中醫(yī)藥聯(lián)合造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病的研究概況

李宗宏 崔思遠(yuǎn) 殷學(xué)偉 呂純懿 王敬毅 徐瑞榮

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南,250355; 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南,250014)

造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSCT)是指經(jīng)大劑量放化療或其他免疫抑制后,清除體內(nèi)異常細(xì)胞,然后將正常造血干細(xì)胞移植到患者體內(nèi),使機(jī)體重新建立起正常造血和免疫功能的治療方法。根據(jù)造血干細(xì)胞的來(lái)源,HSCT主要分為自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)和異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)。目前,HSCT被認(rèn)為是唯一有可能根治惡性血液疾病的方法。但是由于患者前期多次放化療或本身干細(xì)胞儲(chǔ)備功能差等原因,致使部分患者動(dòng)員后采集效果不理想。另外,由于預(yù)處理期大劑量放化療,以及移植期及移植后免疫抑制劑的應(yīng)用,導(dǎo)致患者發(fā)生許多并發(fā)癥,如移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)、肝靜脈閉塞病(Hepatic Veno-occlusive Disease,HVOD)、出血性膀胱炎(Hemorrhagic Cystitis,HC)、消化道不良反應(yīng)、口腔黏膜炎、感染等,嚴(yán)重影響移植效果。研究表明,在發(fā)病初期、造血干細(xì)胞動(dòng)員采集期、預(yù)處理期、回輸期及移植后期等階段聯(lián)合中醫(yī)藥輔助治療,可以增強(qiáng)患者體質(zhì),提升移植效果,改善患者生命質(zhì)量,降低復(fù)發(fā)率等[1-3]。近年來(lái),中醫(yī)藥介入HSCT逐漸引起人們的廣泛關(guān)注,現(xiàn)將中醫(yī)藥在HSCT中的應(yīng)用進(jìn)行綜述,以期為中醫(yī)藥輔助HSCT治療惡性血液病提供思路和臨床指導(dǎo)。

1 移植前調(diào)理體質(zhì)

患者平素體質(zhì)各有差異,并且惡性血液病患者移植前一般會(huì)進(jìn)行一定程度的放化療。中醫(yī)認(rèn)為放化療屬于火熱毒邪,容易傷津耗氣,損害人體正氣。此時(shí),經(jīng)過(guò)前期放射治療和化學(xué)治療的打擊,其病情雖然得以緩解,但是正氣虛弱、免疫力差,中醫(yī)辨證其常呈正虛邪殘的狀態(tài)。例如骨髓瘤患者呈腎虛未復(fù)、瘀毒未除的體質(zhì)狀態(tài),白血病患者呈氣陰未復(fù)、余毒未清的體質(zhì)狀態(tài),骨髓衰竭性疾病患者呈腎脾虧虛、精血不足的體質(zhì)狀態(tài),淋巴瘤患者呈脾虛未復(fù)、痰毒未除的體質(zhì)狀態(tài),病性總屬正虛邪實(shí)[4]。此時(shí),若用中醫(yī)加以辨證施治,有助于患者以最佳狀態(tài)進(jìn)入移植階段。吳慶等[5]研究顯示,扶正祛邪類中藥聯(lián)合化療治療急性髓系白血病,能夠顯著提升患者的免疫功能,減輕化療不良反應(yīng),有效提高臨床療效及患者的生命質(zhì)量。有研究顯示,健脾益腎生髓方可以減輕白血病患者化療后肝腎功能損傷,增強(qiáng)免疫力,調(diào)節(jié)凝血功能[6]。楊瑩等[7]提出,左歸補(bǔ)髓生血湯對(duì)陰虛毒瘀型急性髓系白血病患者有增效減毒作用,能改善患者的臨床癥狀。

