經(jīng)導管主動脈瓣置換術相關腦卒中及腦栓塞保護裝置研究進展

李云峰 周世強，2 史喜德 李飛

主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是心臟瓣膜的常見病變，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，常引起胸痛、呼吸困難和勞力性暈厥，并增加死亡風險［1］。AS可通過經(jīng)導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）或外科手術治療。與外科手術相比，TAVR具有創(chuàng)傷小、恢復快、死亡率低等優(yōu)勢。然而腦卒中仍然是TAVR相關的嚴重并發(fā)癥之一，導致死亡率升高、軀體和認知功能惡化，并影響心理健康［2］。隨著TAVR的適應證從外科極高危、高危過渡到中危、低危重度AS人群［3-5］，腦卒中成為近年來關注的焦點。然而，腦卒中發(fā)生率卻并未隨著術者經(jīng)驗增加而下降［6］。當前認為，大多數(shù)TAVR相關腦卒中是由于術中產(chǎn)生的栓子或組織碎片進入腦循環(huán)引起的栓塞［7］，腦栓塞保護裝置（cerebral embolic protection device，CEPD）通過捕獲栓塞碎片或將栓塞碎片引入降主動脈［8］，成為預防腦卒中的一種選擇。盡管CEPD的安全性已得到驗證，但支持CEPD廣泛使用和預防腦卒中的證據(jù)仍存在爭議［9］，本文將對TAVR相關腦卒中及CEPD的研究進展進行闡述。

1 TAVR 相關腦卒中

1.1 TAVR相關腦卒中的定義

不同研究中TAVR相關腦卒中的發(fā)生率高度依賴于研究對于腦卒中的定義。近期，瓣膜學術研究聯(lián)盟-3引入了TAVR相關神經(jīng)系統(tǒng)事件的更新定義，該定義與之前的神經(jīng)學學術研究聯(lián)盟（Neurologic Academic Research Consortium，NeuroARC）的定義保持一致。定義將腦卒中分為顯性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（NeuroARC 1型）、隱性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（NeuroARC 2型）和無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的神經(jīng)功能障礙（急性癥狀）（NeuroARC 3 型）。此外，根據(jù)發(fā)生時間將圍術期腦卒中分為急性腦卒中（＜24 h）和亞急性腦卒中（24 h～30 d）［10］。

1.2 30 d內腦卒中發(fā)生率

不同的研究中報道的TAVR術后30 d內顯性腦卒中的發(fā)生率為2.29%～6.36%［11］，大部分是缺血性的，往往發(fā)生于術后早期。Huded等［12］回顧性研究了2011—2017年在美國接受TAVR治療的101 430例患者發(fā)現(xiàn)，術后30 d內腦卒中發(fā)生率2.3%，其中短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生率0.4%。在所有腦卒中類型中，缺血性腦卒中91.5%，且48.9%的腦卒中發(fā)生在TAVR術后24 h內，68.4%的腦卒中發(fā)生在術后3 d內。隨著時間的推移，30 d內腦卒中發(fā)生率穩(wěn)定；與未發(fā)生腦卒中患者相比，30 d內發(fā)生腦卒中的患者死亡風險增加了近6倍（HR6.1，P＜0.001）。而磁共振彌散加權成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI）發(fā)現(xiàn)， 68%～100%的患者在TAVR術后出現(xiàn)了缺血性腦損傷［13］。經(jīng)顱多普勒超聲在所有接受TAVR治療的患者術中檢測到了腦栓塞信號，主要發(fā)生在球囊瓣膜成形術以及人工瓣膜定位和展開期間［14-15］。

1.3 遠期腦卒中發(fā)生率

TAVR術后發(fā)生遠期腦卒中的風險保持穩(wěn)定，以缺血性腦卒中為主。Muntané-Carol等［16］觀察了3 750例TAVR術后存活超過30 d的患者，中位隨訪2年發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生率為5.1%，術后4年的腦卒中年發(fā)生率1.5%～2.1%，其中缺血性腦卒中80.5%。Bjursten等［17］對一項納入10 467例接受TAVR治療的瑞典注冊研究顯示，TAVR術后3年內腦卒中年發(fā)生率2%～3%，其中89%為缺血性腦卒中。一項注冊研究表明，晚期腦卒中風險在術后6年內不變［12］。然而，在晚期腦卒中患者中，致殘性腦卒中發(fā)生率和住院死亡率分別高達69.5%和29.2%［16］。

