益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合特瑞普利單抗和GP方案治療復(fù)發(fā)晚期鼻咽癌臨床觀察*

湯中豪，吳寧波

安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬六安市中醫(yī)院 安徽六安 237006

鼻咽癌是好發(fā)于我國南方地區(qū)的頭頸部常見惡性腫瘤，發(fā)病隱匿，多數(shù)確診時已為局部晚期，失去最佳治療時機(jī)[1]。放化療聯(lián)合是目前鼻咽癌常規(guī)治療手段[2]。然而部分患者經(jīng)放化療后最終還是會復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，并且預(yù)后較差。復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療與轉(zhuǎn)移性疾病治療相似，主要采用以鉑為基礎(chǔ)的雙藥姑息性化療進(jìn)行治療[3]。但單純化療存在局限性，其療效較低且難以持久，同時毒副反應(yīng)明顯，不利于患者康復(fù)。因此臨床上探索高效低毒的聯(lián)合方案就尤為重要。近年來免疫療法的興起為治療復(fù)發(fā)鼻咽癌提供了新思路。研究顯示鼻咽癌組織中普遍過表達(dá)PD-L1，且鼻咽癌腫瘤微環(huán)境中浸潤著大量的淋巴細(xì)胞[4]，因此PD-1抑制劑用于復(fù)發(fā)鼻咽癌理論上可以發(fā)揮重要作用。有研究報道抗PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌效果優(yōu)良，可作為有效治療模式[5]。特瑞普利單抗是一種PD-1單抗，其通過阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的功能和數(shù)量，從而達(dá)到抗腫瘤目的。鼻咽癌屬中醫(yī)“鼻淵、失榮”范疇，復(fù)發(fā)晚期患者素體正氣不足，加之首程放化療屬中醫(yī)“火熱之邪”，作用于人體，更加損傷人體元氣，熱毒熾盛，易耗氣傷陰津，形成氣陰兩虛之證[6]。故中醫(yī)當(dāng)以益氣養(yǎng)陰，清熱生津為主要治法。基于此，本研究將益氣養(yǎng)陰湯與特瑞普利單抗和GP方案聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)晚期鼻咽癌，探討其近期療效、不良反應(yīng)及對患者中醫(yī)證候和免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照鼻咽癌復(fù)發(fā)相關(guān)疾病標(biāo)準(zhǔn)[7]且病理檢查確診為復(fù)發(fā)晚期鼻咽癌。②中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：符合《腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]中氣陰兩虛證的表現(xiàn)，證見鼻塞涕血，口燥咽干，頭痛耳鳴，神疲乏力，少氣懶言，煩渴欲飲，尿少便干，舌紅絳，苔薄黃而干，脈細(xì)數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②家屬及本人簽署知情同意書；③年齡30～75 歲；④KPS評分≥60分；⑤預(yù)計生存時間>3個月；⑥無化療及免疫治療禁忌證；⑦復(fù)發(fā)病灶不適合手術(shù)和再程放療者；⑧心功能、肝腎功能、凝血功能無明顯異常者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在化療及免疫治療禁忌證；②表達(dá)障礙或有精神疾病者；③對本研究中所用藥物成分過敏者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并其他類型腫瘤；⑥合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

2 一般資料

選取我院2021年9月—2022年12月收治的60例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對照組（30例）與觀察組（30例）。對照組，男20例，女10例；年齡31～73歲，平均年齡（59.03±8.53）歲；病史13～24個月，平均（18.32±4.06）月；臨床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。觀察組，男16例，女14例；年齡32～72歲，平均年齡（58.11±8.51）歲；病史13～23個月，平均（18.10±3.95）月；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期 11 例。比較2組 患者的性別、年齡、病程時間、臨床分期，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因此數(shù)據(jù)具有可比性。本研究經(jīng)六安市中醫(yī)院倫理委員會審查后批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

3 治療方法

3.1 對照組 給予特瑞普利單抗聯(lián)合GP方案（吉西他濱+順鉑）化療。具體：吉西他濱（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093403）靜脈滴注1000mg/m2，第1天和第8天；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20040813）靜脈滴注75mg/m2，第1～3天。特瑞普利單抗注射液（蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20191003）200mg靜脈滴注第1天，每3周為1個周期，共治療4周期。

3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上于第1天采取益氣養(yǎng)陰湯內(nèi)服，藥物組成：南沙參18g，麥冬15g，黃芪30g，魚腥草15g，茯苓15g，山藥15g，炒白術(shù)15g，炙甘草9g，瓜蔞皮12g，每日1劑，水煎服，分早晚2次服用，連續(xù)服用3周為1個療程，共服用4個療程。2組 均連續(xù)治療12周。

4 觀察指標(biāo)

4.1 近期療效 治療前后行影像學(xué)檢查，參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版進(jìn)行療效評價：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和減少至少30%，且持續(xù)至少4周；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小程度未達(dá)到PR，增加程度未達(dá)到PD；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)新病灶，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

