降壓治療對(duì)白大衣高血壓病人預(yù)后影響的Meta分析

劉金婷　李彬　石榴　岳耀彬　梁霄　李嘉琦　陳羿璇　羅雅瀾

摘要 目的：通過(guò)Meta分析探討降壓治療對(duì)白大衣高血壓（WCH）病人預(yù)后的影響。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中降壓治療對(duì)WCH病人預(yù)后影響的相關(guān)文獻(xiàn)。由2名研究員獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并提取文獻(xiàn)資料，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入8篇文獻(xiàn)，涉及2 886例受試者，包括914例服用降壓藥物的WCH病人和1 972例未經(jīng)治療的WCH病人，隨訪時(shí)間為1.0～10.9年。Meta分析顯示，接受降壓藥物治療的WCH病人心血管事件發(fā)生率高于未經(jīng)治療的WCH病人［RR＝1.67，95%CI（1.35，2.06），P＜0.000 01］；在進(jìn)行亞組分析時(shí)，年齡≤60歲的WCH病人中，接受降壓治療的心血管事件發(fā)生率低于未經(jīng)治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.90，95%CI（0.51，1.59），P＝0.72］。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，接受過(guò)降壓治療的WCH病人心血管事件風(fēng)險(xiǎn)未降低。由于納入研究較少和降壓治療不明確等局限性，仍需要大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)降壓治療對(duì)WCH病人是否有效。

關(guān)鍵詞白大衣高血壓；降壓治療；心血管事件；預(yù)后；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.023

The Effect of Antihypertensive Agents on White Coat Hypertension： a Meta－analysis

LIU Jinting， LI Bin， SHI Liu， YUE Yaobin， LIANG Xiao， LI Jiaqi， CHEN Yixuan， LUO Yalan

Logistics University of PAP， Tianjin 300162， China

Corresponding Author LI Bin， E－mail： xxlibin2006@163.com

Abstract Objective：To investigate the effect of antihypertensive agents on the prognosis of patients with white coat hypertension（WCH）.Methods：Literatures of the effects of antihypertensive agents on the prognosis of WCH patients were searched through PubMed，EMbase，the Cochrane Library and Web of Science databases.Two researchers independently evaluated the quality of the included literature and extracted the literature data.Meta－analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results：A total of 8 literatures were included，involving 2 886 subjects，including 914 WCH patients taking antihypertensive drugs and 1 972? WCH patients without treatment with medicine.The average follow－up period ranged from 1.0 to 10.9 years.Meta－analysis showed that the incidence of cardiovascular events in WCH patients treated with antihypertensive drugs was higher than that in untreated WCH patients （RR＝1.67，95%CI 1.35－2.06，P＜0.000 01）.In subgroup analysis，the incidence of cardiovascular events in WCH patients≤60 years of age receiving antihypertensive therapy was lower than that in untreated WCH patients，but the difference showed no statistically significant （RR＝0.90，95%CI 0.51－1.59，P＝0.72）.Conclusion：The available evidence suggests that the risk of cardiovascular events is not reduced in WCH patients who treated with antihypertensive agents.Due to? the few studies included in this meta－analysis and the ambiguity of antihypertensive treatment，a large number of randomized controlled trials are still needed to confirm the effectiveness of antihypertensive treatment for WCH.

Keywords White coat hypertension; antihypertensive agents; the risk of cardiovascular events; prognosis; meta－analysis

白大衣高血壓（white coat hypertension，WCH）是指血壓在診室內(nèi)升高，但在診室外通過(guò)24 h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量（ABPM）和/或家庭血壓監(jiān)測(cè)（HBPM）為正常血壓值的一種特殊類型的高血壓［1］。2018年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南并未規(guī)定WCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南建議將診室外日間血壓（即＜130/80 mmHg）作為檢測(cè)WCH的唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。WCH自20世紀(jì)80年代提出以來(lái)一直未能得到重視。盡管各研究得出的WCH患病率不盡相同，但WCH可占診室高血壓人群的30%～40%［2］。目前，WCH病人是否應(yīng)服用降壓藥物尚未明確。2020年國(guó)際高血壓（ISH）指南指出，如果WCH病人心血管風(fēng)險(xiǎn)較低且沒(méi)有靶器官損害，則不需要藥物治療［4］。已有研究證實(shí)，WCH病人存在靶器官損害［5－8］，但降壓治療是否會(huì)改善WCH遠(yuǎn)期預(yù)后尚不清楚。目前，有薈萃分析已經(jīng)研究了WCH與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性［9－10］，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)降壓藥物治療對(duì)WCH病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

