胰腺移植適應(yīng)證的變遷

鄭建明，趙杰，宋文利（天津市第一中心醫(yī)院胰腺移植科，天津 300192）

隨著人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率逐年上升，截至2021 年全球有超過5.37 億人患有糖尿病 （diabetes mellitus，DM），中國占比四分之一，超過1.4 億，其中90%以上被診斷為2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。DM 已成為全球終末期腎臟疾?。╡nd stage kidney disease，ESKD）的主要原因，約占50%［2］。根據(jù)2019 中國腎臟疾病數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的報告顯示，在慢性腎臟疾病中，糖尿病腎病已躍居第1 位，約占27%［3］。

1966 年12 月17 日，由美國明尼蘇達大學(xué)的William Kelly 和Richard Lillehei 成功完成世界首例人類胰腺移植（pancreas transplants，PTX），將來自器官捐獻供者的腎臟和節(jié)段胰腺（結(jié)扎了胰管）同時移植給1 例28 歲的1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）伴尿毒癥的女性患者，術(shù)后患者停止使用胰島素［4］。至2020 年12 月31 日，國際胰 腺 移 植 登 記 處（International Pancreas Transplant Registry，IPTR）顯示全球超過63 000 例PTX，其中美國超過35000 例［5］。自首次移植以來，隨著手術(shù)技術(shù)和免疫抑制劑的進步，患者和移植物存活率取得了巨大進展。但較其他實體器官移植相比，PTX圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率相對較高，且這些并發(fā)癥的發(fā)生可導(dǎo)致移植物失功［5-6］，甚至危及患者生命。因此，到目前為止，PTX 仍然主要作為一種改善生活質(zhì)量的手術(shù)。

隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進步和移植技術(shù)研究的不斷深入，PTX 適應(yīng)證也在不斷變遷。供體由早期理想型供體逐漸擴大化，受者適應(yīng)證也在不斷變化，早期僅限于胰島素依賴型糖尿病患者，現(xiàn)在一些慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等疾病也逐漸成為胰腺移植的適應(yīng)證。本綜述旨在闡述PTX 適應(yīng)證的歷史變遷，以利于供、受體選擇，優(yōu)化臨床結(jié)局。

1 胰腺移植供體應(yīng)用的趨勢

胰腺供體評估是決定患者預(yù)后的首要關(guān)鍵因素，嚴(yán)格選擇移植供體器官，避免移植器官相關(guān)因素對移植受者造成風(fēng)險至關(guān)重要。美國和歐洲移植中心均提出理想胰腺供體概念［7-8］，其接受標(biāo)準(zhǔn)可總結(jié)為以下幾點：① 年齡為12 ～45 歲。② 體重至少為30 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）低于25 kg/m2。③ 捐獻時心臟仍保持跳動，熱缺血時間小于12 h。④ 重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）住院時間低于7 d。⑤ 無感染臨床體征。⑥ 病毒學(xué)檢測陰性。⑦ 無低血壓、心臟驟停、胰腺相關(guān)疾病。⑧ 腹部外傷導(dǎo)致器官損傷史。⑨ 無吸煙、喝酒不良嗜好。⑩ 血清淀粉酶升高水平低于正常值3 倍。?可控制的高血糖。?無腎臟功能性或解剖學(xué)病變等。

現(xiàn)實中很難有胰腺供體符合這一理想標(biāo)準(zhǔn)，從而造成了潛在器官資源浪費。在評估胰腺器官獲取風(fēng)險和手術(shù)獲益后，臨床上往往采用擴大標(biāo)準(zhǔn)的供體胰腺。具體而言，在腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）的情況下，并不反對使用年齡＞40 歲［9-12］、兒童［13-15］或BMI ＞30 kg/m2［16-17］的供體。但是使用低體重（＜15 kg）的兒童供體可能會增加技術(shù)失敗的風(fēng)險，而BMI ＜35 kg/m2時，供體對胰腺移植的影響基本消失。在心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）的情況下，使用年輕的受控DCD 供體并不被認為是胰腺移植的禁忌證，證據(jù)表明，當(dāng)供體年齡＜40 歲時，無論供體是DCD 或DBD，臨床結(jié)局均顯示良好［18-20］。同時，這種擴大標(biāo)準(zhǔn)供體的使用也應(yīng)考慮胰腺移植的類型，胰腎聯(lián)合移植（simulataneous pancreas and kidney，SPK）相對于單獨胰腺移植（panreas transplant alone，PTA）和腎移植后胰腺移植（panreas after kidney，PAK）而言，使用風(fēng)險較高的供體更能獲得較高的臨床獲益［21］。

