實體器官移植禁忌證的變遷

康一生，劉懿禾，王兵（天津市第一中心醫(yī)院外科ICU，天津 300192）

實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）是現(xiàn)代醫(yī)學最成功的進展之一，對于患有終末期器官疾病的患者，SOT 是延長生存或改善生活質(zhì)量的重要機會［1-2］。自從1955 年的首例腎移植的成功［3］，隨后肝移植［4］、心臟移植［5］、肺移植［6］、胰腺移植［7］、小腸移植［8］、面部移植［9］以及子宮移植［10］的成功，將SOT 帶入了一個新的篇章。

然而并非每位患者都適合接受器官移植，有一些禁忌證使他們無法被列入器官移植名單。常見的禁忌證包括高齡、病態(tài)肥胖、人類免疫缺陷病毒（human immune-dificidncy virus， HIV）血清陽性、酗酒或濫用藥物、其他器官終末期衰竭、活動性感染、某些癌癥、精神疾病以及預(yù)期生存時間有限等。

1 禁忌證與適應(yīng)證的辯證關(guān)系

器官移植的禁忌證和適應(yīng)證是辯證的，二者之間猶如陰陽二極，是相對的和動態(tài)變化的。適應(yīng)證是基于對患者的病情評估和治療目標的綜合考慮，以最大程度地提供治療，改善患者的生存或生活質(zhì)量。禁忌證則是給予手術(shù)風險或治療獲益更深入的理解和對特定患者群體的選擇，以確保治療的安全性、適應(yīng)性甚至是社會的公平性。在醫(yī)學技術(shù)與研究的推動下，禁忌證會隨著患者的整體情況和治療目標進行不斷調(diào)整和更新，會動態(tài)轉(zhuǎn)化為適應(yīng)證。器官移植禁忌證和適應(yīng)證都需考慮患者/供者的心理狀態(tài)、社會資源、社會公平等，具有很強的個體化和社會性。

2 禁忌證的時代性

在SOT 發(fā)展的歷史中，禁忌證是隨著時間、技術(shù)、社會變化而一直在不斷變化的。初期階段禁忌證主要涉及器官功能狀態(tài)，如臟器功能嚴重受損以及存在嚴重心臟疾病或活動性癌癥的患者被認為不適合進行器官移植手術(shù)。20 世紀50 年代，免疫抑制劑的引入使得器官移植手術(shù)取得了巨大的進展。從最初使用6-巰基嘌呤，到后來聯(lián)合使用硫唑嘌呤與類固醇，避免了排斥帶來的問題，顯著改善了患者的預(yù)后［11］。1984 年環(huán)孢素開始用于臨床，顯著提高了腎移植和肝移植患者的生存率［12］?，F(xiàn)代免疫抑制劑（他克莫司、西羅莫司、麥考酚酸和依維莫司）的發(fā)展改善了移植手術(shù)，減少了不良免疫排斥反應(yīng)。其次，隨著時間的推移和技術(shù)的進步，SOT 技術(shù)改進及經(jīng)驗的積累，某些禁忌證，如高齡、肥胖和心血管疾病等，也開始變成相對禁忌證。同時隨著技術(shù)的進步，移植手術(shù)的器官來源也不斷拓展。除了親屬和非親屬供體之外，過去被認為禁忌的異體器官（例如跨物種移植）和互助器官也逐漸接受移植手術(shù)。這為一些特殊情況下無法找到合適供體的患者提供了新的機會。最后，社會觀念的轉(zhuǎn)變也在推動禁忌證變遷。隨著科學技術(shù)的進步和社會觀念的變化，人們對SOT 的認識和接受度逐漸提高。這種轉(zhuǎn)變使得原本被認為禁忌的情況接受到更多關(guān)注和探索。