4.2 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定，將耳鳴耳聾、神疲乏力、口燥咽干按無、輕、中、重分別記 0、1、2、4 分，積分越高，癥狀越嚴(yán)重。

4.3 不良反應(yīng) 監(jiān)測記錄2組 患者治療期間血液學(xué)毒性、非血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

4.4 治療前后T淋巴細(xì)胞水平 分別于治療前后抽取患者外周靜脈血4mL，采用流式細(xì)胞儀測定外周血CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+比值。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 2組患者近期療效比較

觀察組ORR為76.7%與對照組70.0%相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組近期療效比較

2 2組患者中醫(yī)證候評分比較

治療前，2組各項中醫(yī)證候積分比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后對照組各項中醫(yī)證候積分均升高（P＜0.05），觀察組各項中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），且治療后觀察組各項中醫(yī)證候積分均顯著低于對照組治療后（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s）

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)耳鳴耳聾神疲乏力口燥咽干治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組302.49±0.351.75±0.39△2.66±0.391.93±0.32△2.68±0.331.86±0.32△對照組302.52±0.353.20±0.31△ 2.51±0.343.17±0.38△ 2.62±0.333.01±0.41△t 0.33215.9411.58813.6710.70412.111 P 0.7410.0000.1180.0000.4840.000

3 2組患者不良反應(yīng)比較

治療過程中觀察組白細(xì)胞下降、血小板減少、厭食癥、皮疹、肝腎功能不全的發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較

4 2組患者外周血CD4+/CD8+水平比較

治療前，2組外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療后2組 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前（P＜0.05），CD8+均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療前后外周血CD4+/CD8+水平比較（±s）

表4 2組治療前后外周血CD4+/CD8+水平比較（±s）

組別例數(shù)CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+/%治療前治療后tP治療前治療后tP治療前治療后tP觀察組3030.83±2.3140.57±2.0819.7240.00027.43±3.0423.20±4.754.0360.0001.14±0.141.82±0.408.6680.000對照組3030.27±2.4633.97±3.094.4320.00027.27±4.5726.23±4.722.0890.0461.13±0.201.34±0.284.1720.000 t 0.9209.7050.1662.4790.0235.449 P 0.3610.0000.8690.0160.9820.000

討論

鼻咽癌惡性程度高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與環(huán)境、遺傳、EB病毒感染均有關(guān)[10]。鼻咽癌經(jīng)根治性治療后仍易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致治療失敗。復(fù)發(fā)鼻咽癌目前主要采用含鉑藥姑息性化療的方式來抑制腫瘤生長，延緩病情進(jìn)展。一直以來，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者常采用PF方案（5－氟尿嘧啶+順鉑）進(jìn)行治療，但最近研究顯示GP方案（吉西他濱+順鉑）用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的綜合獲益要好于PF方案。練英妮等[11]的研究結(jié)果顯示GP方案用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌效果優(yōu)于PF方案，且對初治使用過含鉑方案化療失敗者仍具有相似的抗癌效應(yīng)。Zhang等[12]進(jìn)行的針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的Ⅲ期臨床試驗顯示使用GP方案的患者的總反應(yīng)率及中位無進(jìn)展生存期要好于使用PF方案的患者。以上研究均提示GP方案是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者最佳化療方案。雖然復(fù)發(fā)鼻咽癌對化療敏感，但其療效不高，同時不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致患者預(yù)后較差，總體獲益并不理想[13]。因此臨床上怎樣采用有效策略來實現(xiàn)復(fù)發(fā)鼻咽癌患者增效減毒，一直是學(xué)術(shù)界研究的熱點。

諸多研究發(fā)現(xiàn)PD-L1在多數(shù)鼻咽癌中的高表達(dá)狀態(tài)與鼻咽癌容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后較差關(guān)系緊密[14-15]。特瑞普利單抗為PD-1抑制劑，其通過靶向鏈接PD-1，阻止PD-1和PD-L1的識別結(jié)合，從而解除免疫抑制信號，重新激活免疫應(yīng)答，達(dá)到腫瘤抑制目的[16]；而且和同類型靶點藥物相比該藥具有更高的親和力，能更好發(fā)揮免疫治療的作用，從而有助于提高整體療效。目前已有研究報道特瑞普利單抗在針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的開展的臨床試驗中表現(xiàn)出較好的療效。Wang等[17]在一項Ⅱ期臨床試驗中使用特瑞普利單抗單藥治療190例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者效果優(yōu)良，ORR達(dá)20.5%，中位生存期達(dá)17.4個月。Mai等[18]的大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗探索了特瑞普利單抗聯(lián)合GP方案用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特瑞普利單抗聯(lián)合GP方案化療組相較于安慰劑聯(lián)合GP方案化療組，將中位無進(jìn)展生存期提高了3.7個月，2年累積總生存率為77.8%，此項大型試驗使得免疫聯(lián)合化療成了復(fù)發(fā)鼻咽癌的新一線治療。