2 主要胰腺移植類型受者標(biāo)準(zhǔn)要素的變化

絕大部分胰腺移植以移植時受者有無合并腎功能衰竭分為SPK、PAK、PTA 3 種常見類型。目前不同移植中心的PTX 適應(yīng)證可能不同，但都遵循了經(jīng)臨床經(jīng)驗修改的某些指標(biāo)［22-23］。入選標(biāo)準(zhǔn)主要關(guān)注糖尿病類型、BMI、胰島素應(yīng)用、空腹C 肽水平等，但如果以其中任何一條獨立標(biāo)準(zhǔn)作為篩選受者的指標(biāo)都可能過于苛刻，可能限制部分患者接受PTX［24］。本綜述旨在闡述PTX 適應(yīng)證的歷史變遷，以利于受體選擇，優(yōu)化臨床結(jié)局。

2.1 糖尿病類型的變化：目前已經(jīng)證實，PTX 是唯一能使T1DM 患者長期穩(wěn)定維持正常血糖的治療方法，成功的PTX 不僅能提高該型患者的生活質(zhì)量，延長患者生存期，而且可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)部分糖尿病并發(fā)癥［25］。但對于T2DM 而言，PTX 的爭論一直在持續(xù)。T2DM 一度被認為是PTX 的禁忌，原因在于T2DM 的發(fā)病機制可能是自身存在β 細胞功能受損的基礎(chǔ)上合并胰島素抵抗，因此，通過PTX引入全新的β 細胞體系不能夠給患者帶來較好的治療效果［23，26］。隨著T2DM 發(fā)病機制研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，隨著病程進展，T2DM 也會出現(xiàn)β 細胞功能缺和β 細胞數(shù)量減少［22，27-30］，而PTX通過恢復(fù)β 細胞群數(shù)量成為了治療T2DM 的一個新方向。

20 世紀(jì)90 年代開始對部分T2DM 患者施行PTX，在IPTR 的年度報告中開始出現(xiàn)關(guān)于T2DM患者SPK 結(jié)局的數(shù)據(jù)。在這些報告中，患有T2DM的SPK 接受者的年比例2002 年之前為2%，2002 —2006 年為8%，隨后2007 — 2011 年保持穩(wěn)定在7%，2011 — 2016 年度增加至13%，2016 — 2020 年度增加 至18.4%［5，31-33］。T2DM 患 者 中 施 行SPK 占 絕大部分，PAK 中指定為T2DM 的患者比例為3%，PTA 類別中為1%。但是，在所有PTX 類別中，與T1DM 相比，T2DM 患者的共同特征包括年齡較大（DM 發(fā)作時和PTX 時）、BMI 較高、男性以及DM病程較短。根據(jù)IPTR 數(shù)據(jù)，無論DM 分類如何，SPK 患者的生存結(jié)局相似。最近的一項薈萃分析發(fā) 現(xiàn)［23］，2000 年1 月 至2021 年1 月 間，共22 項研究報道T2DM 患者施行PTX，其中5 項研究比較了T2DM 患者施行SPK 與T2DM 患者單獨腎移植的臨床結(jié)局，所有研究均普遍表明T2DM 患者施行SPK 的結(jié)局優(yōu)于T2DM 患者單獨腎移植。2019 年，研究人員使用美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，相對于死亡供體的腎移植和活體供體的腎移植，SPK 受體具有患者和移植物生存優(yōu)勢。17 項研究比較了T2DM 受體與T1DM 受體的臨床結(jié)局，基于總胰腺移植物存活率、死亡刪失的胰腺移植物存活率或校正合并癥后，T1DM 和T2DM 受體之間的結(jié)局相似。9 項研究明確評價，基于原始總生存期或調(diào)整混雜因素后，T1DM 和T2DM 接受者在患者生存期方面無統(tǒng)計學(xué)差異，其中有一項研究甚至發(fā)現(xiàn)C 肽陽性受體比C 肽陰性受體有更好的胰腺移植物存活率的趨勢。

2021 年發(fā)表的關(guān)于PTX 的第一個指南里，對T2DM 患者進行PTX 進行了總結(jié)性描述：在T2DM受者中，盡管SPK 比透析和死亡捐獻供者腎移植有優(yōu)勢，但與活體供者腎移植相比的生存優(yōu)勢尚不清楚。PAK 對T2DM 受者的生活質(zhì)量和移植腎功能改善缺乏相關(guān)的證據(jù)。與等待移植的受者相比， PTA不會增加受者的遠期死亡風(fēng)險。在低血糖伴意識障礙和/或糖尿病其他輕、中度慢性并發(fā)癥的受者中實施PTA 是完全合理的［25，34］。

