兒童腹部實(shí)體器官移植適應(yīng)證的變遷

張智鑫，高偉（天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科，天津 300192）

腹部實(shí)體器官移植被認(rèn)為是解決兒童腹部終末期器官衰竭的有效治療方式［1-2］。目前，兒童腹部實(shí)體器官移植在各個(gè)領(lǐng)域的數(shù)量都有著顯著提高，其原因包括手術(shù)和器官保存技術(shù)的進(jìn)步，免疫抑制方案的改進(jìn)，以及供體器官分配制度的完善［2-4］，并且兒童腹部實(shí)體器官移植的成功表現(xiàn)在移植物和患者生存率上，據(jù)不同移植中心報(bào)道，兒童肝移植術(shù)后20 年患者生存率超過80%［5］，腎移植術(shù)后5 年和10 年生存率超過90%，20 年患者生存率為80% ～ 90%［6-8］。無論是上述何種實(shí)體腹部器官移植手術(shù)的成功，都會導(dǎo)致器官移植作為一種潛在治療方法的適應(yīng)證的增加。這些新的移植適應(yīng)證的出現(xiàn)帶來了新的患者群體。選擇器官移植的時(shí)機(jī)對于確保及時(shí)獲得移植器官和提高患兒術(shù)后生存率至關(guān)重要。因此本文將對兒童腹部實(shí)體器官移植適應(yīng)證的變遷進(jìn)行描述。

1 腎移植

腎臟是首先在兒童中進(jìn)行移植的器官，自19 世紀(jì)50 年代美國開展首例兒童腎臟移植以來，經(jīng)過70 多年的發(fā)展腎移植已成為治療兒童終末期腎臟疾病（end stage renal disease，ESRD）重要治療手段［9-10］。其他兒童實(shí)體器官移植的經(jīng)驗(yàn)均來自腎臟移植。根據(jù)美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（United States Renal Data System，USRDS）顯示，近5 年每年有接近800 例18 歲以下兒童被診斷患有ESRD（每百萬人中有12.9 人）［7］。盡管透析可以在一定程度上可以緩解ESRD，但腎移植在治療ESRD 兒童方面具有更大的優(yōu)勢。腎移植不僅可以延長兒童的預(yù)期壽命，還可以明顯提高他們的生長發(fā)育和認(rèn)知能力，因此，腎移植是治療ESRD 兒童的首選方法［11］。

兒童發(fā)生ESRD 的原因與成人患者不同［12］。兒童ESRD 因糖尿病和高血壓所致者極少，兒童患者發(fā)生ESRD 的重要原因包括后尿道瓣膜繼發(fā)的梗阻性疾病、腎發(fā)育不良、腎小球疾病〔如局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）、溶 血 性 尿 毒 癥 綜 合 征（hemolytic uremic syndrome，HUS）和Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN Ⅱ型）〕、嬰 兒多囊腎病等［13］。然而在早期，兒童死于ESRD 是常見的，因?yàn)樵缙趦和I移植結(jié)果差于成人，對ERSD 兒童進(jìn)行積極治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)爭議很大。嚴(yán)重的生長和精神運(yùn)動(dòng)性遲緩，最初被認(rèn)為是移植的禁忌證［10，14］。但是隨著人們對免疫系統(tǒng)認(rèn)識的理解的提高以及移植術(shù)后患兒隨訪時(shí)間的延長，人們發(fā)現(xiàn)，早期腎移植對許多兒童的生長和發(fā)育是有益的，盡管使用了包含類固醇在內(nèi)的免疫抑制方案［6］。類固醇激素可以通過抑制生長激素的釋放，降低胰島素樣生長因子的活性，危害兒童軟骨生長，減少鈣磷的吸收。為了減少這些不良反應(yīng)目前術(shù)后免疫抑制劑方案進(jìn)行改進(jìn)，例如減少每日激素用量，減少給藥頻率或逐漸減藥至完全撤藥。此外研究發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后使用重組生長激素可以顯著改善患兒生長發(fā)育情況。最近的一項(xiàng)報(bào)告顯示，對于接受重組生長激素治療超過5 年的腎移植兒童，與對照組相比，他們的生長發(fā)育較好，移植物功能與對照組無差別［15-16］。