1.4 栓塞碎片來源

通過對TAVR術中經(jīng)Sentinel腦保護系統(tǒng)過濾下來的碎片分析發(fā)現(xiàn)，在75%～99%的CEPD中捕獲到了碎片，組織學分析發(fā)現(xiàn)，碎片主要來源于自體瓣葉、主動脈管壁、左心室心肌組織［18-21］。Seeger等［22］發(fā)現(xiàn)，TAVR術中捕獲的碎片主要成分為含有其他組織的急性血小板血栓（99%），其次為動脈壁（84%）、瓣葉彈性纖維（84%）和鈣化物質（58%），異物（33%）和心肌纖維（14%）較少，很少出現(xiàn)機化血栓和單純急性血栓。此外，研究發(fā)現(xiàn)不同瓣膜系統(tǒng)置入過程中產(chǎn)生的栓塞碎片的大小和數(shù)量也存在差異。與Sapien 3球囊擴張式瓣膜及Evolut R/PRO自膨脹式瓣膜相比，機械膨脹式Lotus瓣膜可導致產(chǎn)生更多≥1 mm的碎片，主要成分為異物、內皮細胞、鈣化物質和心肌組織，瓣葉組織較少；Sapien 3瓣膜系統(tǒng)產(chǎn)生的碎片中鈣化物質及異物含量低；而Evolut R瓣膜系統(tǒng)產(chǎn)生的碎片主要為自體瓣葉組織、動脈壁及鈣化物質［21，23］。

1.5 TAVR相關腦卒中的危險因素

不同文獻報道的TAVR相關腦卒中的危險因素不一致［24］。可能增加腦卒中危險的因素包括患者相關因素及手術相關因素?；颊呦嚓P因素包括高齡、體型較小、主動脈弓粥樣硬化的嚴重程度、主動脈瓣面積較小、新發(fā)心房顫動、慢性腎病、二葉式主動脈瓣、合并外周動脈疾病、左心室流出道及主動脈瓣鈣化嚴重程度；手術相關因素包括非經(jīng)股動脈路徑、瓣膜脫落/移位、手術時間較長、使用瓣膜類型、球囊后擴張及瓣膜復位等［12，25-26］（圖1）。當前研究認為，早期腦卒中主要與手術操作相關，而晚期腦卒中主要與患者相關因素和長期瓣膜功能障礙相關［27］?？诜鼓齽┯兄跍p少早期腦卒中，而不降低晚期腦卒中發(fā)生風險［24］，但仍有待大規(guī)模研究證實。

圖1 TAVR 相關腦卒中的潛在機制Figure 1 Potential mechanisms related to stroke during and after TAVR

1.5.1 人工瓣膜類型 臨床報道的腦卒中發(fā)生率因使用瓣膜類型而異。在TAVR術后30 d內，使用Lotus、Evolut R和Sapien 3瓣膜系統(tǒng)的顯性腦卒中發(fā)生率分別為3.0%、3.8%和1.4%［22］。Seppelt等［28］進行的一項Meta分析顯示，使用球囊擴張式瓣膜術后30 d內腦卒中發(fā)生率低于自膨脹式瓣膜（1.8%比3.1%），但30 d后使用自膨脹式瓣膜的腦卒中風險反而較球囊擴張式瓣膜下降了38%。這可能與使用自膨脹式瓣膜時更頻繁的球囊后擴張有關［29］。然而，最近一項Meta分析納入了4項隨機對照試驗和14項傾向性匹配研究［30］，分析表明使用最新一代瓣膜系統(tǒng)時，30 d時腦卒中發(fā)生率在兩種瓣膜間比較，差異無統(tǒng)計學意義。

1.5.2 主動脈瓣解剖結構 與三葉式主動脈瓣相比，二葉式主動脈瓣患者TAVR術后發(fā)生的腦損傷更嚴重。一項Meta分析表明，接受TAVR的二葉式主動脈瓣患者，30 d腦卒中風險更高［31］。王建安團隊［32］研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩組患者術后顯性腦卒中和新發(fā)腦缺血性病灶的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，但在二葉式主動脈瓣患者中，新發(fā)腦缺血性病灶數(shù)更多（4.0比2.0，P=0.008），單個病灶體積和總病灶體積更大。Kroon等［21］研究亦發(fā)現(xiàn)，二葉式主動脈瓣患者TAVR術中產(chǎn)生了更多≥1 000 μm的栓塞碎片。

2 CEPD

鑒于TAVR期間高發(fā)的栓塞碎片導致腦卒中，當前CEPD主要通過兩種原理實現(xiàn)對TAVR術中的腦保護，一種是以Sentinel系統(tǒng)為代表的濾過裝置，通過置于主動脈弓的網(wǎng)狀結構捕獲進入腦循環(huán)的碎片；另一種是以Triguard系統(tǒng)為代表的分流裝置，通過改變碎片的循環(huán)途徑，使碎片由腦循環(huán)進入體循環(huán)（表1）。

