維持性血液透析患者胎球蛋白-A 水平與血管鈣化的研究進(jìn)展

阿麗婭.阿不都撒拉木，張 麗

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054）

對(duì)于維持性血液透析（Maintenance HemoDialysis，MHD）患者來說，血管鈣化（Vascular Calcification ，VC）是一種常見并發(fā)癥，為隱藏的心血管疾病埋下了巨大隱患。MHD 患者長期生存狀況與血管鈣化嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián)。以往研究認(rèn)為，血管鈣化主要是由于過度增加的鈣磷等元素所引起的被動(dòng)沉積的過程。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，諸多實(shí)驗(yàn)證明，血管鈣化的發(fā)生是由多種復(fù)雜的因素相互作用所致[1]。其中多項(xiàng)研究表明血管鈣化與基因和蛋白質(zhì)介導(dǎo)參與的主動(dòng)調(diào)節(jié)過程[2]。例如，在MHD 患者的整個(gè)血管鈣化過程中鈣化抑制因子的作用不可忽視。現(xiàn)就鈣化抑制因子胎球蛋白-A（Fetuin-A，F(xiàn)A）與MHD 患者血管鈣化的研究進(jìn)展予以綜述。

1 MHD 患者的血管鈣化

血管鈣化是以鈣磷酸鹽復(fù)合物的形式出現(xiàn)在脈管系統(tǒng)中的一種礦物質(zhì)沉積[3]，當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)和動(dòng)脈壁細(xì)胞上沉積了大量的羥磷灰石結(jié)晶，就會(huì)在一定程度上引發(fā)相關(guān)病癥，如血管管腔狹窄、血流量變小，嚴(yán)重情況下還會(huì)造成血管堵塞[4]。正常情況下，機(jī)體通過調(diào)節(jié)骨骼和腎臟的鈣磷平衡來維持血液中鈣磷濃度的穩(wěn)定。然而，某些因素如營養(yǎng)不良、腎功能不全等可導(dǎo)致鈣磷代謝異常，使得血管壁中的鈣、磷含量升高。除了鈣磷沉積以外，炎癥在血管鈣化中也起著重要作用，當(dāng)血管壁受損時(shí)，炎癥細(xì)胞會(huì)聚集于受損區(qū)域釋放炎癥因子，并刺激血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞，而這些細(xì)胞在發(fā)生鈣沉積時(shí)起到促進(jìn)作用。研究表明，血管鈣化始終是一個(gè)逐漸進(jìn)展且無法緩解的病變。然而，最新的研究已經(jīng)證實(shí)，這個(gè)過程具有很高的可調(diào)節(jié)性和可預(yù)防性。涉及鈣化促進(jìn)因子與抑制因子的失衡、鈣磷代謝紊亂、血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、慢性炎癥、尿毒癥毒素的蓄積、磷酸鹽沉積等各種因素對(duì)于血管鈣化的出現(xiàn)和發(fā)展變化起著不可忽視的作用[3]。其中鈣化抑制因子FA 對(duì)抑制血管鈣化起著主導(dǎo)作用。

2 胎球蛋白-A

2.1 胎球蛋白-A 結(jié)構(gòu)

FA 是一種具有不同生物學(xué)作用的多功能蛋白，對(duì)維持體液鈣動(dòng)態(tài)平衡起著重要作用。作為1944 年首次發(fā)現(xiàn)的血漿蛋白，最開始時(shí)，研究者從胎牛血清中成功分離出FA，隨著技術(shù)的成熟，在羊、豬、人和嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了同源的血漿蛋白[5]。FA 作為首次發(fā)現(xiàn)的肝臟因子，主要是由肝臟合成與分泌，從而進(jìn)入血液，進(jìn)行血液循環(huán)。FA 的合成是由3 號(hào)染色體上的α-2-HS-糖蛋白（AHSG）基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，分子量為59000，是一種高分子量帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)[6]。人體中FA 由胚胎產(chǎn)生，在胎兒發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的生理功能，而在成年人中表達(dá)極低的水平。FA 在胎兒中的主要作用是與胎兒的免疫系統(tǒng)相互作用，減少對(duì)胎兒的免疫攻擊。在胚胎發(fā)育過程中，F(xiàn)A 的表達(dá)逐漸下降，直到出生后幾個(gè)月內(nèi)消失。

