慢海馬神經(jīng)細胞的丟失程度,改善癲癇后認知障礙而起效的[42]。

2.3 艾灸療法 林丹霞和陳振[43]納入68例老年癲癇患者,對照組(34例)給予托吡酯片口服治療,點灸組(34例)予以百會、下關、頰車、風池等穴為主穴,依據(jù)不同辨證加以配穴。將艾絨搓成圓錐狀艾炷,底部直約2 cm,大小如葵瓜子樣。點燃艾炷尖端,一手持艾炷,一手拇、食指在穴位周圍按壓減輕灼痛,快速點灸所選穴位2次,2次/周,連續(xù)治療3個月。結(jié)果顯示點灸組癲癇發(fā)作次數(shù)少于對照組,且臨床總有效率88.24%優(yōu)于對照組70.59%(P<0.05)。亦有研究表明艾灸關元穴及足三里穴可通過影響癲癇大鼠血清TNF-α含量、降低IL-6、升高IL-2的含量,從而抑制癲癇的發(fā)作[44-45]。

2.4 推拿療法

2.4.1 小兒推拿 推拿療法在兒童癲癇患者中應用較為廣泛,且多聯(lián)合其他療法。宿紹敏等[46]共納入90例癲癇患兒,對照組(45例)采用丙戊酸鈉口服治療。觀察組在小兒癥狀平穩(wěn)的情況下采用劉氏推拿法,即開天門、推太陽等常規(guī)開竅手法加推五經(jīng)、點按穴位、捏脊等手法,結(jié)合癲癇穴、頂中線、額旁線等頭針療法進行治療。結(jié)果顯示臨床總有效率94.44%優(yōu)于對照組53.33%(P<0.05)。其治療作用可能與降低血清中IL-1β,升高胰島素樣生長因子1(Insulin-like Growth Factor,IGF-1)含量從而達到抑制發(fā)作的目的有關[47]。

2.4.2 穴位按摩 穴位按摩是通過點按機體特定穴位從而起到激發(fā)經(jīng)氣,調(diào)整機體功能,達到治療疾病的目的。華顯嬌[48]在研究中對癲癇大鼠足三里、百會穴進行穴位按摩,結(jié)果顯示穴位按摩可降癲癇大鼠機體TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的含量,減少其對海馬神經(jīng)元的損傷。

2.5 穴位貼敷 韓曉艷等[49]將106例癲癇所致精神障礙患者隨機分為2組。觀察組(53例)在對照組(53例)常規(guī)藥物及情志治療的基礎上加用穴位貼敷。選用陳皮、瓜蔞、半夏、浙貝母等藥物,研磨用蜂蜜調(diào)成膏狀,在關元、大椎、腰奇、足三里(雙)等穴位處進行貼敷,1次/d,4 h/次,共治療2個月。觀察2組陽性和陰性精神癥狀評定量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評分,均較治療前改善,且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05),觀察組臨床療效亦明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。由此可見穴位貼敷對癲癇患者精神障礙的情況具有改善作用,且無不良事件。穴位貼敷聯(lián)合了穴位與藥物二者的優(yōu)勢,通過貼敷穴位將藥物滲透至機體,從而產(chǎn)生治療作用,在癲癇疾病的治療中可根據(jù)患者不同機體狀況選用不同藥物,具有操作簡便、患者接受度高等優(yōu)勢。

2.6 耳穴療法 近年來耳穴療法在癲癇的臨床治療中應用廣泛,多采用耳針及耳穴壓豆2種治療方式,其在減少癲癇發(fā)作次數(shù)和緩解臨床癥狀方面有較好的療效。有研究將89例晚期創(chuàng)傷后癲癇(Post-traumatic Epilepsy,PTE)患者按是否接受耳電針治療分為耳電針和對照組。2組均采用藥物及相應基礎治療,對照組在此基礎上采用耳穴“神門、心”電針治療。選用0.25 mm×0.25 mm一次性不銹鋼針插入穴位,與皮膚平行約3 mm,針頭連接到電針灸設備采用1 Hz的連續(xù)波電流,使外耳微微顫抖。留針30 min。兩耳交替進行治療。研究結(jié)果顯示使用耳電針晚期PTE發(fā)生率顯著降低(P<0.05)。耳電針灸組癲癇發(fā)作病例明顯少于對照組(P<0.05),且耳電針組總有效率為90%[50]。唐貝等[51]將納入的80例外傷性癲癇患者隨機分為耳穴組(40例)和常規(guī)組(40例),觀察組癲癇點、腦、神門等施以耳穴壓貼。臨床結(jié)果顯示觀察組有效率(95%)明顯優(yōu)于對照組70%(P<0.05),具有加強臨床治療效果,減少癲癇發(fā)作次數(shù)及緩解臨床癥狀等作用。

3 討論

中醫(yī)外治法中針刺、艾灸、推拿、貼敷等在治療癲癇方面具有明顯的優(yōu)勢,臨床研究亦突出表現(xiàn)了其具有確切的療效及治療方式多樣化,可在傳統(tǒng)中醫(yī)理論體系的指導下“辨證論治,以證選法”,且其操作具有簡便易行、安全有效的優(yōu)勢,可在一定程度上控制癲癇發(fā)作,減緩癲癇癥狀。其可通過減少抗癲癇藥物的使用從而減少藥物對患者機體產(chǎn)生的不良反應,減輕患者痛苦,提高生命質(zhì)量,值得在臨床中進一步推廣使用及深入研究。但在總結(jié)及查閱文獻的過程中亦發(fā)現(xiàn)目前臨床及實驗研究存在部分短板及缺點。1)中醫(yī)外治法在癲癇的治療中雖然呈現(xiàn)出百花齊放的狀態(tài),但在臨床實驗研究中仍存在研究技術、方法不規(guī)范等問題。且對于部分治療方式的臨床起效機制尚存在疑慮,仍需要進一步深入研究及探討,規(guī)范試驗研究操作方法,改進研究技術,參照國際實驗技術方法等。2)目前對于中醫(yī)外治法治療癲癇的起效機制研究多著眼于神經(jīng)系統(tǒng)、細胞因子、EEG等方面。對于如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等研究尚少,缺乏更深層次的研究支持,因此臨床實驗研究更應該重視加大這一方面的研究力度。3)臨床研究中針刺治療應用最為廣泛,但推拿、艾灸、埋線等治療方式仍存在研究樣本量少、療效評定標準不統(tǒng)一,缺乏回訪,病例跟進的問題。因癲癇患者具有病程長、易反復發(fā)作的特點,因此在未來的臨床研究中應盡可能對治療后患者進行回訪,觀察其長期治療效果,規(guī)范統(tǒng)一療效評定標準,進行更深層次的研究。

中醫(yī)外治法已有幾千年歷史,經(jīng)過臨床療效及實驗研究的驗證,其可以對癲癇患者產(chǎn)生良好的治療效果。但在臨床治療中亦不可盲目,應結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學,在現(xiàn)代醫(yī)學治療技術手段的基礎上合理搭配治療,最大程度上減輕患者病痛,提高患者生命質(zhì)量。

利益沖突聲明：無。