糖尿病周圍神經(jīng)病變中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

姚思宇　李長(zhǎng)輝

【摘要】 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）屬于糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，近年來，其發(fā)病率和致殘率逐年上升。中醫(yī)認(rèn)為DPN的根本病機(jī)在于臟腑陰陽氣血虧虛，瘀血阻絡(luò)，西醫(yī)則認(rèn)為糖脂代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）缺乏、氧化應(yīng)激（OS）、自身免疫性疾病都能導(dǎo)致DPN。中醫(yī)應(yīng)用方藥治療、針刺治療及中醫(yī)物理治療等多種手段，從多方面、多角度改善DPN患者的臨床癥狀。西醫(yī)則主要從糾正代謝紊亂、對(duì)癥鎮(zhèn)痛、抗氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及外科手術(shù)等方面予以治療。文章通過大量閱讀相關(guān)文獻(xiàn)和結(jié)合臨床實(shí)踐觀察從傳統(tǒng)中醫(yī)和現(xiàn)代西醫(yī)兩個(gè)角度對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制及治療方法進(jìn)行歸納總結(jié)，為該病治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變 中西醫(yī) 發(fā)病機(jī)制 研究進(jìn)展

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Diabetes Peripheral Neuropathy with Traditional Chinese and Western Medicine/YAO Siyu， LI Changhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -176

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the common chronic complications of diabetes. In recent years， its incidence and disability rate are increasing year by year. Traditional Chinese medicine believes that the fundamental pathogenesis of DPN lies in deficiency of Qi and blood， Yin and Yang of Fu Zang， blood stasis and obstructing the meridians， while western medicine believes that the disorder of glucose and lipid metabolism， lack of neurotrophic factors （NTF）， oxidative stress （OS） and autoimmune diseases can all lead to DPN. Traditional Chinese medicine applies various methods such as prescription therapy， acupuncture， and physical therapy to improve the clinical symptoms of DPN patients from multiple aspects and perspectives. Western medicine is mainly from the correction of metabolic disorders， symptomatic analgesia， anti-oxidative stress， nutritional nerve and surgical treatment. This paper summarizes the pathogenesis and treatment of DPN from the perspectives of traditional Chinese medicine and modern western medicine by reading a lot of relevant literature and combining clinical practice observation， providing new ideas for the treatment of DPN.

[Key words] Diabetes peripheral neuropathy Traditional Chinese and Western medicine Pathogenesis Research progress

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的臨床并發(fā)癥之一，發(fā)病率超過50%。臨床以慢性疼痛和四肢襪套樣改變?yōu)橹饕Y狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。據(jù)流行病學(xué)顯示，成年糖尿病患者中DPN的患病率在6%～51%，DPN的嚴(yán)重程度與糖尿病病程、年齡、患者血糖控制情況及糖尿病類型有關(guān)[2]。中醫(yī)根據(jù)DPN的病因病機(jī)，從“未病先防，既病防變，病后防復(fù)”與“辨證論治”相結(jié)合治療DPN。西醫(yī)治療DPN主要是緩解臨床癥狀，此外還可改善血糖控制和心血管因素。本文擬從中西醫(yī)兩個(gè)角度深入分析DPN臨床發(fā)病的關(guān)系與發(fā)展規(guī)律，從而為臨床防治提供重要理論依據(jù)。

1 從中醫(yī)角度探討DPN

1.1 中醫(yī)對(duì)DPN病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1.1.1 古籍論述 DPN是一種常見的疾病，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中未見明確名稱，但有類似的臨床表現(xiàn)，故屬于“消渴”“痹癥”“麻木”“痿證”等范疇。古籍《宣明論方·熱論》云：“夫腎水真陰本虛，心火狂陽，積熱以甚，以致風(fēng)熱壅滯，頭面昏眩，肢體麻痹，皮膚瘙癢，筋脈拘卷”[3]。明確表明，在消渴病的全病程中，陰虛內(nèi)熱的病理變化始終貫穿其中。糖尿病的主要病因是耗氣傷陰，而DPN是在糖尿病病程中逐步發(fā)展而來；古籍《素問·痹論篇》：“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒”和《古今醫(yī)鑒·麻木》：“凡人手足麻木，并指尖麻者，皆痰滯經(jīng)絡(luò)也”[4-5]，血瘀與痰濕在疾病的發(fā)生發(fā)展中，常呈現(xiàn)出相互交織，互相促進(jìn)的現(xiàn)象。痰濕瘀血不僅是DPN的病理產(chǎn)物，也是DPN的重要病機(jī)；總之，DPN的基本病機(jī)是“臟腑陰陽氣血虧虛，瘀血阻絡(luò)”，瘀血阻絡(luò)是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