3 重要的SOT 禁忌證的變遷

3.1 高齡：長期以來，基于手術(shù)風險、術(shù)后并發(fā)癥及社會公平性等，高齡移植作為SOT 的一個禁忌證而存在。在早期，肝移植的年齡上限為45 ～ 55 歲［13］，年齡超過70 歲被視為肝移植的絕對或相對禁忌證［14］。中國臺灣的一項為期14 年的肝移植患者研究發(fā)現(xiàn)，60 歲以上的患者在移植后3 年內(nèi)的病死率明顯增加，而且年齡的影響在伴有合并癥的患者中更為明顯［15］。但一項包括 UNOS 和歐洲的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60 歲以上患者的肝移植患者或移植物存活率與年輕患者相比沒有區(qū)別［16］。美國的一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，70 歲以上的肝移植患者與50 多歲的患者的10 年生存率沒有區(qū)別［17］。另一項納入了22 項研究，共涉及242487 例患者（老年人：23660 例，年輕人：218827 例）的薈萃分析顯示，相對于年輕受者，老年受者（＞65 歲）圍手術(shù)期死亡、技術(shù)性并發(fā)癥、重大感染率、移植物和患者的生存率并沒有差異［18］。一項關(guān)于SOT 禁忌證的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)心臟移植（83.7%，n ＝41）、肺移植（76.9%，n ＝30）、和肝臟移植（68.4%，n ＝39）項目將80 歲以上的患者視為絕對禁忌，但只有29.2%（n ＝26）的腎臟項目會對80 歲以上的患者視為絕對禁忌證。多數(shù)心臟移植研究 （69.4%，n ＝34） 和肺移植研究（59.0%，n ＝23）對75 ～ 79 歲的患者有絕對禁忌，但沒有一項SOT 研究將年齡低于75 歲視為絕對禁忌證［19］。 由于老年患者接受移植的總體結(jié)果與年輕受體相當，美國老年患者（＞65 歲）肝移植比例明顯增加，已由2007 年的11%［20］增長到2019 年的23%［21］?？梢姼啐g作為移植禁忌證在逐漸變化，作為絕對禁忌的年齡上限可能會隨著科學技術(shù)、社會年齡結(jié)構(gòu)等改變，但謹慎選擇供體和受體，并在術(shù)后對風險因素進行最佳管理，才能最大限度地提高該人群的移植結(jié)果。

3.2 病態(tài)肥胖：病態(tài)肥胖（BMI ＞40 kg/m2）在很早就視為大多數(shù)SOT 的絕對或相對禁忌［22］，來自UNOS 的數(shù)據(jù)顯示肥胖患者的移植物原發(fā)無功的發(fā)病率和術(shù)后病死率更高，更多圍手術(shù)期并發(fā)癥如更多的輸血、更長的手術(shù)時間、更多的傷口并發(fā)癥和膽道并發(fā)癥、更長的重癥監(jiān)護室和住院時間，甚至是出院到專業(yè)護理或康復(fù)機構(gòu)的比例增加等［23-26］，一些指南已經(jīng)確定，BMI ＞40 kg/m2是SOT 的相對禁忌證［24］。但近期也有研究顯示BMI ≥40 kg/m2的患者的移植物存活率與BMI ＜40 kg/m2的患者相當，甚至從移植中的獲益反而更多［27］。一個對234 項移植研究的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，56.4%的研究視BMI 40 ～45 kg/m2為絕對禁忌證，而當BMI ≥45 kg/m2時比例達到73.5%［19］，其中肺移植項目有最嚴格的基于BMI 的絕對禁忌，大多數(shù)肺移植項目認為BMI ≥35 kg/m2就是移植的絕對禁忌證。在此間梅奧診所的研究小組證明了對病態(tài)肥胖者行袖狀胃切除術(shù)與肝移植相結(jié)合（SG-LT）的可行性。與單獨的肝移植相比，SG-LT 患者在隨訪3 年后的總體重下降比例更高，高血壓、胰島素抵抗、肝脂肪變性的發(fā)生率也較低，需要的降壓藥和降脂藥也較少［28］。后續(xù)更多的研究也得出相似結(jié)果，而使術(shù)中的袖狀胃切除術(shù)逐漸被應(yīng)用于病態(tài)肥胖的患者中［29-31］。與其他一些適應(yīng)證不同的是，肥胖是一種潛在的可改變的合并癥，應(yīng)更加強調(diào)通過有氧運動和熱量限制的預(yù)康復(fù)方案，警惕合并癥和糖尿病的圍手術(shù)期管理，以及潛在的移植前減肥手術(shù)，以減輕圍手術(shù)期風險，改善這些患者的結(jié)果。BMI ＞40 kg/m2的患者應(yīng)根據(jù)他們的合并癥，如冠狀動脈和肺部疾病，而不是絕對的數(shù)字BMI 值來評估肝臟候選資格。

