MRS 評估腰椎間盤突出癥患者腦代謝物與神經(jīng)遞質(zhì)研究進展

吳 雙 呂智楨 周星辰 黃玉波 利 濤 呂立江

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是一種腰椎間盤退行性改變后進而以腰腿疼為主要表現(xiàn)的疾病[1]，近年來發(fā)病率逐漸升高且呈低齡化趨勢，嚴重影響患者的生活和工作[2-3]。當(dāng)前磁共振成像（MRI）已成為臨床影像學(xué)檢查椎間盤及其周圍軟組織的常見手段，在LDH 診斷中發(fā)揮重要作用[4]。而影像學(xué)研究多傾向于腰椎局部的掃描分析，在實際臨床中部分LDH 患者癥狀嚴重程度與影像學(xué)特征未完全相符，且腦代謝物影響LDH 的機制尚不清楚[5]。因此開展新的影像學(xué)研究實現(xiàn)LDH 影像探查與臨床情況的一致性尤為重要。

磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）主要應(yīng)用于研究腦組織生理和疾病的生化改變以及人體細胞代謝的病理生理改變。在許多疾病中，代謝改變先于病理形態(tài)改變，而MRS 對于代謝改變的敏感性高，故能檢測早期病變。已有研究證實，氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）對LDH 早期診斷、追蹤療效及評估預(yù)后具有獨特優(yōu)勢，可指導(dǎo)LDH患者個性化的臨床診療[6]，且對研究LDH 的生理病理機制具有重要意義。因此本文就LDH 患者腦代謝物MRS 研究進行綜述。

1 MRS 基本原理

MRS 是利用不同電化學(xué)環(huán)境下原子核的共振頻率發(fā)生偏移，經(jīng)過傅立葉變換后，形成按頻率-信號強度分布的譜線，通過某些物質(zhì)在特定頻率產(chǎn)生的信號強度來判斷該物質(zhì)的濃度[7]。目前，可用于MRS檢查的原子核主要有1H、31P 等，其中，以1H 應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)前，MRS 可檢測腦內(nèi)多種代謝物，如：N-乙酰天門東冬氨酸（NAA）、肌酸、膽堿、脂質(zhì)、乳酸、肌醇等，這些代謝物的含量都代表了腦功能不同程度的變化或損傷。MRS 主要的優(yōu)勢在于可以體現(xiàn)出感興趣區(qū)組織的化學(xué)信號改變特點。由于MRS 譜線中看到不同的峰線，通過觀察峰線的高低以及比值的變化，進而提示相應(yīng)腦區(qū)細胞組成結(jié)構(gòu)的改變?？梢姡瑧?yīng)用MRS 技術(shù)研究疾病，可從傳統(tǒng)意義上將結(jié)構(gòu)維度上升為深入剖析疾病本質(zhì)的分子生物學(xué)維度。

2 MRS 檢測LDH 患者的相關(guān)腦區(qū)常見代謝物及意義

2.1 乳 酸 乳酸是無氧糖酵解的最終產(chǎn)物，因此可以反映大腦中的能量平衡狀態(tài)以及局部細胞的活動性。乳酸的蓄積不僅是椎間盤源性疼痛的原因之一，而且會影響椎間盤退變程度并成為導(dǎo)致LDH 的重要因素[8]。通過評估分析乳酸的濃度水平變化可預(yù)測椎間盤退變情況，有助于對于椎間盤源性下腰痛進行早期診斷、選擇干預(yù)方式以及療效追蹤。

Zwart 等[9]研究通過1H-MRS 掃描，腰痛患者與健康受試者比較，葡萄糖、乳酸和丙酮酸水平顯著降低，而患者被細分為是否有椎間盤突出時，椎間盤突出組的數(shù)值較低，從而表明LDH 伴有腰痛的患者乳酸代謝活性水平更高。Radek 等[10]的一項機制研究證實，Pfirrmann 分級（椎間盤退變程度）與乳酸等代謝物濃度呈正相關(guān)。同時，Chen 等[11]利用代謝組學(xué)和生化方法等綜合方法，發(fā)現(xiàn)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）的激活促進了葡萄糖代謝和乳酸的產(chǎn)生，從而誘發(fā)髓核細胞凋亡，最終導(dǎo)致椎間盤變性而發(fā)生LDH。