2 提升干細(xì)胞動(dòng)員質(zhì)量

造血干細(xì)胞屬于多功能干細(xì)胞,是各類血細(xì)胞的來(lái)源,數(shù)量充足且質(zhì)量較高的造血干細(xì)胞是移植成功的關(guān)鍵。但由于患者本身癌毒加上多次化療的打擊,不易采集到滿意質(zhì)量的干細(xì)胞,有的甚至動(dòng)員多次效果仍不理想。造血干細(xì)胞歸屬于中醫(yī)學(xué)“精血”“營(yíng)血”等范疇,中醫(yī)講求“氣能生血”“祛瘀生新”等理論,常用補(bǔ)益類、活血類中藥,輔以調(diào)和方藥辨證施治,促進(jìn)造血干細(xì)胞動(dòng)員效果。目前,化療+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是外周血干細(xì)胞動(dòng)員中常用的方案,但此方案劑量較大,時(shí)間較長(zhǎng),費(fèi)用較高,而且一般需要采集多次才能成功。

多種中藥及有效成分可促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化,提高單次采集成功率,增強(qiáng)動(dòng)員療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,當(dāng)歸補(bǔ)血湯用于治療血液系統(tǒng)疾病,具有促進(jìn)造血、調(diào)節(jié)免疫等作用[8]。黃芪具有扶正固本、補(bǔ)中益氣的藥理作用。當(dāng)歸多糖和黃芪多糖可以促進(jìn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-3、促紅細(xì)胞生成素等的表達(dá),從而調(diào)控造血干細(xì)胞增殖分化,利于獲得數(shù)量充足的造血干細(xì)胞[9-11]。石琳等[12]研究了滋髓生血膠囊對(duì)造血功能的影響,發(fā)現(xiàn)滋髓生血膠囊可以促進(jìn)小鼠骨髓造血祖細(xì)胞增殖。芪膠升白膠囊能有效改善氣血兩虛證,提高造血功能,促進(jìn)化療后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增殖分化[13]。另外,山東省中醫(yī)院血液病科以補(bǔ)腎健脾、益氣生血為治則,自擬中藥動(dòng)員方,配合化療+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員患者外周血干細(xì)胞,結(jié)果顯示中藥動(dòng)員方在auto-HSCT中可增強(qiáng)動(dòng)員效果,提高單次采集成功率且安全性良好[14]。

3 助力移植預(yù)處理

骨髓移植前需要進(jìn)行預(yù)處理,即施以超大劑量的化療或全身照射,對(duì)患者骨髓系統(tǒng)予以清零,然后輸入之前采集完成的自體或異體的正常造血干細(xì)胞,使之重新構(gòu)建造血系統(tǒng)而治療疾病。預(yù)處理的目的在于清除體內(nèi)殘存的惡性細(xì)胞群,同時(shí)為正常干細(xì)胞植入搭建“空間”。預(yù)處理過(guò)程不良反應(yīng)主要包括感染、胃腸系統(tǒng)反應(yīng)、肝臟并發(fā)癥、HC等,嚴(yán)重的并發(fā)癥不但影響移植效果,還會(huì)給患者帶來(lái)生命危險(xiǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放化療屬于外來(lái)邪毒,化療藥物多屬辛溫燥烈之品,其目的是以毒攻毒,直中骨髓,傷及臟腑(肝脾腎等),極易耗損人體正氣。中醫(yī)認(rèn)為“腎者,主藏精、司生髓”,預(yù)處理后的患者常呈腎精虧虛、精血不足狀態(tài),出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制、血象減少等;脾為后天之本,“脾者,主統(tǒng)血、司升降”,預(yù)處理結(jié)果使脾失化生、胃失和降,出現(xiàn)面色萎黃、全身乏力、惡心嘔吐等癥狀;肝腎同源,“肝者,主藏血、司疏泄”,加之患病日久,易于情志失暢,預(yù)處理后的患者常呈肝血不足、肝郁化火態(tài)勢(shì),又因木橫乘土,肝郁脾虛,移植患者常有口苦而膩,脅肋脹滿,頭暈?zāi)垦?或嘔或痞等表現(xiàn)。