遵循MOOSE指南。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年8月1日，檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索策略為主題詞＋自由詞。該研究已在PROSPERO注冊(cè)，ID：CRD4200182960。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對(duì)象為WCH病人；2）研究對(duì)象年齡≥18歲；3）隨訪時(shí)間＞1年；4）病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；5）結(jié)局指標(biāo)包含心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病案報(bào)道、會(huì)議摘要等非對(duì)照性研究；2）針對(duì)同一研究對(duì)象重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；3）研究對(duì)象為妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對(duì)納入研究進(jìn)行全文閱讀，按預(yù)先指定的方案提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第3名研究者協(xié)助診斷。對(duì)于缺乏資料的文獻(xiàn)，盡量與原作者取得聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取資料：1）基線資料包括發(fā)表年份、國(guó)家、研究對(duì)象總數(shù)、男性占比、年齡、隨訪年份、血壓、合并癥等；2）結(jié)局指標(biāo)包括心血管事件（冠心病、充血性心力衰竭、腦卒中、心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、血運(yùn)重建、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛等）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用紐卡斯?fàn)枺滋A量表（NOS）。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用Cochrane Collaboration工具。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)提取使用Microsoft Excel。使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。采用Q值和I2值對(duì)納入臨床研究的異質(zhì)性進(jìn)行分析。若I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若I2＞50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以比值比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）描述各研究的效應(yīng)值。根據(jù)各研究的95%CI及合并效應(yīng)量的95%CI繪制森林圖，采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 305篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 810篇，閱讀標(biāo)題和摘要后去除文獻(xiàn)1 763篇，閱讀全文后排除39篇，最終納入8篇文獻(xiàn)［11－18］。具體篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入8項(xiàng)研究［11－18］，涉及2 886例受試者，包括914例服用降壓藥物的WCH病人（治療組）和1 972例未經(jīng)治療的WCH病人（對(duì)照組）。1項(xiàng)研究在亞洲，5項(xiàng)研究在歐洲，2項(xiàng)研究跨多個(gè)地區(qū)。4項(xiàng)研究是基于人群的研究，2項(xiàng)研究從門(mén)診招募受試者，2項(xiàng)研究包括轉(zhuǎn)診到大學(xué)醫(yī)院的受試者。5項(xiàng)研究用ABPM評(píng)估診室外血壓，3項(xiàng)研究用HBPM評(píng)估。6項(xiàng)研究設(shè)定的診室外正常血壓＜135/85 mmHg，1項(xiàng)研究設(shè)定的診室外正常血壓＜130/80 mmHg，1項(xiàng)研究設(shè)定的診室外正常血壓＜130/85 mmHg。隨訪時(shí)間為1.0～10.9年。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1，研究對(duì)象的基線血壓和合并癥情況見(jiàn)表2和表3。

2.3 Meta分析

2.3.1 降壓治療對(duì)WCH病人心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響

納入8項(xiàng)研究［11－18］均報(bào)道了心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，各研究間異質(zhì)性較?。↖2＝22%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組心血管事件發(fā)生率升高［RR＝1.67，95%CI（1.35，2.06），P＜0.000 01］，詳見(jiàn)圖2。盡管研究的異質(zhì)性I2＝22%，但仍進(jìn)行了亞組分析，以探索研究之間的潛在差異同時(shí)解釋出現(xiàn)異質(zhì)性的原因。

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 按年齡分組

治療組年齡≤60歲的WCH病人心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.90，95%CI（0.51，1.59），P＝0.72］；治療組年齡＞60歲的WCH病人心血管事件發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.88，95%CI（1.49，2.38），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖3。

2.3.2.2 按心血管疾病史分組

5項(xiàng)研究［11－15］報(bào)道了心血管疾病史，各研究間異質(zhì)性可接受（I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組心血管事件發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.96，95%CI（1.50，2.58），P＜0.000 01］。

2.3.2.3 按隨訪時(shí)間分組

4項(xiàng)研究［11，13，16－17］隨訪時(shí)間≤8年，各研究間異質(zhì)性可接受（I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，治療組心血管事件發(fā)生率高于較對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.13，95%CI（0.71，1.79），P＝0.62］。另外4項(xiàng)研究［12，14－15，18］隨訪時(shí)間＞8年，各研究間異質(zhì)性可接受（I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，治療組心血管事件發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.90，95%CI（1.49，2.41），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖4。

2.4 發(fā)表偏倚分析

用于評(píng)估發(fā)表偏倚的研究數(shù)量較少，但漏斗圖未顯示明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