綜合以上文獻提示，LDH 患者的椎間盤突出或退變程度與乳酸代謝水平有顯著相關(guān)性，可能是由于誘導(dǎo)了髓核細胞的凋亡，導(dǎo)致椎間盤退變，在急慢性損傷的作用下，腰椎間盤破裂，髓核突出，引起一系列腰部及下肢疼痛的癥狀。雖然目前還無法探明關(guān)于乳酸濃度的變化規(guī)律與年齡、性別、疼痛持續(xù)時間與程度、治療情況的關(guān)系，但LDH 患者乳酸變化水平能在一定程度上反映椎間盤退變程度，成為今后研究繼續(xù)探索的有效觀察目標(biāo)。

2.2 膽 堿 膽堿復(fù)合物反映腦內(nèi)的總膽堿量，是細胞膜磷脂代謝的成分之一，參與細胞膜的合成和蛻變，從而反映細胞膜的更新。膽堿代謝物代表了神經(jīng)元膜的健康，其變化反映了神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]。

Didehdar 等[13]做的一項RCT，通過1H-MRS 評估脊柱推拿手法操作前后腦代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)操作后丘腦、前扣帶回（ACC）和體感皮層（SSC）腦區(qū)的NAA 和膽堿濃度改變，從而緩解慢性腰痛患者的疼痛和功能障礙；Zhao 等[14]通過1H-MRS 檢測慢性腰痛患者不同腦區(qū)的神經(jīng)化學(xué)變化，顯示右側(cè)SSC 區(qū)域膽堿顯著降低。兩研究提示膽堿的降低可能是誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡的潛在因素，能夠有效緩解慢性腰痛患者的癥狀，是判斷慢性腰痛患者預(yù)后的主要觀察靶點。

2.3 NAA NAA 是神經(jīng)元內(nèi)標(biāo)記物。在成熟的神經(jīng)元中，NAA 可以反映神經(jīng)元的活性，是神經(jīng)元密度和生存的標(biāo)志，其含量反映神經(jīng)元的功能狀況。有研究說明NAA 是反映神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性的神經(jīng)生化標(biāo)記物[15]。

Jiang 等[16]發(fā)現(xiàn)推拿可降低外周損傷性C 纖維的活性水平，并增加NAA/肌酐水平，證明了在不涉及組織損傷的情況下，推拿在大鼠后腿疼痛模型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Didehdar 等[13]的研究中，應(yīng)用脊柱推拿手法治療組ACC 區(qū)域的NAA 水平顯著低于假手術(shù)組，而在治療5 周后的治療組ACC 區(qū)域中NAA 水平增加以及治療組丘腦、腦島和背外側(cè)前額葉（DLPFC）中的NAA 水平顯著高于假手術(shù)組。Gussew等[17]發(fā)現(xiàn)，長期慢性腰痛患者前島葉和ACC 中也觀察到NAA 的減少。三種不同實驗設(shè)計的研究均提示：在慢性腰痛患者的各腦區(qū)觀察到NAA 減少，而推拿手法不僅對于各腦區(qū)調(diào)控下的腰痛能夠起到一定的治療作用，可能還有助于促進該腦區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。