李仝和馬鳴飛[15]認(rèn)為急則治其標(biāo),此期應(yīng)以顧護(hù)胃氣為主,選用參苓白術(shù)散合香砂六君子湯加減,化濕和中、降逆止嘔。而進(jìn)行全身照射,亦相當(dāng)于外感辛燥之氣損傷脾胃,同用此法。李達(dá)教授自擬調(diào)和肝脾方,以小柴胡湯合四君子湯加減而成,以和解少陽(yáng)、和胃降逆為主[2]。王茂生等[16]運(yùn)用多種中藥注射液防治預(yù)處理期并發(fā)癥,比如用參麥注射液可以預(yù)防化療所致心肌損害、苦參注射液可以防治肝損傷等。在血液病患者預(yù)處理期間,程志等[17]聯(lián)合應(yīng)用清解瀉濁、芳香和胃類中藥,所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng),預(yù)處理順利完成?？谇火つぱ自诨熀蟀l(fā)生率高,一般持續(xù)2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間[18]。秦子舒等[19]研究表明,用北沙參、黃芪、白及等中藥湯劑漱口可以起到抗炎抑菌的作用,利于潰瘍面修復(fù)。

4 促進(jìn)造血重建

干細(xì)胞歸巢前,由于放化療對(duì)骨髓的抑制作用,身體處于零細(xì)胞狀態(tài)或免疫“真空”期。此時(shí)患者極易出現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥,表現(xiàn)為倦怠乏力、少氣懶言、面色無(wú)華等氣血兩虛癥狀,因此快速恢復(fù)造血及免疫功能是此期的關(guān)鍵。此時(shí)中醫(yī)藥治療的目的在于扶助正氣,促進(jìn)機(jī)體造血和免疫功能重建,減少并發(fā)癥的產(chǎn)生。

許多中草藥可以作用于不同周期的造血干細(xì)胞,并從蛋白質(zhì)及分子水平參與造血干細(xì)胞增殖分化過(guò)程,促進(jìn)移植后干細(xì)胞歸巢及免疫功能恢復(fù)。中醫(yī)學(xué)有“陰平陽(yáng)秘,精神乃治”的理論,此時(shí)治法常以平衡陰陽(yáng),糾正機(jī)體偏盛偏衰為主,治療常用人參、黨參、生地黃、山茱萸、五味子、北沙參、淮山藥、大棗、麥冬、炙甘草等益氣養(yǎng)陰藥為主。另外,中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨,生髓”,同時(shí)現(xiàn)代藥理研究表明,補(bǔ)腎類中藥能夠促進(jìn)人體造血細(xì)胞增殖和機(jī)體免疫功能恢復(fù)。故中醫(yī)常從腎入手,選用補(bǔ)腎固精、益氣養(yǎng)血類中藥進(jìn)行治療。劉曉等[20]認(rèn)為黃芪對(duì)骨髓造血微環(huán)境有保護(hù)及改善作用,有利于促進(jìn)外周血HSCT術(shù)后粒細(xì)胞重建。同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪能夠通過(guò)促進(jìn)骨髓有核細(xì)胞表面黏附分子CD31的表達(dá)水平促進(jìn)造血重建[21]。山東省中醫(yī)院血液病科自擬益髓解毒方,發(fā)現(xiàn)其可以在多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植后促進(jìn)造血重建[22]。另外,時(shí)小明[1]評(píng)價(jià)了中醫(yī)藥聯(lián)合HSCT治療46例惡性血液病患者的療效,在造血功能重建期,應(yīng)用益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益脾腎的中藥,可以促進(jìn)造血功能重建、減少不良反應(yīng)發(fā)生、提高對(duì)預(yù)處理化藥的耐受性。

5 預(yù)防GVHD

移植相關(guān)的并發(fā)癥很多,其中GVHD是患者移植后主要面臨的一大挑戰(zhàn)。移植到患者體內(nèi)的移植物主要是造血干細(xì)胞,其中部分淋巴細(xì)胞等成分包含在內(nèi),因此很容易發(fā)生攻擊患者肝臟、胃腸道、肺部、皮膚等組織器官的情況。研究顯示,30%～80%的患者移植后會(huì)發(fā)生GVHD[23-24]。目前GVHD主要包括急性GVHD(acute GVHD,aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD)2種類型。雖然西醫(yī)有許多預(yù)防GVHD的方法,但是allo-HSCT后aGVHD的發(fā)生率高達(dá)30%～60%,其中重度aGVHD的發(fā)生率為20%～30%,是移植后主要的并發(fā)癥和致死原因[25-27]。因此,積極防治GVHD對(duì)保證移植成功及移植后長(zhǎng)期生存有著極為重要的意義。