3.3 人類免疫缺損病毒（human immunodeficiency virus，HIV）血清陽性：HIV 血清陽性（HIV+）受體接受器官移植后有出現(xiàn)突破性感染，超級感染，即感染第二種不同的HIV 菌株、機會性感染，惡性腫瘤如卡波西肉瘤，HIV 腎病等多種可能，長期以來HIV+被視為器官移植的禁忌證。早年的一項對加拿大和美國肝臟移植中心的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1/3 的加拿大和1/2 的美國移植中心認為HIV+是移植的禁忌證［32-33］，2010 年南非的Elmi Muller 博士首次報告了成功地開創(chuàng)了 HIV+之間的腎移植案例［34］，4 例HIV+腎移植患者1 年內(nèi)無死亡、移植失敗或 HIV病毒學失敗，后續(xù)研究顯示27 例陽性受者和移植物的 5 年存活率分別為 74% 和 84%［35］。這些成功的經(jīng)驗導致美國了《國家器官移植法案》（1984 年）禁止使用 HIV+ 捐獻器官的修正，并于2013 年11 月，國會通過了HIV Organ Policy Equity（HOPE 法案）。2015 年11 月，美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部發(fā)布了HIV+供者的選擇標準［36］。2016 年約翰·霍普金斯大學完成了美國首例HIV+受者與HIV+供者之間的移植手術(shù)［37］。目前多數(shù)中心已經(jīng)開始施行HIV+患者的移植手術(shù)，對多達234 項移植研究項目的調(diào)查顯示，僅有29.5%的項目視HIV+為禁忌，其中主要為肺移植項目（59%）［19］。目前尚未建立針對移植受者的HIV 特異性選擇標準，但大多數(shù)中心遵循美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health ，NIH）的要求：在至少6 個月穩(wěn)定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療下，病毒載量低于檢出低限，并且CD4+細胞計數(shù)＞200/μl［36］。

3.4 酗酒/未戒酒：酗酒未戒酒通常和藥物濫用一樣是SOT 的禁忌證，大多數(shù)中心要求在移植前有一段時間的戒酒期（6 個月規(guī)則，six-month rule）。6 個月規(guī)則有雙重意義：首先，對于在戒酒后肝功能和一般臨床狀況有所改善的患者，可進行繼續(xù)觀察；其次，6 個月的戒酒行動可識別在移植后復(fù)發(fā)風險較大的患者。雖然酗酒導致的急性酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis， SAH）的短期病死率接近70%，其中75% ～ 90%患者通常在2 個月內(nèi)死亡［38］，但由于移植前沒有戒酒和移植后酒精復(fù)發(fā)的潛在高風險，酗酒導致的SAH 長期以來一直被世界上大多數(shù)移植中心認為是器官移植的絕對禁忌證。

2011 年，Mathurin 等［39］對SAH 未執(zhí)行6 個月規(guī)則而行早期肝移植進行了試點研究，發(fā)現(xiàn)早期肝臟移植組有77%的患者在6 個月內(nèi)存活，而沒有肝移植的患者僅有23%存活（P ＜0.001），顯示出明顯的生存優(yōu)勢。這種生存優(yōu)勢在2 年的隨訪中依然存在：71%對23%。這項研究首次表明，未行6 月戒酒的SAH 患者中進行肝移植有生存獲益。Louvet等［40］近期的一項多中心對照研究再次顯示急性SAH 的早期肝移植并不劣于標準肝移植。2016 年，西奈山醫(yī)院公布了他們的經(jīng)驗，在111 例出現(xiàn)SAH的患者中，9 例（9.6%）接受了肝移植。肝移植受者在出現(xiàn)酒精性肝炎之前的戒斷時間中位數(shù)為30 d。早期肝移植的6 個月生存率與未進行肝移植的匹配對照組相比，是89%對11%。隨訪中位數(shù)為2 年，生存率為89%，2/9（22%）人在肝移植后有飲酒行為［41］。2017 年，約翰霍普金斯醫(yī)院公布了第二項美國單中心研究［42］。未戒酒的患者行肝移植的生存率為88%，與執(zhí)行6 個月規(guī)則戒酒的酒精性肝硬化患者的總生存率相同（88%）。且未戒酒患者與行6 個月戒酒者在移植后飲酒情況相似（24%比29%）。另一項模擬研究顯示，未嚴格戒酒而接受早期肝移植的患者的平均預(yù)期壽命為6.55 年，而戒酒6 個月后接受延遲肝移植的患者的平均預(yù)期壽命為1.46 年。與延遲移植相比，早期肝移植在所有模擬情況下都增加了生存時間［43］。越來越多的證據(jù)表明，在酗酒后第1 次發(fā)生SAH，對藥物治療沒有反應(yīng)的特定患者，早期肝移植是一種有效的治療方法。西班牙肝臟移植協(xié)會最近發(fā)表了一份共識聲明，認為有可能擴大肝移植的適應(yīng)證，包括對藥物治療沒有反應(yīng)的首次發(fā)作的SAH 患者［44］。