Grachev 等[18]的一項腦化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性下腰痛患者前額葉皮層（PFC）NAA 和葡萄糖含量減少，并認為NAA 可能是大腦中神經(jīng)元損失比結(jié)構(gòu)MRI更敏感的標(biāo)志物，而PFC 中NAA 的缺失可以被視作慢性疼痛的標(biāo)志；研究者認為，是由疼痛處理腦區(qū)神經(jīng)元活動的永久增強所形成的神經(jīng)退行性過程而導(dǎo)致。Sharma 等[19]發(fā)現(xiàn)，慢性下腰痛患者初級體感覺皮層的NAA 水平下降，提出1H-MRS 方法可用于量化慢性疼痛的相關(guān)腦代謝物變化，從而增加該臨床過程的認識。郭俊唐[20]圍繞慢性腰痛患者腦化學(xué)異常開展的MRS 研究結(jié)果表明：（1）PFC 的NAA 和葡萄糖的耗竭可作為慢性疼痛的標(biāo)志；（2）腦1H-MRS 檢查將有助于慢性腰痛的診斷、決定手術(shù)或非手術(shù)治療以及判斷預(yù)后。

以上多項研究結(jié)論均提示NAA 水平與疼痛呈負相關(guān)；丘腦NAA 濃度的變化被認為是慢性疼痛的病理標(biāo)志，其濃度改變在慢性疼痛的調(diào)控中起重要作用，為通過NAA 水平間接評估LDH 提供了客觀證據(jù)。但不同點在于體現(xiàn)NAA 顯著差異的腦區(qū)范圍廣泛，仍需繼續(xù)深入挖掘是否有靶點腦區(qū)的顯著差異體現(xiàn)。

3 MRS 檢測LDH 相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)水平及意義

谷氨酸和γ-氨基丁酸分別是主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，二者共同參與并介導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)調(diào)控。

3.1 谷氨酸 谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，已被認為與疼痛調(diào)控密切相關(guān)[21]。大腦谷氨酸代謝水平的變化可能在慢性下腰痛中樞機制的病理過程中起重要作用[6]。過量的谷氨酸會引起興奮毒性和細胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，因此在產(chǎn)生疼痛的過程中具有不可或缺的作用[22]。

Didehdar 等[13]研究證實，谷氨酸水平降低是由于疼痛感知時間延長導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)傳遞受損，同時驗證了Benke[21]的觀點，持續(xù)增強的谷氨酸活性可能導(dǎo)致興奮性毒性神經(jīng)元損傷，提示由于不同原因和程度的持續(xù)疼痛誘導(dǎo)谷氨酸活性異常，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或功能障礙；但從代謝改變的優(yōu)先性而言，谷氨酸活性異常可能最先出現(xiàn)調(diào)控疼痛作用障礙。

目前已有MRS 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的ACC和枕葉皮層組織的谷氨酸水平顯著增高，而谷氨酸在調(diào)節(jié)情緒過程中起重要作用[23]。LDH 患者常伴隨不良情緒出現(xiàn)，更甚者影響生活，推拿能夠緩解LDH引起的不良情緒[24]，可能是由于推拿通過降低谷氨酸水平，改善不良情緒影響，從而成為治療LDH 的潛在原因之一。

Gussew 等[17]利用1H-MRS 可評估非特異性慢性下腰痛患者出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝變化，以探索慢性疼痛表現(xiàn)的機制。而Hertz[25]證實，谷氨酸在患者ACC 中的顯著降低可能是由于持續(xù)疼痛導(dǎo)致興奮性神經(jīng)傳遞的改變?；裘绲萚26]使用1H-MRS 發(fā)現(xiàn)，推拿可能調(diào)節(jié)了腦后扣帶回谷氨酸復(fù)合物的代謝，改善慢性下腰痛的神經(jīng)功能。

盡管目前樣本量相對較小，腰痛患者的疼痛感知的持續(xù)時間和強度不同，但觀察到幾種腦代謝物的變化，這些變化可能被用作評估慢性疼痛疾病的診斷標(biāo)志物。尤其是患者谷氨酰胺和谷氨酸濃度的降低表明由于疼痛感知時間延長導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)傳遞紊亂。此外，在各項研究中觀察到的形態(tài)學(xué)變化，結(jié)合代謝細胞密度標(biāo)記物的改變，表明細胞水平上的重組過程，也可用于改進中樞神經(jīng)系統(tǒng)中慢性疼痛相關(guān)變化的診斷評估。