1.1.2 現(xiàn)代醫(yī)家觀點(diǎn) 瘀血既是DPN的重要致病因素又是日久不愈的病理產(chǎn)物，久病入絡(luò)時(shí)，則耗傷氣血，導(dǎo)致氣虛血瘀的出現(xiàn)。若疼痛感明顯，則為陽虛寒凝血瘀[6]。彭萬年教授指出人體的各種功能表現(xiàn)均為陽氣的功能表現(xiàn)，而脾腎陽虛則是DPN的病機(jī)根本，同時(shí)也是貫穿疾病全程的致病因素[7]。根據(jù)馮興中教授的研究，本病的發(fā)病機(jī)制是一種動(dòng)態(tài)演化，可劃分為三期，早期為陰虛燥熱、中期進(jìn)展為氣陰兩虛、晚期為陰陽兩虛[8]。其中，肝脾腎三臟功能失調(diào)是該病發(fā)生發(fā)展的主要原因，同時(shí)痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物阻滯于絡(luò)脈，導(dǎo)致絡(luò)脈不暢，使該病進(jìn)一步惡化?？v觀上述諸種醫(yī)家之論，DPN的病機(jī)本質(zhì)在于本虛標(biāo)實(shí)，本虛表現(xiàn)為消渴日久氣陰兩虛，陰損及陽，脾腎臟腑功能虧虛，氣血陰陽失調(diào)；標(biāo)實(shí)則為氣滯、瘀血，虛瘀互結(jié)，脈絡(luò)痹阻，形成痿痹。

1.2 中醫(yī)對(duì)DPN的治療

1.2.1 方藥治療 張嘉維等[9]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過介導(dǎo)髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4），有效地抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，從而減少炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6等的分泌，以達(dá)到減輕炎癥、緩解DPN神經(jīng)痛的作用。黃芪桂枝五物湯可用于病機(jī)為“氣虛為本、血瘀為標(biāo)”的DPN患者，對(duì)DPN具有較好的療效，可明顯提高神經(jīng)傳導(dǎo)能力，降低血液黏稠度，改善血液循環(huán)，改善臨床癥狀[10]。木丹顆粒能發(fā)揮益氣活血、化瘀止痛的功效，具有改善微循環(huán)的藥理作用，對(duì)治療DPN有明顯的效果[11]。為了觀察桃紅四物治療DPN的治療效果，張嘉豪等[12]選取對(duì)照組63例和中藥組63例，兩組均接受糖尿病基礎(chǔ)治療，然后對(duì)照組接受硫辛酸注射，中藥組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予患者桃紅四物湯加減連續(xù)治療3周，研究表明中藥組對(duì)DPN患者的影響，是通過增加其神經(jīng)傳導(dǎo)速率，降低氧化損傷，達(dá)到緩解和增強(qiáng)臨床效果的目的。

1.2.2 針刺治療 針刺穴位對(duì)患者體內(nèi)的各個(gè)臟腑經(jīng)脈之氣進(jìn)行了調(diào)整，加快了各部位肢體血流循環(huán)速度。王修身教授創(chuàng)立了一穴雙針，大大增加了刺激量，易于得氣，李麗娟等[13]將其運(yùn)用到DPN的治療中，能顯著降低多倫多臨床系統(tǒng)評(píng)分，緩解臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)功能，無不良反應(yīng)發(fā)生，甚至部分患者的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）得到明顯下降，而該因子是一種強(qiáng)力的參與糖尿病神經(jīng)病變的前炎癥因子。牛亞濤等[14]將DPN的120例患者，分成兩組，分別給予傳統(tǒng)西醫(yī)藥物60例和給予傳統(tǒng)西醫(yī)聯(lián)合針刺療法60例，兩組患者在臨床療效及疾病進(jìn)展方面均有改善，但聯(lián)合針刺組效果更佳，治療DPN更安全。劉可佳等[15]通過檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于針灸治療DPN的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)針灸治療DPN的最佳腧穴配伍是足三里-胃脘下俞、足三里-三陰交。足三里為胃經(jīng)合穴，能固護(hù)后天，具有補(bǔ)中益氣、調(diào)和氣血的作用。其上研究顯示，針刺治療使神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育，減輕神經(jīng)功能和肢體疼痛程度。