肝臟是allo-HSCT后GVHD最常見(jiàn)的靶器官之一,Ⅲ度以上肝臟GVHD嚴(yán)重影響移植效果,甚至?xí)＜吧Ｒ延袌?bào)道HSCT后肝損傷發(fā)生率為60%～80%[28-29]。目前西醫(yī)對(duì)肝臟GVHD的治療方法有限,中醫(yī)認(rèn)為移植后患者處于一種“失和”狀態(tài),此時(shí)肝失疏泄,氣滯血瘀,脾腎功能失常。針對(duì)肝臟GVHD吳氏提出了清熱解毒、祛濕退黃加以活血化瘀的治療大法[30]。房婷等[31]研究顯示,甘草素可以明顯抑制HMGB1的表達(dá),從而有效緩解造血干細(xì)胞移植后肝損傷。HVOD是HSCT后一種嚴(yán)重的肝臟并發(fā)癥,重度HVOD移植后100 d內(nèi)死亡率可達(dá)90%[32]。HVOD主要表現(xiàn)為移植術(shù)后較早期出現(xiàn)的黃疽、腹水、肝大等。丹參能改善微循環(huán),抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,抗血小板表面活性。大量研究表明,丹參聯(lián)合其他藥物應(yīng)用于HSCT患者能夠有效預(yù)防HVOD的發(fā)生[33-35]。

腸道aGVHD是另一種allo-HSCT術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為頑固性腹瀉,嚴(yán)重者還可出現(xiàn)腸梗阻和便血,甚至危及生命[36]。吳氏將腸道aGVHD的治療分3個(gè)階段：疾病早期以祛風(fēng)散寒除濕為原則,中期以祛毒化濕、寧絡(luò)止血為原則,晚期以扶正祛邪為原則;臨床上辨證使用藿香正氣散、戊己丸和黃連素[37]。崔興等[38]研究表明,黃芩湯可以調(diào)控自噬相關(guān)蛋白,促進(jìn)腸道aGVHD自噬穩(wěn)態(tài)的恢復(fù),保護(hù)腸黏膜,從而減輕移植后腸道的排異。另外,徐小麗等[39]探討了雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)肺部aGVHD的作用,發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可以改善HSCT后特發(fā)性肺炎綜合征,其機(jī)制與下調(diào)肺內(nèi)白細(xì)胞介素-17和腫瘤壞死因子-α相關(guān)。研究顯示,對(duì)于HSCT術(shù)后皮膚破損感染者,給予復(fù)方紫草油涂抹,同時(shí)采用以艾葉、石菖蒲、蒼術(shù)、獨(dú)活為主要成分的中草藥湯劑局部濕敷,可以達(dá)到抗炎并抑制真菌的作用[40]。對(duì)于皮膚黏膜破潰者,以濕潤(rùn)燒傷膏(成分為黃連、黃柏、黃芩、地龍、罌粟殼)涂于創(chuàng)面,可刺激上皮細(xì)胞生長(zhǎng)分化[41]。西藥免疫抑制劑往往損傷肝腎、抑制骨髓,而許多中藥則可以抑制過(guò)高的免疫反應(yīng),不僅安全有效,而且無(wú)骨髓抑制和肝腎毒性。

6 其他并發(fā)癥的預(yù)防

HSCT所產(chǎn)生的并發(fā)癥除了GVHD外,還包括口腔黏膜炎、出血性膀胱炎、不明原因發(fā)熱、感染、植入失敗、腎損傷等,中醫(yī)藥在并發(fā)癥的預(yù)防及治療過(guò)程中發(fā)揮了巨大優(yōu)勢(shì)。

口腔黏膜炎是大多數(shù)移植患者面臨的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題,也是最令患者感到痛苦的并發(fā)癥之一。針對(duì)此并發(fā)癥中醫(yī)藥可以發(fā)揮其優(yōu)勢(shì),研究表明復(fù)方苦參氧氣霧化吸入劑、冰凍康復(fù)新液以及中藥做成的含漱液(黃連6 g,石菖蒲3 g,生姜3片,紫蘇葉6 g),可以顯著改善患者的口腔黏膜反應(yīng),減輕疼痛,提高患者的生命質(zhì)量[42-44]。

