基于腸道菌群探討從脾胃論治慢性蕁麻疹的機制

陳 影 馬麗俐

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU），中醫(yī)名“癮疹”，是常見的慢性皮膚疾病，在全球范圍內(nèi)，發(fā)病率0.1%～1%不等[1]，且呈逐年上升趨勢，其高發(fā)病率已嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學認為，百病皆由脾胃衰而生，若脾胃虛弱，正氣虧虛，無力抵抗外邪，外邪乘虛而入，使疾病發(fā)生。宋代《三因極一病證方論·癮疹證治》也載：“世醫(yī)論癮疹……內(nèi)則察其臟腑虛實，外則分寒暑風濕”，說明癮疹發(fā)病也與本虛及外邪密切相關(guān)。近年來，隨著對腸道菌群深入研究，大量證據(jù)顯示，腸道微生物在調(diào)控機體生理病理過程中起著重要作用，中醫(yī)學的脾胃理論與西醫(yī)的腸道菌群研究關(guān)系密切，中醫(yī)之脾胃功能依賴于腸道微生物的協(xié)調(diào)，而脾胃功能和調(diào)亦可以有效地改變腸道微生物菌落，進而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。本文擬從“腸道菌群-慢性蕁麻疹-中醫(yī)脾胃”三個層面，探討脾胃論治CU 的理論依據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物介導CU 的免疫機制

1.1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的概念及作用 腸道菌群是人體腸道中數(shù)量龐大且種類繁多的細菌定植，長期與人體相互依存而形成的腸道微生物菌落，目前已探查到1000 多種菌種，其數(shù)量是人體自身細胞數(shù)的10 倍[2]，其編碼的基因是人類的100 倍[3]。腸道菌群作為人體密不可分的重要組成部分，對人體代謝、營養(yǎng)和生理等方面都有重要的調(diào)控作用，與人類自身的細胞和基因共同影響人體的病理生理過程。腸道菌群大致可以分為三類：共生菌群、致病菌群、條件致病菌群。共生菌群即以雙歧桿菌、乳酸桿菌等為代表的益生菌，可以構(gòu)成生物拮抗和生物屏障，是腸道的優(yōu)勢菌群。而以葡萄球菌、變形桿菌、假單胞菌等代表的致病菌群，以腸球菌、擬桿菌、鏈球菌等代表的條件致病菌群，若其數(shù)量失控常會導致腸道功能紊亂或其他疾病。目前已被鑒定確認的人類腸道細菌門大致有十余種，包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微球菌門、藍藻菌門、螺旋體門等，但超過98%細菌屬于前四菌門[4]，腸道菌群對先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)具有局部及系統(tǒng)性的調(diào)整作用[5]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)生命早期的腸道菌群失調(diào)是過敏性疾病發(fā)生的危險因素[6]，CU 患者腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)的改變正在被學者們關(guān)注。CU 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是肥大細胞活化，而引發(fā)活化的途徑復雜多樣，下文將重點討論腸道菌群與CU 發(fā)病機制密切相關(guān)的部分結(jié)果。