鼻咽癌中醫(yī)學(xué)上屬于“上石疽”“失榮”等范疇?！锻饪普凇穼ζ洳C(jī)描述如下：“失榮者，始富終貧，亦有雖居富貴，其心或因六欲不遂，損傷中氣，郁火相凝，隧痰失道，停結(jié)而成”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為鼻咽癌發(fā)病是正虛與邪實共同作用的結(jié)果，總體病機(jī)表現(xiàn)為本虛標(biāo)實之證，其以氣陰兩虛為本，痰熱瘀毒為標(biāo)。肺開竅于鼻，故鼻咽癌發(fā)病與肺關(guān)系密切。鼻咽癌患者肺氣虛衰，肺氣虛則衛(wèi)外不固，御邪之力減弱，邪毒易乘虛而入，直接侵犯鼻咽部，引起局部氣血運行失調(diào)，進(jìn)一步致使肺失宣肅，脾失運化，水液代謝失常，內(nèi)生痰濕，阻滯氣機(jī)，影響血行，日久化熱，逐漸形成“氣滯”“痰濁”“血瘀”“熱毒”等病理變化，其相互交織停聚于鼻咽部，導(dǎo)致癌腫產(chǎn)生[19]。中醫(yī)認(rèn)為放療屬火熱毒邪，其作用于人體會引起熱毒內(nèi)盛、熱毒灼傷陰液、迫津外泄，同時又損傷脾胃，影響氣血生化，進(jìn)一步耗損人體正氣，導(dǎo)致陰傷氣耗，使得肌膚筋骨等失于濡養(yǎng)，日久形成口干咽燥、神疲乏力等氣陰兩虛之證[20]。因此，氣陰兩虛是復(fù)發(fā)鼻咽癌的主要證型，治療上應(yīng)以益氣養(yǎng)陰，清熱生津為主。

益氣養(yǎng)陰湯組方中黃芪健脾補肺，南沙參養(yǎng)陰潤肺，兩者合用益氣養(yǎng)陰，共為君藥；茯苓、山藥、白術(shù)益氣健脾，助黃芪健脾補肺，體現(xiàn)培土生金；麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺化痰，可協(xié)助南沙參滋陰潤肺，共為臣藥；瓜蔞皮清化熱痰，理氣寬胸，魚腥草清熱解毒，消腫療瘡，并可在諸藥上行達(dá)病灶，具有引藥歸經(jīng)、增強療效之妙，為佐藥；炙甘草補中益氣，清熱解毒，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰益氣、清熱生津之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)麥冬所含的高異黃醇、甾體皂苷、麥冬多糖等成分具有增強機(jī)體免疫功能、抗炎、抗腫瘤等功用[21]。茯苓中的三萜類、多糖成分可阻止腫瘤細(xì)胞繁殖、促進(jìn)其死亡，抗腫瘤作用良好，并可加強機(jī)體免疫功能[22]。白術(shù)中的白術(shù)內(nèi)酯、蒼術(shù)酮、多糖活性成分能抗腫瘤、抗炎，改善免疫功能[23]。黃芪所含的黃芪多糖、黃酮類和黃芪皂苷類活性成分可以抗腫瘤、抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能，同時其協(xié)同化療能起到化療增敏減毒作用[24]。骨髓抑制是化療期間常見不良反應(yīng)，其會降低免疫細(xì)胞活性，抑制細(xì)胞免疫功能，減弱機(jī)體抗瘤能力。CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫發(fā)揮作用的重要細(xì)胞，其也是評價人體免疫功能狀態(tài)的主要指標(biāo)。CD4+/CD8+比值的動態(tài)恒定是穩(wěn)定機(jī)體免疫功能狀態(tài)的關(guān)鍵，當(dāng)其比值上升時提示機(jī)體免疫力增強，病情趨向好轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示治療后2組 患者CD4+、CD4+/CD8+均較治療前均升高（P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。這表示益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合特瑞普利單抗和GP方案可增強復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的免疫功能，這可能與麥冬、茯苓、白術(shù)、黃芪中的活性成分具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的藥理作用相關(guān)。同時本研究結(jié)果顯示，2組ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后各項中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），對照組治療后各項中醫(yī)證候積分均升高（P＜0.05），且治療后觀察組低于對照組（P＜0.05）；觀察組白細(xì)胞下降、血小板減少、厭食癥，皮疹、肝腎功能不全的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）。這表明益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合特瑞普利單抗和GP方案用于復(fù)發(fā)晚期鼻咽癌患者效果良好，具有一定的消瘤作用，同時能改善中醫(yī)癥狀，減少不良反應(yīng)。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合特瑞普利單抗和GP方案治療復(fù)發(fā)晚期鼻咽癌患者療效理想，其能在一定程度上縮小瘤體，穩(wěn)定病灶，同時能改善中醫(yī)癥狀，增強免疫功能，且不良反應(yīng)小，具有一定推廣價值，值得繼續(xù)深入研究。