1.2.3 足浴熏洗治療 中藥熏洗療法以中醫(yī)的基礎(chǔ)理論為依據(jù)，是將適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行配伍組方，利用組方中藥物所產(chǎn)生的蒸氣，對(duì)患者進(jìn)行熏蒸，以達(dá)到治療目的。郝東[16]選擇98例DPN患者作為研究對(duì)象，觀察中藥熏洗治療對(duì)DPN的臨床療效。將98例患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分為對(duì)照組和治療組，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，同時(shí)采用中藥熏蒸治療，治療組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著優(yōu)于對(duì)照組。故結(jié)果表明，中藥熏洗治療是一項(xiàng)有效臨床治療DPN的措施。姚麗琴[17]探討中藥足浴的有效性，將50例DPN住院患者隨機(jī)分為甲、乙兩組，其中甲組的25例患者接受神經(jīng)節(jié)苷脂和甲鈷胺治療，乙組25例患者在甲組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中藥足浴，乙組運(yùn)動(dòng)、感覺傳導(dǎo)速度改善質(zhì)量均優(yōu)于甲組。中藥足浴、神經(jīng)節(jié)苷脂及甲鈷胺聯(lián)合應(yīng)用可提高DPN的療效。

2 從西醫(yī)角度探討DPN

2.1 西醫(yī)對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

2.1.1 糖脂代謝紊亂 糖尿病患者在高糖代謝環(huán)境中，周圍神經(jīng)極易受到損害，因?yàn)楦哐菚?huì)增加醛糖還原酶的活性，而醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的一種關(guān)鍵還原酶，導(dǎo)致大量山梨醇和果糖等物質(zhì)在神經(jīng)元中積累，不能被完全利用和分解，從而引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，隨之出現(xiàn)腫脹，嚴(yán)重時(shí)引起細(xì)胞變性和壞死[18]，從而進(jìn)一步導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及神經(jīng)微循環(huán)異常，最終導(dǎo)致血液凝固性增加，造成血管腔狹窄甚至阻塞，發(fā)生微循環(huán)障礙、神經(jīng)缺血缺氧的損害和髓鞘的連續(xù)性被破壞[19]，從而進(jìn)一步引起神經(jīng)的損傷。

2.1.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）缺乏 NTF負(fù)責(zé)維持神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的功能，NTF缺乏會(huì)損害神經(jīng)的生理功能及其自愈能力，其中腦源性NTF和胰島素樣神經(jīng)生長(zhǎng)因子均參與DPN的發(fā)生和發(fā)展，神經(jīng)生長(zhǎng)因子是屬于神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子，在神經(jīng)元的發(fā)育、分化，維持正常功能方面有著極為關(guān)鍵的作用[20]。因此NTF缺乏也是誘發(fā)DPN的一個(gè)重要因素。

2.1.3 氧化應(yīng)激 DPN與氧化應(yīng)激（OS）反應(yīng)關(guān)系密切，OS是由于人體衰老或者病變，導(dǎo)致了氧化與抗氧化能力之間的失衡，從而產(chǎn)生了過多的機(jī)體活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS及二?；视停╠iacylglycerol，DAG）能夠激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑。PKC由絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG）共同構(gòu)成，它不僅是神經(jīng)因子信號(hào)傳導(dǎo)的主要媒介，還參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化等生理過程，在生命活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用[21]。DAG-PKC通路通過調(diào)控一氧化氮（NO）產(chǎn)生，引起外周血管功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)DPN進(jìn)展。

2.1.4 自身免疫性疾病 具有調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞亞群的細(xì)胞免疫機(jī)制在DPN的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，它參與了免疫介導(dǎo)的炎癥負(fù)向調(diào)控機(jī)制，使周圍神經(jīng)組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，對(duì)雪旺細(xì)胞有毒性，可誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡[22]。小膠質(zhì)細(xì)胞占人腦中所有細(xì)胞的10%～15%，是抵抗病原體侵襲的第一道防線，通過識(shí)別、隔離和處理抗原產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有兩種功能作用不同的形態(tài)，當(dāng)損傷因素刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境發(fā)生改變，可使小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并極化，并通過不斷釋放神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)肽，參與DPN的痛覺過敏，引起DPN[23]。