3.5 ABO 血型不相容（ABO-incompatible，ABOi）：由于ABO 抗原抗體復(fù)合物的形成激活補體，促進血小板聚集，引起血管內(nèi)血栓形成、內(nèi)皮炎等，有可能導致移植物衰竭，甚而受體死亡，因此血型不相容性曾被視為器官移植的禁忌。1955 年，Hume等［45］在世界范圍內(nèi)首次開展了ABOi 腎移植，然而8/10 例患者發(fā)生了超急性排斥反應(yīng)導致了移植腎失功。早期ABOi 肝移植的2 年移植物存活率也只有30%，且急性排斥反應(yīng)、肝動脈血栓、膽管炎等并發(fā)癥明顯增加［46］。直到1987 年，Alexandre等［47］采用了脾臟切除、術(shù)前血漿置換和聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、ATG 等，患者術(shù)后 1 年的移植物存活率達到了75%。至 2001 年，Tyden 等［48］首次使用利妥昔單抗代替脾臟切除，取得了良好的預(yù)后，ABOi 移植才成為了成熟的技術(shù)手段。盡管各中心對于ABOi 移植的處理不盡相同，但主要的方法仍為：盡可能降低預(yù)存的ABO 血型抗體滴度，通過降低B 細胞或漿細胞盡可能預(yù)防血型抗體的反彈，盡可能調(diào)整患者的凝血功能等。雖然ABOi 的移植物及受者的生存率相比血型相符偏低，術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的發(fā)生率偏高，如果移植前進行了預(yù)處理以降低受者體內(nèi)抗A/B 抗體滴度，移植術(shù)后的存活率能明顯提高，但相應(yīng)的感染或出血并發(fā)癥可能會增加。ABO 血型相容曾被視為SOT 的先決條件和首要原則，但對于需要緊急移植的受者，ABOi 移植仍是一項能挽救生命的選擇，目前肝、腎移植的ABOi移植相對多見，肺臟移植最少。

3.6 嚴重的心肺疾?。簩τ诓煌钠鞴僖浦瞾碚f，嚴重心肺疾病可能是禁忌證也可能是某些移植如心、肺移植的適應(yīng)證。心肺功能是患者手術(shù)耐受力的表現(xiàn)，較差的心肺功能明顯增加SOT 手術(shù)或麻醉風險。嚴重心肺疾病會減少氧供、氧輸送、氧利用，降低移植物灌注壓，增加移植物流出壓，進而影響內(nèi)環(huán)境、凝血功能，從而增加術(shù)中出血量、延長手術(shù)時間、增加臟器并發(fā)癥如術(shù)后移植物功能不良或恢復(fù)延遲，急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性心力衰竭、全身感染等。在心肺功能中，肺動脈高壓作為禁忌證其變遷較為突出，早期的研究顯示無論是肝肺綜合征或是門肺高壓受者，當平均肺 動 脈 壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥50 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）時肝移植的病死率 都 是100%［49-50］，故 而mPAP ≥50 mmHg 曾 被視為肝移植的絕對禁忌證。但隨著技術(shù)的進步、新型血管擴張藥物的應(yīng)用，肝肺綜合征或門肺高壓的移植效果均得到了改善［51-53］。為此，在2006 年OPTN/UNOS 政策給予了存在肝肺綜合征、門肺高壓患者在等待肝移植時會給予終末期肝病模型（model end stage liver disease，MELD）例外評分，即每3 個月給予一次標準的MELD 評分增加以盡快幫助此類患者獲得移植機會［54-56］。

3.7 惡性腫瘤：在移植的早期，活動性腫瘤常作為一項移植的絕對禁忌證出現(xiàn)。然而隨著抗腫瘤治療等技術(shù)的進展，某些活動性腫瘤作為禁忌證已逐漸成為過去，這主要體現(xiàn)在肝臟原發(fā)或繼發(fā)性腫瘤上，在米蘭標準、UCSF 標準、up-to-seven 標準、杭州標準下，肝癌肝移植已經(jīng)成為了較常見的適應(yīng)證了。其他還包括膽管癌、肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤、肝母細胞癌等。如膽管癌（hepato-pulmonary syndrome，CCA）肝切除術(shù)后的長期效果不佳，5 年總生存率為40%，50%以上的患者疾病復(fù)發(fā)［57-58］。20 世紀90 年代的膽管癌肝移植的研究報告給出了令人失望的28%的5 年生存率和51%的復(fù)發(fā)率，這使得膽管癌成為肝移植的禁忌證［59］。但隨著"梅奧方案 "（包括外照射，結(jié)合靜脈注射5-氟尿嘧啶，然后是腔內(nèi)近距離放療和口服卡培他濱）的提出，美國12 個大型移植中心報告了移植后5 年無病生存率為65%［60］。隨后更多的結(jié)果證實CCA 行移植治療的有效性［61-63］，其5 年生存率為65% ～ 83.3%，5 年無復(fù)發(fā)率達到50%。目前UNOS 允許將MELD例外分配給不可切除的CCA 以盡早獲得移植［64］。