已有多個(gè)薈萃分析證實(shí)無(wú)論WCH病人是否接受治療，其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于正常血壓者［9－10，19］。但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究是對(duì)接受過(guò)降壓治療和未接受治療的人群進(jìn)行比較。本研究結(jié)果表明，降壓治療對(duì)于能否改善WCH的心血管預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。因?yàn)闊o(wú)論采用何種分組方法，WCH病人在長(zhǎng)期隨訪期間發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。提示對(duì)WCH病人進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的效果可能有限。同時(shí)，本研究結(jié)果還表明，WCH病人的體質(zhì)指數(shù)普遍較高，有研究者指出，WCH很可能是一種與代謝綜合征相關(guān)的疾?。?0］，并建議WCH的管理應(yīng)側(cè)重于預(yù)防體重過(guò)度增加［21］。

WCH的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，氧化應(yīng)激和自主神經(jīng)功能失衡可能參與WCH的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，WCH病人的氧化劑水平明顯高于正常血壓者，而抗氧化劑水平明顯低于正常血壓者［22］。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大量活性氧釋放，促進(jìn)血管收縮和重塑，增加全身血管阻力，從而升高血壓［23］。此外，自主神經(jīng)功能失調(diào)也可能導(dǎo)致WCH的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在WCH病人的心率和血壓變異性中高頻（HF）降低，低頻（LF）/HF升高［24］。HF主要反映副交感神經(jīng)活動(dòng)，LF/HF比值是判斷交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)是否平衡的指標(biāo)。提示W(wǎng)CH病人體內(nèi)副交感神經(jīng)活動(dòng)受到抑制，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)［25］。

本研究沒(méi)有得出使用降壓藥物有利于WCH病人長(zhǎng)期預(yù)后的結(jié)論。1）接受降壓治療的病人有多種合并癥，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)本身就較高，如Cacciolati等［11］和Stergiou等［15］報(bào)道了兩組WCH病人既往心血管疾病情況，接受過(guò)降壓治療的WCH病人既往有心血管疾病史的比例遠(yuǎn)高于未接受過(guò)治療的WCH病人，這也就預(yù)示著接受過(guò)降壓治療的WCH病人遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)高于未治療WCH病人。2）接受降壓治療的持續(xù)時(shí)間不準(zhǔn)確，納入研究中只能獲取到基線降壓藥服用比例，在多年隨訪中，未能詳細(xì)記載降壓藥服用時(shí)間和種類，因此可能會(huì)因?yàn)槿狈Τ掷m(xù)用藥的情況，從而心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。3）納入研究中受試者的平均年齡為62歲，在長(zhǎng)達(dá)多年的隨訪后，高齡已然成為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素，因此，年齡過(guò)高和隨訪時(shí)間過(guò)長(zhǎng)也是本研究未出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的原因。4）對(duì)于僅在診室內(nèi)血壓升高，診室外血壓正常的病人，降壓藥的副作用可能大于其治療效果。

本研究的主要局限性：在隨訪期間缺乏關(guān)于血壓水平、降壓治療和其他危險(xiǎn)因素的信息，會(huì)影響研究結(jié)果。前期查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有關(guān)WCH的文獻(xiàn)較少，其中針對(duì)WCH人群的大型試驗(yàn)更少。本研究所需要的數(shù)據(jù)僅是納入研究中的亞組分析，所以對(duì)于WCH病人的基線特征、隨訪情況等記載甚少。在對(duì)年齡分組分析時(shí)，治療組年齡≤60歲WCH病人的心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，在對(duì)隨訪時(shí)間分組時(shí)，治療組隨訪時(shí)間≤8年的心血管事件發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示年齡、隨訪時(shí)間等因素會(huì)影響研究結(jié)果。降壓治療是否可以給WCH病人帶來(lái)益處尚未有定論，今后臨床應(yīng)針對(duì)WCH病人開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，保證基線數(shù)據(jù)的可比性，盡量減少合并癥、年齡等因素對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)的影響，從而客觀評(píng)價(jià)降壓治療是否對(duì)WCH病人遠(yuǎn)期預(yù)后有利。

參考文獻(xiàn)：

［1］CUSPIDI C，TADIC M，SALA C，et al.Targeting white coat hypertension：is the daytime enough？［J］.American Journal of Hypertension，2020，33（8）：703－704.

［2］ WILLIAMS B，MANCIA G，SPIERING W，et al.2018 ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension ［J］.European Heart Journal，2018，39（33）：3021－3104.

［3］WHELTON P K，CAREY R M，ARONOW W S，et al.2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention，detection，evaluation，and management of high blood pressure in adults：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2018，138（17）：e426－e483.

［4］UNGER T，BORGHI C，CHARCHAR F，et al.2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines［J］.Journal of Hypertension，2020，38（6）：982－1004.

［5］COCCINA F，PIERDOMENICO A M，ROSA M D，et al.Risk of atrial fibrillation in masked and white coat uncontrolled hypertension［J］.American Journal of Hypertension，2021，34（5）：504－510.