原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)情況也是影響患兒行腎移植的關(guān)鍵因素。FSGS 患兒行腎移植手術(shù)后復(fù)發(fā)率為30% ～ 50%［17］。大約一半復(fù)發(fā)的FSGS 會導(dǎo)致移植腎功能丟失。并且假如患兒因移植腎復(fù)發(fā)FSGS 而失去功能，那么再次移植后腎臟復(fù)發(fā)FSGS 的風(fēng)險(xiǎn)會顯著提高［18］。目前，采取血漿置換或免疫吸附等措施可以有效減少FSGS 的復(fù)發(fā)和蛋白尿。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)將FSGS 復(fù)發(fā)患者的血漿注射到大鼠體內(nèi)后可誘發(fā)蛋白尿，提示患者血漿中的某些物質(zhì)是引起腎移植后復(fù)發(fā)FSGS 的主要因素［19］。目前suPAR被認(rèn)為是FSGS 患者移植后疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵致病因子［20］。盡管FSGS 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，但腎移植仍然是最為有效的治療方法，許多FSGS 患者通過腎移植獲得了良好的生活質(zhì)量，目前多個(gè)中心認(rèn)為FSGS不再是腎移植的禁忌證。

下尿路的解剖和功能障礙（lower urinary tract dysfunction，LUTD）占兒童腎衰竭原因的40%［21］。一些中心避免對這些患者進(jìn)行腎移植，因?yàn)椴l(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，移植物存活率低［22］，但現(xiàn)在普遍認(rèn)為，與非LUTD 人群相當(dāng)?shù)哪I移植結(jié)果是可以實(shí)現(xiàn)的［23］。然而，兒童終末期腎病LUTD 的最佳治療時(shí)機(jī)尚不清楚，沒有指南來區(qū)分是否需要保守治療或手術(shù)重建下尿路［24］。此外，最合適的外科手術(shù)和手術(shù)干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)還遠(yuǎn)未明確。仔細(xì)對患有LUTD 的兒童進(jìn)行移植前后的常規(guī)尿動(dòng)力學(xué)評估評是腎移植成功的重要因素，例如對于患有如神經(jīng)源性膀胱、膀胱協(xié)同失調(diào)、尿道狹窄等的患兒應(yīng)盡量及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理［25-26］，相關(guān)的方法包括輸尿管再植以糾正反流和膀胱擴(kuò)大或改建術(shù)等。因此下尿路畸形不再是移植的禁忌證。

此外受者年齡和體重也是影響患兒腎移植的關(guān)鍵因素，即使在今天，許多中心仍傾向于腎移植的受者年齡在2 歲以上，體重在10 kg 以上，這種低年齡和體重的受者潛在缺點(diǎn)是血容量小、心輸出量低，導(dǎo)致移植物灌注量不足，造成移植物缺血損傷和急性腎小管壞死［27］。雖然大小匹配的器官曾經(jīng)被認(rèn)為是最佳的，但是經(jīng)過十幾年的發(fā)展各個(gè)移植中心對于兒童腎移植的年齡限制逐漸放寬，研究表明，在兒童發(fā)生嚴(yán)重生長發(fā)育延遲之前盡早進(jìn)行腎移植，可以改善患者的生長發(fā)育情況。一項(xiàng)研究表明， 不到2 歲的患兒和5 ～ 13 歲年齡組的患兒腎移植術(shù)后的生存率沒有顯著差異。目前多個(gè)移植中心建議患兒在確認(rèn)為ESRD 并排除手術(shù)禁忌證后盡量在1 年內(nèi)接受腎移植。同時(shí)研究者也提出當(dāng)成人供體的腎臟分配給兒童后，尤其是對于體重20 kg 以下的受者，可選擇腹腔內(nèi)進(jìn)行腎移植，植入血管的選擇十分關(guān)鍵，主動(dòng)脈和腔靜脈主要用于較小的兒童受者，髂總血管用于較大的兒童受者，以便維持主動(dòng)脈血流量和移植物達(dá)到最佳容量狀態(tài)［28-29］。