惡性腫瘤伴轉(zhuǎn)移一直以來是項明顯禁忌證，近年來在肝移植領(lǐng)域該禁忌證也有所突破，見于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移等。在此以CRLM 為例見證該禁忌證的變遷。早年的研究顯示CRLM 患者行肝移植的5 年總存活率不到20%［65］，由于極差的預(yù)后和器官的短缺，CRLM 被視為肝移植的禁忌證。2013 年挪威發(fā)表的一項前瞻性研究（SECA-I 研究）使人們重新關(guān)注這一潛在的治愈性選擇［66］，納入這項研究的患者已經(jīng)完成了原發(fā)腫瘤的手術(shù)切除，在經(jīng)過至少6 周的化療后接受移植。1 年的無病生存率為35%，估計移植后的1、3 年和5 年總生存率分別為95%、68%和60%。近期發(fā)表的開放標簽隨機對照SECA-Ⅱ試驗中，應(yīng)用更嚴格的選擇標準使移植后1 年和5 年的總生存率顯著提高到100%和83%［67］。目前，CRLM 逐漸成為肝移植的適應(yīng)證，選擇標準可參考匹茲堡大學的標準包括［68］：事先切除原發(fā)病灶，確認結(jié)腸直腸轉(zhuǎn)移到肝臟，無法進行根治性切除，接受至少6 ～ 12 周的化療，沒有疾病進展的證據(jù)、 原發(fā)腫瘤切除后至少有6 個月的等待期作為腫瘤生物學的評估，在移植評估時，胸部/腹部/骨盆的CT 或MRI、PET 掃描或骨掃描沒有肝外轉(zhuǎn)移的證據(jù)，評估時CEA 小于100 ng/dl，以及有活體捐贈者。BRAF 突變的腫瘤由于具有侵略性的生物行為而被排除在外。挪威的一項研究［69］，納入2006 — 2012 年間23 例不可切除的CRLM，其5 年和10 年總體生存率分別為43.5%和26.1%，與藥物治療相比，接受移植治療的不可切除的CRLM 患者的OS 更長，并與可切除的CRLM 患者的OS 相似。這項研究也可能促使不可切除的CRLM 作為移植禁忌將成為歷史。

3.8 活動性感染：患有終末期器官疾病的SOT 受者會發(fā)生各種感染，如腎移植候選者可能會發(fā)生與血液透析通路或腹膜透析導管有關(guān)的感染或者復(fù)雜性尿路感染；肝移植患者可能出現(xiàn)自發(fā)性細菌性腹膜炎或吸入性肺炎；肺移植患者有時會感染多耐藥菌，尤其是囊性纖維化患者；心臟移植患者可能會出現(xiàn)肺炎或與血管內(nèi)裝置有關(guān)的感染。未控制的感染是SOT 禁忌，早期的研究顯示術(shù)前28 d 的感染性休克與術(shù)后90 d 的死亡相關(guān)［70］，甚至導致從等待名單剔除的風險增加［71］。其他一些特殊感染，如組織胞漿菌病、隱球菌病、結(jié)核?。╰uberculosis，TB）和非結(jié)核分枝桿菌也構(gòu)成移植禁忌證。出于這些原因，指南要求在進行移植前應(yīng)充分治療活動性感染［72］。但近期也有研究顯示雖然術(shù)前感染與術(shù)后感染或膿毒癥有關(guān)，但似乎并不影響術(shù)后受者或移植物的存活，即使是多重耐藥菌感染［73］，這可能受益于日益完善的感染監(jiān)測體系以及治療手段、新型抗感染藥物的應(yīng)用，緊急移植前伴有活動性感染已逐漸變得常見。

總之，禁忌證的存在對于患者意味著安全保障、避免加重病情、個體化治療和醫(yī)學倫理的尊重，其確定有助于醫(yī)生制定最佳的治療方案，以確?；颊叩慕】岛透ｌ?。器官移植禁忌證的變遷意味著移植技術(shù)、 手術(shù)效果、受者獲益和安全性的變化，移植受者從最新的醫(yī)學技術(shù)和研究進展中受益，并且隨著時間、科學技術(shù)、手術(shù)技巧、社會進步的改變還會繼續(xù)變化。