1.2 腸道菌群通過細胞因子介導CU 在2017 年，Nabizadeh 等[7]首先對CU 患者腸道菌群組成差異構(gòu)成進行了研究，結(jié)果顯示，與CU 患者相比，健康人群的Akk 菌的相對數(shù)量顯著高于CU 患者（P＜0.001），同時普拉梭菌、柔嫩梭菌菌量也相對較多，而CU 組的腸桿菌科菌量則相對較多。之后的研究也發(fā)現(xiàn)，與CU 患者相比，健康對照的腸道乳酸菌、雙歧桿菌的相對含量明顯升高（P=0.038 和0.039）[8]。此外，CU 患者調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）的數(shù)量減少、功能降低[9-10]。共生菌群通過發(fā)酵單糖、低聚糖、膳食植物多糖等未消化吸收的碳水化合物經(jīng)代謝產(chǎn)生以乙酸、丙酸和丁酸等為主要內(nèi)容物的短鏈脂肪酸，對人體的生理、病理均起到重要調(diào)控作用。作為腸道菌群與免疫系統(tǒng)交流的重要介質(zhì)，短鏈脂肪酸可以促進T 細胞分化為效應性T 細胞（Th1、Th2 和Th17 細胞）和Treg，同時效應性T 細胞對有氧糖酵解進行強化，抑制無氧反應糖酵解，從而促進了Treg 細胞產(chǎn)生，有效維持T細胞穩(wěn)態(tài)[11]。若腸道菌群失衡，一方面，短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少，加劇Treg 細胞的數(shù)量減少和功能降低，Treg細胞調(diào)控Th2 細胞能力失衡，分化大量Th2 細胞促進B 細胞產(chǎn)生IgE；另一方面，患者有益菌的相對豐度降低，而致使條件致病菌群的相對豐度增加，條件致病菌可產(chǎn)生脂多糖等有害代謝物，被Toll 樣受體（TLR）和NOD 樣受體（NLR）識別后，激活IL-23 炎癥通路，進而誘導Th2 細胞的分化，進一步促進B 細胞產(chǎn)生IgE，共同導致肥大細胞激活參與CU 的發(fā)病機制[12-13]。在短鏈脂肪酸中，相比乙酸和丙酸，丁酸作為腸上皮細胞主要的能量來源，在調(diào)節(jié)人體能量代謝、腸道內(nèi)環(huán)境和免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。丁酸由丁酸生成菌（butyrate-productionbacteria，BPB）和糖類發(fā)酵后產(chǎn)生，柔嫩梭菌和普拉梭菌均屬于BPB，故CU 患者腸道內(nèi)BPB 的豐度降低，其產(chǎn)生的丁酸也隨之減少。Wang 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CU 患者的血清谷氨酸和琥珀酸水平下降，這兩者都屬于丁酸代謝產(chǎn)物，這也證實了腸道微生物群失調(diào)而導致的丁酸水平降低可能在CU 的發(fā)病機制中起重要作用。同時，Chiu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒糞便中大腸桿菌屬和產(chǎn)丁酸途徑的4-羥基丁酸代謝產(chǎn)物增加呈正相關(guān)，丁酸鹽豐度的減少與血清IgE 水平呈負相關(guān)，說明大腸桿菌的增加可能會破壞參與4-氨基丁酸酯生成途徑的微生物而導致丁酸水平降低，繼而引起腸上皮屏障失調(diào)，因此腸道菌群及代謝物的變化或是機體炎性反應加劇并引起免疫功能紊亂的原因。

此外，在人體腸道中亦存在許多共生菌種，其經(jīng)過代謝可產(chǎn)生活性大分子物質(zhì)胞外多糖。胞外多糖通過刺激巨噬細胞及DC，促進T/B 淋巴細胞增殖，釋放細胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有學者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期婦女或嬰幼兒補充羅伊氏乳桿菌和鼠李糖乳桿菌有助于預防嬰幼兒濕疹或減輕癥狀[16]。羅伊氏乳桿菌被證實能抑制單核細胞產(chǎn)生TNF-α 而發(fā)揮抗炎作用。其合成的胞外多糖能抑制大腸桿菌的粘附和大腸桿菌感染引起的IL-6、IL-1β 等促炎因子表達[17]，并且具備在脾臟中誘導Treg 細胞的能力[18]。

1.3 腸道菌群通過補體介導CU 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對補體的影響也參與介導到CU 發(fā)病中。與正常人相比，CRU 患者血清C5a 水平升高[19]，C3、C4 水平降低且與病情活動度呈負相關(guān)[20-21]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，CU 患者甘露糖代謝、脂多糖生物合成的基因豐度及GDP-甘露糖生物合成、GDP-甘露糖衍生O 抗原結(jié)構(gòu)單元生物合成的基因豐度均較健康人群增加，經(jīng)治療后下降[22]。腸道微生物表面以甘露糖為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)被人體內(nèi)甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）、纖維膠原素（FCN）識別后活化MBL 相關(guān)絲氨酸蛋白酶，啟動激活補體的凝集素途徑，依次裂解C4、C2、C3、C5。這個過程中形成的C4a、C3a 和C5a可與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面補體受體相結(jié)合，觸發(fā)脫顆粒釋放組胺。這可能是腸道菌群參與介導CU 發(fā)病的調(diào)控機制之一