同樣供體和受體之間的ABO 血型不相容既往被認(rèn)為是腎移植的禁忌證，因?yàn)锳BO 血型系統(tǒng)是實(shí)體器官移植中最重要的移植抗原系統(tǒng)。這些抗原不僅在紅細(xì)胞表面表達(dá)，也在包括腎臟在內(nèi)的各種器官中表達(dá)，可加劇抗體介導(dǎo)的超急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［30］。然而，隨著技術(shù)的顯著進(jìn)步和對ABO 抗原生化性質(zhì)及其組織分布的進(jìn)一步了解，在20 世紀(jì)80 年代末，腎移植前進(jìn)行血漿置換和/或免疫吸附（immunoadsorption，IA）聯(lián)合脾切除術(shù)等方案可以顯著降低術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，因此兒童ABO血型不相容腎移植得到顯著發(fā)展，隨后Alexandre 等人采用了由環(huán)孢素（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、類固醇和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）組成的四聯(lián)藥物來抑制排斥反應(yīng)取得了顯著成效，并且隨著他克莫司作為替代CSA 的新的免疫抑制劑的加入，ABO 血型不相容已經(jīng)不在成為兒童腎臟移植的禁忌證［30-31］。同樣以往研究也認(rèn)為腎移植時(shí)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不匹配與術(shù)后兒童抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和移植物存活率降低有關(guān)，但是隨著新型免疫免疫抑制劑的出現(xiàn)，改善了整體移植結(jié)局，降低了HLA 錯(cuò)配對移植物存活的影響。因此分配政策變化不再強(qiáng)調(diào)HLA 匹配的絕對性［30-32］。

腎移植術(shù)后需要長期使用免疫抑制，因此最初腎移植被認(rèn)為是伴有人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者的禁忌手術(shù)。然而，隨著HIV 感染治療的進(jìn)步，越來越多的成人研究報(bào)告顯示，在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療控制良好的患者中，腎移植患者有著良好結(jié)局［33］。但是該治療方案需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與，以監(jiān)測移植后的腎功能和HIV 狀態(tài)。有關(guān)感染HIV 患兒進(jìn)行腎移植的報(bào)道相對較少，但是這一治療方案使腎移植在HIV 兒童中也成為了可能［34］。

2 肝移植

自從1963 年Starzl 教授等對第1 例膽管閉鎖患兒進(jìn)行肝移植且取得成功以來，全球兒童肝移植治療得到了長足的發(fā)展，越來越多的國家和地區(qū)開展兒童肝移植這項(xiàng)技術(shù)。目前大多數(shù)兒童肝移植中心患兒術(shù)后長期生存率超過80%［35-36］。隨著肝移植手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展（劈離式肝移植、活體肝移植）極大地增加了肝臟捐獻(xiàn)的數(shù)量，顯著降低了需要移植患兒的病死率。目前兒童肝移植的適應(yīng)證包括：① 膽汁淤積性肝?。òǎ耗懙篱]鎖、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、Alagille 綜合征、硬化性膽管炎）。② 遺傳代謝性疾病（如尿素循環(huán)障礙、線粒體病、Wilson 病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥）。③ 爆發(fā)性肝衰竭。④ 肝臟腫瘤等［5，37-38］。目前膽道閉鎖仍然是兒童接受肝移植手術(shù)最常見的適應(yīng)證［39］。

代謝性疾病約占兒童肝移植適應(yīng)證的15%～25%，在多中心研究中，已有報(bào)道顯示，患有代謝性肝病的患兒移植結(jié)果較好［40］。目前有關(guān)代謝性肝病進(jìn)行肝移植決策時(shí)主要通過3 個(gè)方面進(jìn)行考慮。首先，是否有結(jié)構(gòu)性肝病如因肝硬變、門脈高壓或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的功能性肝失代償；第二，代謝缺陷是肝臟特有的還是在其他組織中表達(dá)；第三，代謝缺陷的臨床表現(xiàn)（高氨血癥、神經(jīng)后遺癥、無法控制的低血糖）的嚴(yán)重程度［40］。最初，肝移植被用于那些基本上具有致命后果的代謝性疾?。ɡ?，新生兒形式的尿素循環(huán)缺陷、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥）［41-42］，然而，隨著手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的降低和術(shù)后結(jié)果的改善，肝移植已經(jīng)適用于越來越多的代謝性疾病，這種手術(shù)不再簡單地挽救生命，即使不是所有原發(fā)疾病的癥狀都被消除，它也可以帶來更好的生活質(zhì)量［43］。