3.2 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸是一種主要的腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛參與大腦皮層活動的調(diào)控，具有調(diào)控和感知疼痛的作用。MEGA-PRESS（MEscher-GArwood point resolved spectroscopy）作為一項特殊的MRS 技術(shù)，可被用于量化疼痛引起的γ-氨基丁酸濃度變化[27]。

Benson 等[28]的一項谷氨酸和γ-氨基丁酸機制研究與Kupers 等[29]研究結(jié)果不謀而合，前者通過發(fā)現(xiàn)單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁藥苯肼可抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，并提高腦和脊髓的γ-氨基丁酸水平，有助于抗焦慮、抗抑郁和減輕疼痛的作用，證實γ-氨基丁酸和谷氨酸是慢性疼痛狀態(tài)的關(guān)鍵特征；而后者首次提供了γ-氨基丁酸在疼痛刺激過程中在人類大腦皮層釋放的證據(jù)。同樣有研究證實在偏頭痛、鞭狀頭痛與腰痛患者的后扣帶回中γ-氨基丁酸水平顯著升高，發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸水平可以反應(yīng)慢性疼痛的一般機制[30]。此外，谷氨酸通常與相應(yīng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，γ-氨基丁酸的變化也被認為是慢性疼痛的結(jié)果，因此可能被用于更全面地探索與慢性疼痛表現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)起源。

綜上所述，這些研究結(jié)果已經(jīng)揭示了LDH 患者各腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)與LDH 在病理生理學(xué)上的相關(guān)性，未來應(yīng)研究不同腦區(qū)中具體的神經(jīng)遞質(zhì)來進一步深入完善LDH 腦化學(xué)病理生理機制。

4 小 結(jié)

MRS 能夠提供較為明確的LDH 患者腦代謝物濃度的信息，是監(jiān)測疾病引起的代謝變化及跟蹤療效的先進技術(shù)，具有無創(chuàng)、定量分析、客觀化等優(yōu)點。以MRS 為切入點提供的客觀可視化研究證據(jù)提示：LDH 患者存在變化的腦區(qū)主要位于DLPFC、ACC、右側(cè)SSC、腦島及丘腦，腰痛的產(chǎn)生可能與這些腦區(qū)的代謝物濃度變化存在顯著的相關(guān)性。

既往的研究存在缺陷：現(xiàn)有研究均存在一定局限性，如樣本量普遍較??；不同性別、年齡、期盼痊愈程度（心理因素）等與腦代謝物及神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性缺乏；不同研究顯示的LDH 患者疼痛相關(guān)的腦區(qū)及其腦代謝產(chǎn)物和神經(jīng)遞質(zhì)差異化較大；腦代謝物與神經(jīng)遞質(zhì)之間的協(xié)同作用調(diào)控疼痛的具體機制仍不明確。

今后研究的建議：研究需要增加樣本量以保證腦代謝物濃度變化被用作評估慢性疼痛疾病的診斷標(biāo)志物證據(jù)的客觀性；需要增加研究以明確和統(tǒng)一LDH 患者疼痛相關(guān)的具體腦區(qū)及其腦代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)的差異。研究需要明確LDH 患者腦代謝物是否受到性別、年齡、期盼痊愈程度（心理因素）的影響；需要增加研究不同干預(yù)措施后，LDH 患者腦代謝物濃度變化情況，以為臨床選擇更加清晰、有效的治療手段以及為判斷預(yù)后提供有效依據(jù)。同時，磁共振波譜的優(yōu)勢已得到充分彰顯，在今后的MRS 研究應(yīng)用需要得到更多補充，盡快探索LDH 與腦代謝物的關(guān)系、腦代謝物與神經(jīng)遞質(zhì)之間的協(xié)同調(diào)控疼痛的機制，以期獲得早期診斷、療效追蹤、判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，完善MRS 評估LDH 患者腦代謝物研究機制，并且還需要對指標(biāo)進行深入挖掘具體量化，才能夠提供臨床使用診斷和治療。