2 從腸道菌群探討脾胃論治CU 的科學內(nèi)涵

2.1 從脾胃論治CU 的中醫(yī)理論依據(jù) 中醫(yī)學認為人是一個有機的整體，“有諸內(nèi)必形諸外”，癮疹雖發(fā)于肌表，但與五臟六腑、氣血津液失調(diào)等密切相關(guān)?！督饏T要略·中風歷節(jié)》云：“邪氣中經(jīng)，則身癢而癮疹”、風氣相搏，風強為癮疹，身體發(fā)癢”，指出正氣不足，腠理空虛，虛邪賊風侵犯人體致癮疹。《諸病源候論·風病諸候下·風瘙隱軫生瘡候》亦云：“人皮膚虛，為風邪所折，則起隱疹，寒多則色赤，風多則色白。甚者癢痛，搔之則成瘡”，進一步闡述了外邪與癮疹風團的實際聯(lián)系。但古代醫(yī)家對癮疹的認識大多著眼于外感層面，《三因極一病證方論·癮疹證治》：“世醫(yī)論癮疹……，內(nèi)則察其臟腑虛實，外則分寒暑風濕?！碧岢霭a疹病變雖在皮膚腠理，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)在臟腑功能紊亂亦有內(nèi)在密切關(guān)系。脾乃后天之本，氣血生化之源，張仲景云：“四季脾旺不受邪”。脾體健運，氣血旺盛，營衛(wèi)調(diào)和，溫養(yǎng)內(nèi)外，皮膚潤澤腠理致密，反之則臟腑失調(diào)，腠理不固，易受邪侵發(fā)病?！兜は姆āぐ哒睢罚骸鞍a疹多屬脾，隱隱然在皮膚之間，故言癮疹也”，指明脾為癮疹發(fā)病之因。因此，臨床治療癮疹注重調(diào)理中焦，標本兼治，通過調(diào)營衛(wèi)、補氣血、除脾濕、和肝脾，達到“中焦固而百病去”的治療效果。

2.2 中醫(yī)脾胃與腸道菌群相互影響 中醫(yī)學認為，腎為先天之本，脾胃為后天之本。先天之精，稟受于父母的生殖之精，是生命的本源，藥石難及，相當于現(xiàn)代醫(yī)學的人類基因組，是相對恒定不變的。脾主運化，中醫(yī)學的脾胃囊括了人體的消化系統(tǒng)功能?！捌⑽竷?nèi)傷，百病由生”，中醫(yī)學認為百病皆由脾胃衰而生，若脾胃虛弱，正氣虧虛，無力抵抗外邪，外邪乘虛而入，使疾病發(fā)生。外感六淫、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷，均可損傷脾胃，導致疾病的發(fā)生。而被稱為“人類第二基因組”，具有消化、營養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)免疫等功能的腸道微生物群，也受外界環(huán)境、膳食結(jié)構(gòu)、藥物等影響而變化，腸道微生物群生理、病理上都與中醫(yī)學的脾胃不謀而合。現(xiàn)代的眾多研究也證實了脾胃與腸道菌群的相關(guān)性，如鄭昊龍等[23]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛狀態(tài)下大鼠腸道菌群豐度及顯著差異物種數(shù)量存在顯著改變，其很可能是脾虛證大鼠代謝減慢、體質(zhì)量下降的發(fā)生機制。任光友等[24]通過給予大黃水煎液制造小鼠脾虛模型，引起腸道菌群紊亂，并發(fā)現(xiàn)其雙歧桿菌和乳酸桿菌菌量顯著降低，而灌服有益氣健脾之功效的中醫(yī)脾虛名方四君子湯后，脾虛模型小鼠的上述兩菌顯著提高。亦有其他研究發(fā)現(xiàn)中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的有效性，李艷等[25-28]發(fā)現(xiàn)通過給脾虛小鼠服用參歸軟肝膠囊（丹參、當歸、黃芪、川芎、白芍、郁金），對腹壁巨噬細胞吞噬和T、B 淋巴細胞增殖反應有顯著促進作用，提高其特異性細胞免疫及體液免疫功能。中藥具有改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)菌群物質(zhì)和能量代謝、保護和增強腸道黏膜屏障功能、調(diào)節(jié)免疫等多種功效，而黃芪、黨參、靈芝等健脾益胃類中藥中的多糖成分能夠與機體內(nèi)腸道菌群發(fā)生相互作用[29]，通過腸道菌群將其有氧糖酵解后，使失衡的菌群微生態(tài)得到修復，從而發(fā)揮健脾益胃作用，調(diào)節(jié)機體脾胃功能。

3 結(jié) 語

本文從現(xiàn)代醫(yī)學腸道菌群和中醫(yī)脾胃的角度闡述了與CU 的相關(guān)性，以期從微生物學和免疫學角度探討CU 的病因、發(fā)病和中醫(yī)藥作用的現(xiàn)代科學機制，為CU 與腸道微生態(tài)的關(guān)系提供臨床意義和科學研究價值，為從脾胃論治CU 的現(xiàn)代化研究和臨床應用提供理論依據(jù)。