表1 腦栓塞保護裝置的主要特點Table 1 Main features of cerebral embolic protection devices

2.1 Sentinel系統(tǒng)

Sentinel系統(tǒng)是目前循證醫(yī)學證據(jù)最多的CEPD，也是唯一在歐洲和美國獲批臨床使用的裝置。該裝置為雙膜濾過系統(tǒng)，篩孔140 μm。通過6 Fr 鞘管經(jīng)右側橈動脈或肱動脈導入，近端置于無名動脈，遠端置于左頸總動脈，左椎動脈未受保護。

在原理驗證研究中，大多數(shù)Sentinel系統(tǒng)在TAVR術中捕獲到了碎片，并減少了新發(fā)腦缺血性病灶數(shù)和病灶體積，患者院內死亡率及臨床腦卒中風險下降［20，33-35］（表2）。近期發(fā)布的最大規(guī)模PROTECTED TAVR研究［36］是一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗，該研究共納入3 000例計劃經(jīng)股動脈路徑的TAVR患者，以1∶1隨機分配至CEPD組（1 501例）和非CEPD組（1 499例），結果顯示TAVR術后72 h內或出院前的腦卒中發(fā)生率在兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，但CEPD使得致殘性腦卒中的風險下降了60%（P=0.02）。正在進行的一項多中心、隨機對照BHF PROTECT-TAVI研究［37］擬招募7 730例受試者，以1∶1隨機分配至CEPD組和非CEPD組，主要結局是TAVR術后72 h腦卒中發(fā)生率。該研究將為在TAVR術中常規(guī)使用CEPD降低腦卒中風險的臨床療效以及其成本效益提供進一步有力證據(jù)支持。

表2 不同腦栓塞保護裝置的主要臨床研究結果Table 2 Main clinical studies on different cerebral embolic protection devices

2.2 Triguard系統(tǒng)

TriGuard系統(tǒng)是一種偏轉裝置，已在歐洲獲批使用。篩孔130 μm，經(jīng)股動脈導入（主入路對側），可實現(xiàn)全弓覆蓋。目前臨床上有TriGuardTMHDH（TG）和Triguard 3（TG 3）兩種型號。TG 3作為TG的升級版本，輸送系統(tǒng)管徑由9 Fr減小到8 Fr，無需與弓動脈分支貼合即可實現(xiàn)自我穩(wěn)定。

2.2.1 TriGuardTMHDH DEFLECT Ⅲ研究［38］是關于TG的首個隨機多中心研究，結果表明TG安全可行，盡管DW-MRI顯示TG未能減少新發(fā)腦缺血性病灶數(shù)，但使得TAVR術后無腦損傷患者數(shù)量增加（26.9%比11.5%）、認知功能改善、住院期間顯性腦卒中發(fā)生率下降了3%。另一項多中心、單盲、隨機對照REFLECT Ⅰ研究［39］以2∶1比例隨機納入了258例患者，研究達到了其主要安全終點，分析發(fā)現(xiàn)，TG使腦缺血性病灶總體積減少了26%，而較大的腦缺血性病灶減少得更明顯。盡管差異無統(tǒng)計學意義，但這些結果提示，當對主動脈弓三支血管實現(xiàn)完全覆蓋時，TG可以減少較大面積腦栓塞的發(fā)生。然而TG不夠穩(wěn)定，因TG系統(tǒng)移位、TAVR輸送系統(tǒng)在TG后方通過、術中輸送系統(tǒng)相互纏結以及TG被提前取出，導致REFLECT Ⅰ研究中，僅有57.3%的患者在術中實現(xiàn)了弓動脈完全覆蓋，該試驗提前終止。

2.2.2 Triguard 3 REFLECT Ⅱ研究［40］是一項前瞻性、多中心、單盲、隨機對照試驗，以2∶1隨機納入220例TAVR患者，結果顯示，與對照組相比，TG 3并未降低患者全因死亡率及腦卒中發(fā)生率，TG 3組的血管并發(fā)癥發(fā)生率更高（7.0%比0，P=0.04），但主要與TAVR通路相關，而與TG 3無關。盡管該研究并未對TG 3在臨床中應用提供有力的證據(jù)支持，但基于DW-MRI的事后分析顯示，與對照組相比，TG 3使腦缺血性病灶總體積＞500 mm3和＞1 000 mm3的患者分別減少了9.7%和44.5%，并且隨著對弓動脈覆蓋面積的擴大，減少趨勢更加明顯，提示TG 3可提供潛在的腦保護作用。盡管作為TG的升級版本，TG 3具有更大的濾過面積、更高的易用性和穩(wěn)定性，但在REFLECT Ⅱ研究中，僅有59.3%的患者實現(xiàn)了TG 3的成功定位和對腦動脈的完全覆蓋，這可能掩蓋了當TG 3實現(xiàn)完全弓動脈覆蓋時的腦保護作用。