2.2 西醫(yī)對(duì)DPN的治療

2.2.1 糾正代謝紊亂 慢性高血糖是DPN發(fā)病的主要因素，糖化血紅蛋白（HbA1c）是臨床上常用的血糖指標(biāo)，反映了患者3個(gè)月內(nèi)的平均血糖，但它并不能完全代表血糖控制情況，在HbA1c水平相似的患者之間，血糖波動(dòng)可能存在明顯差異，且前瞻性研究表明，僅嚴(yán)格控制HbA1c并不能顯著降低患者在隨后六年中DPN的發(fā)生率[24]，而控制血糖波動(dòng)可能是改善這一狀況的關(guān)鍵所在。

2.2.2 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng) 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過改善周圍神經(jīng)修復(fù)，并上調(diào)NTF在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DPN患者的mRNA表達(dá)水平來改善患者癥狀。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，主要參與神經(jīng)髓鞘的修復(fù)及神經(jīng)軸索的再生，能夠調(diào)整神經(jīng)細(xì)胞的代謝，改善神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，使損傷的神經(jīng)得到修復(fù)，同時(shí)增強(qiáng)蛋氨酸合成酶的活性，從而抑制神經(jīng)組織的異常傳導(dǎo)，且加快神經(jīng)傳導(dǎo)的速度。另外，神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽、4-甲基苯酚等也用于治療DPN[25]。在DPN中使用營(yíng)養(yǎng)藥物對(duì)神經(jīng)病變的過程及其臨床結(jié)果產(chǎn)生有利影響，不僅僅是緩解癥狀性疼痛。

2.2.3 抗氧化應(yīng)激 活性氧導(dǎo)致膜脂過氧化、蛋白質(zhì)硝化和DNA降解，與DPN的過程有關(guān)。因此抑制ROS生成或減輕其有害影響的方法可能是治療DPN的一種有希望的策略。轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用，通過與抗氧化反應(yīng)元件（AEG）相互作用并隨后誘導(dǎo)下游抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄，保護(hù)細(xì)胞免受OS誘導(dǎo)的損傷，從而減少神經(jīng)損傷[26]。MSCs是干細(xì)胞家族的重要成員，MSCs可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的動(dòng)態(tài)平衡，減少過量的ROS，用來提高細(xì)胞的存活率[27]。抗氧化劑和維生素等可抗氧化應(yīng)激，例如，硫辛酸可以抑制脂質(zhì)過氧化及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，所以能夠緩解氧自由基對(duì)神經(jīng)組織的損傷。

2.2.4 對(duì)癥鎮(zhèn)痛 DPN的并發(fā)癥有兩種類型，分別是疼痛和感覺異常，其中最嚴(yán)重的是糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)病率為10%～26%[28]。疼痛性DPN的治療除了改善血糖控制和改善心血管危險(xiǎn)因素外，還側(cè)重于治療疾病癥狀。更多三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥和辣椒素應(yīng)用于緩解癥狀，必要時(shí)應(yīng)添加鴉片制劑?？挂钟羲幒涂贵@厥藥是最常用的緩解DPN癥狀的藥物。

2.2.5 外科治療 近年來，隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，包括肢體血運(yùn)重建術(shù)、周圍神經(jīng)減壓術(shù)及神經(jīng)調(diào)控手術(shù)等新技術(shù)，為改善周圍神經(jīng)供血和緩解疼痛提供了新的思路[29]。周圍神經(jīng)減壓術(shù)可以使神經(jīng)松弛、使被卡壓神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)得到解除，包括腱膜、韌帶和骨組織。神經(jīng)電刺激是一種微創(chuàng)和可逆的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，即在合理的參數(shù)范圍內(nèi)將電極植入到人體內(nèi)，并產(chǎn)生電流，通過對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)行干預(yù)，從而達(dá)到對(duì)疾病進(jìn)行治療的目的。

3 結(jié)語

本文目前對(duì)中醫(yī)和西醫(yī)的DPN發(fā)病機(jī)制和治療方法做一綜述。DPN作為糖尿病常見的并發(fā)癥，對(duì)患者的睡眠、情緒和身體功能產(chǎn)生負(fù)面影響，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，這也就意味著我們也面臨著巨大的挑戰(zhàn)，隨著越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥的特色治療發(fā)揮著突出的優(yōu)勢(shì)。如何將其充分與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)治療DPN值得我們思考和研究。未來我們可進(jìn)一步利用中西醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)，不斷提升臨床研究質(zhì)量，探索臨床上效果好且不良反應(yīng)小的治療措施，為創(chuàng)制新藥和中西醫(yī)結(jié)合診療方案制定提供依據(jù)。

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