2.2 胎球蛋白-A 與血管鈣化

FA 通過磷灰石晶體結(jié)合形成稱為胎球蛋白礦物復(fù)合物或鈣蛋白顆粒（CPPs）的可溶性膠體，隨著鈣磷沉積物的增加，原發(fā)性CPPs 發(fā)展形成繼發(fā)性CPPs[7]，繼發(fā)性CPPs 可以誘導(dǎo)炎癥并促進(jìn)血管鈣化[8]。在MHD 患者中，CPPs 的數(shù)量隨著腎功能的下降而增加[9]。FA 的抑制作用是通過FA與磷酸鈣晶體間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的，它能夠與磷酸鈣晶體結(jié)合，從而阻止礦物沉積[10]。

FA 對(duì)血管鈣化的抑制作用主要通過以下幾種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：首先，F(xiàn)A 擁有眾多鈣離子結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)鈣離子具有很高的親和力；其次，F(xiàn)A 能夠通過與鈣磷酸鹽沉積調(diào)節(jié)蛋白（MGP）、鈣和磷結(jié)合，通過調(diào)控它們的活性來抑制血管鈣化?？傮w來說，F(xiàn)A 作為細(xì)胞外鈣調(diào)節(jié)蛋白，能夠抑制磷酸鈣的沉積，阻止磷酸鈣晶體的形成，調(diào)節(jié)磷灰石前體及抑制局部組織中與鈣化相關(guān)的蛋白質(zhì)和因子的產(chǎn)生。這些機(jī)制共同協(xié)作，為抑制血管鈣化提供了重要的保護(hù)。另外，近來的研究表明，F(xiàn)A 與MHD 患者微炎癥狀態(tài)有著密切的關(guān)聯(lián)，當(dāng)患者處于炎癥狀態(tài)時(shí)，肝臟對(duì)于FA 的合成能力減弱，從而引發(fā)了炎癥狀態(tài)下FA的減少[11]。也有研究證實(shí)FA 能夠通過抑制炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路來減輕MHD 患者的血管鈣化程度[12]。

圖1 FA 與血管鈣化的相關(guān)機(jī)制圖

3 胎球蛋白-A 與血管鈣化的相關(guān)性研究

Pertosa 等[13]發(fā)現(xiàn)，MHD 患者體內(nèi)的鈣磷含量在FA水平升高時(shí)明顯減少，顯示FA 水平與鈣磷含量呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)也有研究報(bào)告顯示，MHD 患者FA 的水平明顯低于正常人，在應(yīng)用X 線所測(cè)定的大、中、小動(dòng)脈鈣化積分的數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)了鈣化積分和FA 水平之間存在著緊密的聯(lián)系，并由此證實(shí)了FA 水平在控制MHD 患者血管鈣化方面扮演著重要的角色[14]。代云等[15]人的研究結(jié)果表明，對(duì)于慢性腎臟病（CKD）3 期～CKD5 期患者而言，F(xiàn)A 缺乏主要是腹主動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素。束金蓮等[16]人為確定FA 含量的下降與主動(dòng)脈弓鈣化存在關(guān)系，開展了對(duì)CKD 患兒主動(dòng)脈弓鈣化情況的相關(guān)胸片檢測(cè)，結(jié)果顯示FA 偏低一般發(fā)生于中重度主動(dòng)脈弓鈣化組。Hermans 等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，對(duì)大約1000例CKD 透析患者（血液透析患者占67.27%，腹膜透析患者占32.73%）隨訪8 年后發(fā)現(xiàn)，MHD 透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子和FA 有著密切的關(guān)系，當(dāng)FA 水平降低時(shí)，MHD 患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的概率大幅度提升。據(jù)此推測(cè)，低水平的FA 對(duì)于血管鈣化進(jìn)程具有極大的促進(jìn)作用?？傮w而言，F(xiàn)A 在MHD 患者中水平明顯降低，并且與患者鈣磷代謝紊亂、血管鈣化的發(fā)生密切相關(guān)，作為抑制血管鈣化的重要因子，F(xiàn)A 在MHD 患者中可能具有一定的預(yù)防和調(diào)控血管鈣化的作用[18]。

4 小結(jié)

FA 是人體內(nèi)重要的鈣化抑制蛋白，在慢性腎臟病患者中，F(xiàn)A 水平普遍偏低，導(dǎo)致血管鈣化程度比正常人更嚴(yán)重，因此，患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。多項(xiàng)研究已證實(shí)FA 能夠抑制慢性腎臟病患者的血管鈣化。基于這些研究發(fā)現(xiàn)，開始探索利用FA 作為治療MHD 患者血管鈣化的潛在策略，為MHD 患者相關(guān)的血管鈣化問題帶來了新的希望。未來的研究將進(jìn)一步探索FA 與抑制血管鈣化相關(guān)機(jī)制，優(yōu)化藥物劑量和給藥途徑，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證其療效，這將為MHD 患者提供更有效的治療選擇，并為防治血管鈣化的策略帶來新的突破。