2.3 Emblok系統(tǒng)

Emblok系統(tǒng)是一種自帶4 Fr豬尾導管的圓錐形濾過裝置，經(jīng)股動脈路徑定位于主動脈弓，靠近無名動脈，篩孔125 μm。Latib等［41］進行的首次人體試驗共納入了20例重度AS患者，所有系統(tǒng)均成功釋放并回收，在18例患者TAVR術中捕獲到了碎片，DW-MRI在19例患者中發(fā)現(xiàn)了新發(fā)腦缺血性病灶，病灶數(shù)量與體積與既往TAVR相關試驗結果類似。表明Emblok系統(tǒng)安全可行，但需要更大樣本量的研究證據(jù)支持。

2.4 Emboliner系統(tǒng)

當前的CEPD主要聚焦于防止栓塞碎片進入腦循環(huán)，而無法捕獲流向降主動脈的碎片。Emboliner系統(tǒng)的不同之處在于過濾器采用圓柱形鎳鈦合金編織網(wǎng)兜設計方式，能夠覆蓋大部分患者的所有大腦分支血管及非腦血管，該過濾器近端含有一個允許TAVR輸送系統(tǒng)通過的可擴張入口，可在整個TAVR過程中捕獲碎片，為大腦和全身提供全面栓塞保護，且不需要額外的手術路徑。SafePass 2研究［42］非隨機納入了31例TAVR患者，結果顯示在所有受試者的過濾器中均捕獲到了碎片，每例患者平均捕獲280個≥151 μm碎片和2 151個≥60 μm碎片，提示當實現(xiàn)對腦循環(huán)及體循環(huán)更完全保護時比部分保護更有效。

3 使用CEPD 仍產(chǎn)生腦卒中的原因

盡管在TAVR術中使用了CEPD，但仍發(fā)生腦栓塞。其中一個原因是CEPD的特定設計或個體解剖結構導致器械密封不完全。如使用Sentinel系統(tǒng)時左側椎動脈未受到保護，此外碎片還可能從過濾器與血管壁貼合間隙進入腦循環(huán)。其次，在CEPD放置過程中，器械與血管結構間相互移動，也會導致栓塞碎片產(chǎn)生［7］。另一個可能的原因是TAVR手術期間快速起搏導致血流動力學不穩(wěn)定，增加了腦卒中風險［13］。

4 目前研究的局限性

現(xiàn)有的研究具有很大的局限性。迄今為止，尚無用于TAVR期間腦卒中風險評估的有效術前模型，在所有TAVR患者中常規(guī)使用CEPD的證據(jù)有限，仍缺乏關于CEPD最大獲益人群的明確建議［9］。先前關于CEPD預防腦卒中的研究及Meta分析結果相互矛盾。Ahmad等［43］進行的一項Meta分析顯示，CEPD未起到腦保護的作用。近期Baloch等［44］進行的一項Meta分析共納入128 471例患者，包括目前最大的隨機對照試驗PROTECTED TAVR研究，分析表明，在TAVR術中使用CEPD可降低致殘性腦卒中和出血事件的風險，但并不能減少非致殘性腦卒中的發(fā)生率、新發(fā)腦缺血性病灶數(shù)量和體積。此外，盡管已有研究表明TAVR術后隱性腦卒中導致早期發(fā)生認知功能下降和癡呆的風險增加［45］，但關于其臨床意義和長期后遺癥尚缺乏研究。當前，對腦卒中的評估仍然復雜，既往研究使用了不同的腦卒中定義，且各研究中腦卒中患者基線無明顯規(guī)律性，妨礙了研究間的可比性，而大部分研究側重于替代終點而非臨床硬終點，進一步增加了結局的不確定性。瓣膜學術研究聯(lián)盟-3對于TAVR相關腦卒中的定義，將推動未來研究朝著標準化邁進。

5 總結

腦卒中仍然是TAVR相關的嚴重且難以預測的并發(fā)癥，目前的研究證據(jù)已證實了使用CEPD的安全性及可行性，CEPD可降低TAVR術后無癥狀新發(fā)腦缺血性病灶的數(shù)量和體積大小，但關于CEPD臨床療效的確切證據(jù)仍然缺失，仍缺乏TAVR術中常規(guī)使用CEPD的明確證據(jù)，需要進一步的研究，更好地進行患者的選擇和風險分層，以確定CEPD的最佳適用人群。隨著高質量臨床研究的開展和CEPD的不斷開發(fā)和優(yōu)化，將指導這一重要且不斷發(fā)展的臨床領域的更佳實踐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突