2.2 空腹C 肽水平對于PTX 的影響：關(guān)于應(yīng)用C 肽水平來區(qū)分T1DM 和T2DM 存在一定的問題。因為腎臟是胰島素和C 肽排泄的主要部位，在慢性腎功能不全或者尿毒癥患者中，C 肽水平假性升高，不能真實反映胰腺β 細胞功能。而且，C 肽水平會根據(jù)患者血糖水平而變化，C 肽水平與使用胰島素總量也沒有相關(guān)性。多項研究［35-37］對C 肽＞0.8 ng/ml 的胰島素依賴型T2DM 患者進行SPK 移植，并將其與接受SPK 治療的T1DM（定義為C 肽不可檢出）患者進行比較，結(jié)果顯示兩者受體隊列之間的移植胰腺存活率無差異。Stratta 等［38］質(zhì)疑應(yīng)用C 肽水平作為入選PTX 等待者的標(biāo)準(zhǔn)，他們發(fā)現(xiàn)C肽＞2.0 ng/ml 和C 肽＜2.0 ng/ml 的兩組患者移植胰腺和移植腎存活沒有差別。因為影響空腹C 肽的因素較多，對于糖尿病合并終末期腎病的患者，C 肽不能很好地反映胰島素抵抗的程度，所以C 肽水平可能不是一個嚴(yán)格的PTX 受者選擇標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 受者年齡對PTX 的影響：由于SPK 手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后外科并發(fā)癥較高，并且長期糖尿病患者心血管并發(fā)癥高，因此高齡糖尿病患者行SPK 存在爭議。不同移植中心、不同時期掌握的年齡上限不同，并且隨著外科技術(shù)的成熟，人們不斷的挑戰(zhàn)年齡上限。1998 年，F(xiàn)reise 等［39］報道49 歲以上SPK 患者1 年移植物存活率低，且患者1 年病死率高于年輕組（30% 比 5.3% ）。2011 年，Schenker 等［40］報道了69例50歲以上的PTX患者與50歲以下患者相比，再手術(shù)率、移植胰腺栓塞、1 年內(nèi)排斥反應(yīng)、移植物和患者生存率沒有差別。2014 年，Siskind 等［41］分析了美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（The United Network for Organ Sharing， UNOS）的 20 000 例PTX 患 者 資料，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，患者和移植物存活率下降。2017 年另一項重要研究［42］分析了IPTR/UNOS 1995 — 2015 年1322 例行胰腎聯(lián)合腺移植的T2DM患者數(shù)據(jù)，最大年齡為69 歲的患者成功進行了SPK，移植物存活13 年，最后帶功能死亡。近期Mittal 等［43］分析了444 例23 ～ 54 歲和83 例55 ～67 歲SPK 患者資料，兩組移植腎、移植胰腺存活率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，單因素分析表明患者病死率與受者年齡相關(guān)（HR ＝1.63，每10 歲），但多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，受者死亡的危險因素為心肌梗死（HR ＝7.25， P ＝0.006）、移植胰腺失功（HR ＝1.91， P ＝0.003）、移植腎失功（HR ＝3.55， P ＜0.001）。最新美國OPTN/SRTR 數(shù)據(jù)顯示［44］，2020 年等待PTX列表中老年患者（＞55 歲）占到10.1%。這些臨床研究的結(jié)果表明年齡不應(yīng)該成為PTX 的限制。

2.4 BMI 對PTX 的 影 響：最 開 始UNOS 推 薦BMI ＞28 kg/m2作為PTX 的上限［45］。Gruessner 等［42］分析了IPTR/UNOS 1995 — 2015 年1322 例行胰腎聯(lián)合胰腺移植的T2DM 患者數(shù)據(jù)，這項研究中31%的患者BMI ＞28 kg/m2，他們的臨床結(jié)局和BMI ＜28 kg/m2組沒有差別，其中兩個BMI 為45 kg/m2的患者進行了成功的PTX，隨訪6 年移植胰腺功能良好。Al-Qaoud 等［46］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的T2DM 患者（BMI ＞30 kg/m2）行SPK 比單純尸體腎移植有更好的1、5 年患者生存率。所以近年來，移植界對BMI上限越來越寬松，最新OPTN/SRTR 年報中2020 年等待PTX 的肥胖患者（BMI ＞30 kg/m2）比例增加至22.1%［44］。