病毒性肝炎是引起肝臟損害為主的一組全身性傳染病，目前已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題［44］。然而不同地區(qū)兒童的病毒起源、流行情況和并發(fā)癥存在顯著差異。在世界各地普遍接種一些肝炎疫苗后，兒童病毒性肝炎并發(fā)癥的發(fā)病率和需要進(jìn)行肝移植的情況發(fā)生了重大變化。尤其是在丙型肝炎兒童中，2022 年世衛(wèi)組織更新了關(guān)于青少年和兒童慢性丙型肝炎病毒感染的治療建議，建議對所有3 歲以上的兒童采用短程口服治療直接作用抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAA）方案。由于有效的DAA 的使用，未來使用肝移植治療丙型肝炎病毒感染并發(fā)癥的需求將會大大減少［45］。

同樣LT 在治療兒童腫瘤方面也有著不斷地發(fā)展，肝臟惡性腫瘤的發(fā)生率相對較低，僅占全部兒童惡性腫瘤的1%左右，但絕大多數(shù)為惡性，其中肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）占37%，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占21%，肉瘤占8%［46-47］。既往肝切除術(shù)是治療HB 的首選方法，肝移植被認(rèn)為是HB 不可切除患兒的唯一手術(shù)治療方式。但由于受供體缺乏和長期使用免疫抑制劑副作用的影響，肝移植的采用一直備受爭議［48］。近年來隨著外科手術(shù)，影像技術(shù)的提高和新型化療藥物的研發(fā)，HB 的精確定位和精準(zhǔn)切除得到了顯著提高，肝切除后的治療效果也大大增強(qiáng)。目前對于早期和化療敏感的HB 通常會優(yōu)先選擇肝切除為主的治療方式，然而對于藥物敏感的相對晚期的HB，不再被視為肝移植手術(shù)的禁忌證［49］。目前，選擇肝移植手術(shù)的治療時(shí)機(jī)已成為研究的熱點(diǎn)，局限于肝內(nèi)的HB 選擇肝切除還是肝移植主要取決于外科醫(yī)生對治療預(yù)后的判斷［50］。如果肝切除或肝切除聯(lián)合化療能夠獲得滿意的遠(yuǎn)期生存率，則不需要選擇肝移植治療。這通常需要考慮腫瘤影響血管的范圍、殘肝體積以及切緣存在腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)來確定的，不同的臨床醫(yī)生的評估的結(jié)果有所差異。HCC 是兒童中第二常見的惡性肝腫瘤［51］，有關(guān)HCC 治療的經(jīng)驗(yàn)多來自成人或治療肝母細(xì)胞瘤的經(jīng)驗(yàn)。研究認(rèn)為超出巴塞羅納標(biāo)準(zhǔn)的HCC 患兒，如果接受肝切除，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然可能明顯增加［52］。因此復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的病例應(yīng)該首選肝移植治療。成人HCC 接受肝切除和肝移植治療的標(biāo)準(zhǔn)，如：巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、Milan標(biāo)準(zhǔn)、UCSF 標(biāo)準(zhǔn)等并不適用于兒童。有研究表明超出Milan 標(biāo)準(zhǔn)的兒童HCC 患者肝移植預(yù)后比成人更加理想，因此兒童 HCC 患者的肝移植標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該更為寬泛［48］。目前大多數(shù)移植中心認(rèn)為，當(dāng)HCC 局限于肝內(nèi)且無法切除時(shí)，可以考慮肝移植手術(shù)進(jìn)行治療。如果HCC 發(fā)生了肝外轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)切除和放化療治療得到有效控制，也可以進(jìn)行肝移植手術(shù)［51，53］。

同樣在之前兒童肝移植發(fā)展路程中，ABOi 被認(rèn)為是一種移植相對禁忌證。因?yàn)閬碜詢和统扇薃BOi 移植物的早期經(jīng)驗(yàn)表明，供受體ABOi 會導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的（“超急性”）排斥反應(yīng)、血管血栓形成和膽道并發(fā)癥的發(fā)生率升高［54-55］。此外研究還注意到ABOi 患者移植物的存活率低于ABO 相同或兼容的患者［56］。然而，隨著術(shù)前管理策略的改進(jìn)，脾切除術(shù)，血漿置換、利妥昔單抗藥物的使用以及抗ABO 滴度管理方案的實(shí)施可以有效地降低ABOi 對LT 帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并且最新研究表明多個(gè)中心ABOi患兒移植術(shù)后移植物和患兒生存率與ABO 血型相容的患兒結(jié)果相當(dāng)［54，57］。