［6］CAI P，ZHONG W T，WANG Y，et al.Effects of white－coat，masked and sustained hypertension on coronary artery stenosis and cardiac arrhythmia［J］.Hypertension Research，2020，43（2）：121－131.

［7］HELVACI M R，KAYA H S，SEYHANLI M，et al.White coat hypertension in definition of metabolic syndrome［J］.International Heart Journal，2008，49（4）：449－457.

［8］CURGUNLU A，KARTER Y，UZUN H，et al.Hyperhomocysteinemia：an additional risk factor in white coat hypertension［J］.International Heart Journal，2005，46（2）：245－254.

［9］FUJIWARA T，MATSUMOTO C，ASAYAMA K，et al.Are the cardiovascular outcomes of participants with white－coat hypertension poor compared to those of participants with normotension？ A systemic review and meta－analysis［J］.Hypertension Research，2019，42（6）：825－833.

［10］COHEN J B，LOTITO M J，TRIVEDI U K，et al.Cardiovascular events and mortality in white coat hypertension：a systematic review and meta－analysis［J］.Annals of Internal Medicine，2019，170（12）：853－862.

［11］CACCIOLATI C，HANON O，DUFOUIL C，et al.Categories of hypertension in the elderly and their 1－year evolution.The Three－City Study［J］.Journal of Hypertension，2013，31（4）：680－689.

［12］FAGARD R H，VAN DEN BROEKE C，CORT P D.Prognostic significance of blood pressure measured in the office，at home and during ambulatory monitoring in older patients in general practice［J］.Journal of Human Hypertension，2005，19（10）：801－807.

［13］HNNINEN M R，NIIRANEN T J，PUUKKA P J，et al.Prognostic significance of masked and white－coat hypertension in the general population：the Finn－Home study［J］.Journal of Hypertension，2012，30（4）：705－712.

［14］OHKUBO T，KIKUYA M，METOKI H.Prognosis of "masked" hypertension and "white－coat" hypertension detected by 24－h(huán) ambulatory blood pressure monitoring.10－year follow－up from the ohasama study［J］.ACC Current Journal Review，2005，14（11）：22.

［15］STERGIOU G S，ASAYAMA K，THIJS L，et al.Prognosis of white－coat and masked hypertension：international database of home blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome［J］.Hypertension，2014，63（4）：675－682.

［16］FARIA J，MESQUITA－BASTOS J，BERTOQUINI S，et al.Long－term cardiovascular risk of white－coat hypertension with normal night－time blood pressure values［J］.Blood Pressure Monitoring，2019，24（2）：59－66.

［17］POLNIA J J，GAMA G M，SILVA J A，et al.Sequential follow－up clinic and ambulatory blood pressure evaluation in a low risk population of white－coat hypertensive patients and in normotensives［J］.Blood Pressure Monitoring，2005，10（2）：57－64.

［18］FRANKLIN S S，THIJS L，HANSEN T W，et al.Significance of white－coat hypertension in older persons with isolated systolic hypertension：a meta－analysis using the International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes population［J］.Hypertension，2012，59（3）：564－571.

［19］HUANG Y L，HUANG W J，MAI W Y，et al.White－coat hypertension is a risk factor for cardiovascular diseases and total mortality［J］.Journal of Hypertension，2017，35（4）：677－688.

［20］HELVACI M R，SEVINC A，CAMCI C，et al.Treatment of white coat hypertension with metformin［J］.International Heart Journal，2008，49（6）：671－679.

［21］HELVACI M R，KAYA，DURU M，et al.What is the relationship between white coat hypertension and dyslipidemia？［J］.International Heart Journal，2008，49（1）：87－93.

［22］YILDIRIM E，IPEK E，BAVUNOGLU I，et al.The impact of protein oxidation on sustained and white coat hypertension［J］.Anatolian Journal of Cardiology，2017，17（3）：210－216.

［23］HAMRAHIAN S M，F(xiàn)ALKNER B.Hypertension in chronic kidney disease［M］//ISLAM M S.Advances in Experimental Medicine and Biology.Cham：Springer International Publishing，2016：307－325.

［24］SHENG C S，LI F K，CHENG Y B，et al.Blood pressure and heart rate variability and baroreflex sensitivity in white－coat，masked，and sustained hypertension［J］.Hypertension Research，2020，43（8）：772－780.

［25］MANCIA G，GRASSI G.The autonomic nervous system and hypertension［J］.Circulation Research，2014，114（11）：1804－1814.

（收稿日期：2022－03－03）

（本文編輯郭懷?。?/p>

通訊作者 李彬，E－mail：xxlibin2006@163.com

引用信息 劉金婷，李彬，石榴，等.降壓治療對(duì)白大衣高血壓病人預(yù)后影響的Meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（1）：123－128.