HC是allo-HSCT后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥,該病屬于中醫(yī)“血淋”“癃閉”的范疇。HSCT術(shù)后早期HC的發(fā)生率為5%～25%,晚期發(fā)生率為7%[45]。目前主要的預(yù)防措施是充分水化堿化尿液及應(yīng)用利尿劑等。吳順杰[46]提出,早期HC以邪實(shí)為主,治療上應(yīng)重視解毒利濕,化瘀止血;遲發(fā)性HC以正虛為主,治療上則以健脾補(bǔ)腎為主,兼以疏散風(fēng)毒。展昭民等[47]對(duì)HC患者進(jìn)行分期辨證施治,早期以清熱解毒化濕、散瘀止血通淋為主,用犀角地黃湯合小薊飲子加減;中期以清熱涼血通淋、滋補(bǔ)肝腎之陰為主,用小薊飲子合知柏地黃湯加減;后期以清熱降火、養(yǎng)陰益氣為主,用清心蓮子飲合知柏地黃湯加減,療效顯著。

李海燕等[48]將白血病患者HSCT后不明原因發(fā)熱分為濕熱型和陰虛血熱挾濕型,辨證后給予不同中藥口服治療,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)移植后不明原因發(fā)熱有較好療效。另外,有研究顯示將中藥退熱貼敷于發(fā)熱患者的額頭、天突穴和大椎穴,可以起到退熱的功效[49]。

移植后繼發(fā)性感染是HSCT患者的另一種并發(fā)癥,也是致死的主要原因之一。肛周因其特殊的解剖特點(diǎn)和生理功能,是感染的高發(fā)部位。陳聰英[50]利用中藥(艾葉、荊芥、防風(fēng)、炒槐花、黃芪、蒲公英)熏蒸坐浴配合紫外線照射對(duì)患者進(jìn)行施治,發(fā)現(xiàn)此方法具有良好的殺菌、消炎、止痛以及促進(jìn)組織愈合作用。周潔瑩等[51]發(fā)現(xiàn)中藥湯劑濕敷肛周(主要成分為艾葉、石菖蒲、蒼術(shù)、獨(dú)活各30 g)或中藥熏蒸儀(蒲公英30 g)熏蒸肛周黏膜,對(duì)患者異基因造血干細(xì)胞移植后肛周感染具有顯著療效。

劉玉旋等[52]針對(duì)allo-HSCT后腎損害的患者,采用分期論治的方法施治。在疾病進(jìn)展期以養(yǎng)陰清熱、利水消腫為法,用木防己湯合玉女煎加減;穩(wěn)定期以化濕導(dǎo)滯為法,以香砂六君子湯加減;恢復(fù)期以益氣健脾為主,以參苓白術(shù)散加減,兼加少許活血化瘀類藥物,治療全程顧護(hù)胃氣,取得了理想的療效。

7 小結(jié)

HSCT目前被認(rèn)為是唯一有可能根治惡行血液腫瘤的方法,但治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和移植后疾病復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響著患者的生命質(zhì)量和臨床療效。中醫(yī)藥可以在HSCT的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同增效、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用,例如可以調(diào)理移植前患者體質(zhì),提升造血干細(xì)胞動(dòng)員期采干質(zhì)量,預(yù)處理期起到減毒增效的作用,并且促進(jìn)造血重建以及有效防治并發(fā)癥等。中醫(yī)藥介入HSCT受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注,但仍缺乏多樣本、多中心的對(duì)照研究,下一步應(yīng)加強(qiáng)大樣本對(duì)照研究與合作,深入評(píng)價(jià)分析中醫(yī)藥在各期發(fā)揮作用的機(jī)制、有效成分及作用靶點(diǎn)等,逐漸構(gòu)建起中醫(yī)藥參與造血干細(xì)胞移植的標(biāo)準(zhǔn)模式,為中醫(yī)藥聯(lián)合HSCT治療惡性血液病提供新的思路和臨床指導(dǎo)。

利益沖突聲明：無(wú)。