歷史上，有智力障礙的兒童被排除在移植受者之外。盡管臨床實(shí)踐和指南已經(jīng)轉(zhuǎn)向促進(jìn)將智力障礙患者更多地納入潛在的移植候選者，但爭論和分歧仍然存在［58］。將智力障礙兒童排除為移植候者的理由包括擔(dān)心較差的移植物和患者生存率，這通常與預(yù)期的依從性差相關(guān)，兒童受者成年后的生活質(zhì)量將較差，而移植這些兒童將直接導(dǎo)致等待名單上其他智力正常的兒童死亡［59］。研究者對2008 年至2017 年在器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集中接受首次腎臟、肝臟移植的兒童進(jìn)行了回顧性隊(duì)列分析。將有明確智力殘疾的接受者與可能/沒有智力殘疾的接受者進(jìn)行比較。在研究期間，明確智障兒童占594例，智力殘疾與肝臟和心臟移植受者的患者或移植物存活率沒有顯著相關(guān)性。在腎移植受者中，明確的智力殘疾與較高的移植物存活率和較低的患者存活率顯著相關(guān)，但絕對差異很小。智力障礙的兒童占小兒移植受者的7% ～ 9%，遠(yuǎn)期結(jié)局與其他小兒受者相當(dāng)［60］。這些發(fā)現(xiàn)為將智障兒童作為移植候選者的政策提供了重要的實(shí)證支持。

多個(gè)實(shí)體器官聯(lián)合是近些年來在兒童受體中發(fā)展迅速的外科手術(shù)方式，例如肝腎聯(lián)合移植（combined liver-kidney transplantation，CLKT），該手術(shù)方式為在一次手術(shù)中將同一供者的腎臟、肝臟的全部或部分移植給同一受者［61］。兒童CLKT 最常見的適應(yīng)證是常染色體隱性遺傳性多囊腎病和原發(fā)性高草酸尿癥Ⅰ型、非典型溶血性尿毒癥綜合征、甲基丙二酸血癥以及肝腎衰竭并存［62］。由于移植肝對移植腎具有免疫保護(hù)作用，CLKT 常優(yōu)于序貫肝腎移植，并且聯(lián)合移植對肝臟生存無明顯影響［63］。但是由于CLKT 涉及多個(gè)臟器血管的吻合，急性并發(fā)癥并不少見：出血、血栓形成、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、感染、急性細(xì)胞排斥反應(yīng)、肝腎功能不全等［64］，但是隨著圍手術(shù)期管理水平的提高，聯(lián)合移植術(shù)后5 年患兒生存率可達(dá)80%以上［65］。

目前兒童腹部實(shí)體器官移植發(fā)展迅速，但是早期兒童器官移植患者的生存率和移植物存活率都低于成人。在過去的60 年里，隨著對免疫系統(tǒng)的理解提高，引導(dǎo)了兒科多中心臨床/藥代動(dòng)力學(xué)和機(jī)制的研究，使免疫抑制劑明顯具有更強(qiáng)大的作用［66］，此外，隨著對兒童生長、發(fā)育認(rèn)知的成熟、精細(xì)的移植前準(zhǔn)備、手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)、合適供體選擇以及對病毒感染和術(shù)后并發(fā)癥的管理的提高，兒童腹部實(shí)體器官移植的結(jié)果得到了明顯改善［67-69］。伴隨著兒童腹部實(shí)體器官移植取得巨大的成功，兒童移植的適應(yīng)證也在逐漸擴(kuò)大，總體而言，兒童器官適應(yīng)證擴(kuò)大既有可能為患有器官疾病的兒童帶來新的治療機(jī)會，也可能伴隨著一系列風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)［70-71］。在決定是否擴(kuò)大適應(yīng)證時(shí)，醫(yī)學(xué)界、決策者和社會都需要綜合考慮各種因素，確保最終的決策能夠最大程度地維護(hù)患兒的利益和社會的整體福祉。