正因為目前BMI 的設(shè)定可能限制了部分肥胖患者接受使他們獲益的PTX，所以UNOS 先于2015 年7 月15 日將受者BMI 上限擴增至32 kg/m2［47］，并最終于2019 年7 月11 日正式取消了PTX 受者BMI應(yīng)≤30 kg/m2的限制［48］。

但是影響移植胰腺存活的多因素分析發(fā)現(xiàn)，肥胖是影響SPK 的危險因素。一項回顧性研究分析了5725 例SPK 患者數(shù)據(jù)［49］，根據(jù)受者BMI 分為3 組：正常組 （BMI ＝18.5 ～24.9 kg/m2）、 超重組（BMI ＝25 ～29.9 kg/m2）和肥胖組（BMI ＝30 ～40 kg/m2）。與正常組相比，肥胖組的移植后并發(fā)癥高于BMI 正常組（35.7%比28.6%），增加了移植物的丟失風(fēng)險。但作者并不反對肥胖患者行PTX，而是提醒醫(yī)生對于肥胖患者更應(yīng)關(guān)注圍手術(shù)期風(fēng)險管理，因此建議各中心根據(jù)患者的具體情況決定BMI 的上限。

2.5 術(shù)前胰島素用量與預(yù)后：PTX 受者存在胰島素依賴，并且日需要量限制在＜1 U/kg 以下曾被作為適應(yīng)證的限制條件［22-23］，特別是在T2DM 患者中，究其原因就是認為術(shù)前胰島素的用量反映了患者胰島素抵抗的狀況，而胰島素抵抗的程度被認為與移植胰腺的預(yù)后密切相關(guān)，胰島素抵抗程度越嚴(yán)重預(yù)后越差［50］。但一項威斯康星大學(xué)單中心研究［51］，回顧性分析了SPK 患者移植前BMI 和胰島素用量與移植后糖尿病和胰腺失功的相關(guān)性，這項研究納入威斯康星2006 — 2017 年284 例T1DM 和39 例T2DM 行SPK 的患者，T2DM 患者術(shù)前BMI 高于T1DM 患者（27.0 kg/m2比25.6 kg/m2，P ＝0.02），36%的T2DM 患者BMI 超過28 kg/m2，而T1DM 患者中BMI 超過28 kg/m2比例為24%，兩組的胰島素用量沒有統(tǒng)計學(xué)差異（42.4 U/d 比39.3 U/d，P ＝0.44），兩組患者移植后糖尿病和移植胰腺失功發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（PTDM：P ＝0.56；移植物失功，P ＝0.46）。術(shù)前胰島素用量大于0.5 U / （kg·d）與小于0.5 U/ （kg·d）的患者移植術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生率沒有差別，但是T1DM 患者中胰島素用量大于75 U /d 的患者移植術(shù)后新發(fā)糖尿病風(fēng)險高，但這種現(xiàn)象在T2DM 中沒有觀察到。T2DM 的BMI 大于28 kg/m2認為是移植術(shù)后新發(fā)糖尿的預(yù)測因素，在T1DM 中不是，但該研究為單中心、小樣本，并且T2DM 患者數(shù)量較少，存在一些局限性。

胰腺移植是目前治療糖尿病公認效果最確切的方法［52］。隨著免疫抑制劑和外科技術(shù)的發(fā)展，以及對供、受者因素對移植結(jié)局的深入理解，既往絕對禁忌證已成為PTX 的相對禁忌證，相對禁忌證已成為PTX 的風(fēng)險因素，這使得越來越多的患者可以從胰腺移植中獲益，但是我們?nèi)匀灰靼滓认僖浦膊⒎沁m用于所有胰腺疾病患者。由于手術(shù)風(fēng)險、供體資源有限以及術(shù)后免疫抑制治療的不良反應(yīng)等問題，胰腺移植仍然是一種高風(fēng)險的手術(shù)治療方法，因此，移植醫(yī)生對于胰腺移植適應(yīng)證的選擇仍需謹慎。醫(yī)生對于受者的選擇也應(yīng)該從追求標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)移到個性化評估，移植前由多學(xué)科團隊從是否存在血糖控制失常、進展性糖尿病并發(fā)癥、腎病程度（決定移植類型）、心血管風(fēng)險以及總體手術(shù)承受能力等方面進行全面的醫(yī)學(xué)評估，幫助選擇患者以及指導(dǎo)患者做出適宜的醫(yī)療選擇。