經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后抗血小板治療2023 年度進(jìn)展

顏紅兵 霍勇

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后抗血小板治療的目的是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，但面臨著出血風(fēng)險(xiǎn)。如何優(yōu)化PCI術(shù)后抗血小板治療始終是臨床實(shí)踐日常面對(duì)的問題。本文簡(jiǎn)要評(píng)述2023年發(fā)表的相關(guān)臨床研究［1-21］，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 個(gè)體化評(píng)估出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)

2023年發(fā)表了3項(xiàng)個(gè)體化評(píng)估出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)的研究［1-3］。第一項(xiàng)研究評(píng)估了1 326例年齡≥65歲患者的結(jié)果顯示，虛弱并不影響PCI后12個(gè)月和30個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療（dual-antiplatelet therapy，DAPT）的效果［1］。

第二項(xiàng)研究評(píng)估了6 212例心肌梗死后計(jì)劃接受為期1年P(guān)2Y12受體拮抗劑治療的患者，是否可以利用患者報(bào)告的疾病認(rèn)知、服藥信念和既往服藥行為，開發(fā)預(yù)測(cè)模型來預(yù)測(cè)口服P2Y12受體拮抗劑的1年不依從性［2］。研究顯示，盡管增加了患者報(bào)告的變量，但是建立的預(yù)測(cè)P2Y12受體拮抗劑治療依從性模型表現(xiàn)不佳。

第三項(xiàng)研究是在接受強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，前瞻性評(píng)估了網(wǎng)織血小板作為不良預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)的效力，結(jié)果顯示其是一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物［3］。

評(píng)述：這3項(xiàng)研究再次提示，強(qiáng)化抗血小板治療常伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此要個(gè)體化考慮臨床和手術(shù)特征并評(píng)估出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)，但是目前仍然缺乏強(qiáng)有力的評(píng)估工具。

2 替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難

2023年發(fā)表的1項(xiàng)研究評(píng)估了PCI后與替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難而停藥發(fā)生率、預(yù)測(cè)因素和結(jié)果［4］。顯示約1/10的患者出現(xiàn)與替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難而停藥，并且主要出現(xiàn)在PCI后早期。獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括亞洲人種（低風(fēng)險(xiǎn)）、吸煙、既往PCI、高膽固醇血癥、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、外周動(dòng)脈疾病、肥胖和高齡。

評(píng)述：替格瑞洛是PCI患者中研究最廣泛的強(qiáng)效口服抗血小板藥物，它可逆地與P2Y12受體結(jié)合，起效和抵消作用更快。除了出血風(fēng)險(xiǎn)增加以外，呼吸困難是患者停用替格瑞洛的最常見原因。呼吸困難這種副作用可能是由于替格瑞洛抑制腺苷從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，結(jié)果細(xì)胞外腺苷濃度增加引發(fā)。然而，目前仍然缺乏預(yù)測(cè)發(fā)生這種副作用的模型。

3 減少出血事件

目前減少出血事件策略主要包括縮短DAPT的持續(xù)時(shí)間、單用P2Y12受體拮抗劑代替阿司匹林和降級(jí)抗血小板治療。

3.1 縮短DAPT時(shí)間

2023年發(fā)表了5項(xiàng)縮短DAPT時(shí)間的研究［5-9］。第一項(xiàng)研究評(píng)估了2 013例ACS患者使用超薄架絲的第三代藥物洗脫支架實(shí)施PCI后縮短DAPT時(shí)間的可能性，結(jié)果顯示3～6個(gè)月DAPT組的凈不良臨床事件不劣于12個(gè)月DAPT組［5］。

第二項(xiàng)研究納入11項(xiàng)試驗(yàn)共9 006例高出血風(fēng)險(xiǎn)的PCI患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果與≥6個(gè)月的DAPT方案相比，1或3個(gè)月的縮短DAPT方案的出血發(fā)生率和心血管死亡率較低，缺血事件發(fā)生率不增加［6］。

第三項(xiàng)研究將4 579例高出血風(fēng)險(xiǎn)患者隨機(jī)分為簡(jiǎn)化抗血小板組2 295例（DAPT 1個(gè)月后單用阿司匹林）或標(biāo)準(zhǔn)抗血小板組2 284例（DAPT 12個(gè)月后單用阿司匹林），評(píng)估PCI后15個(gè)月時(shí)的臨床轉(zhuǎn)歸［7］，結(jié)果兩組主要不良心血管事件沒有差異，并且簡(jiǎn)化抗血小板組的出血風(fēng)險(xiǎn)仍然較低。

第四項(xiàng)研究將3 056例（男2 428例，女628例）接受PCI的ACS患者分為兩組，一組應(yīng)用3個(gè)月阿司匹林加替格瑞洛后再單用替格瑞洛9個(gè)月，另一組應(yīng)用12個(gè)月阿司匹林加替格瑞洛，比較兩組臨床結(jié)果的性別差異［8］。隨訪顯示，整體上女性的臨床結(jié)果比男性差。不考慮性別時(shí)，3個(gè)月DAPT后替格瑞洛單藥治療組的凈不良臨床事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

第五項(xiàng)研究評(píng)估1個(gè)月和3個(gè)月DAPT在長(zhǎng)期口服抗凝治療PCI患者中的效果［9］。在PCI后1～12個(gè)月，1個(gè)月DAPT方案的全因死亡或心肌梗死發(fā)生率與3個(gè)月方案相似，出血發(fā)生率降低，但與是否抗凝治療無(wú)關(guān)。結(jié)果提示，在需要長(zhǎng)期口服抗凝治療的PCI患者中，縮短DAPT時(shí)間可以提高治療的安全性。

評(píng)述：縮短DAPT時(shí)間減少出血事件策略已經(jīng)成為共識(shí)，并且已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外指南中得到廣泛推薦。然而，臨床實(shí)踐中面臨的問題是如何選擇藥物（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷還是替格瑞洛）；如何選擇阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛的劑量；如何選擇這些藥物聯(lián)合或單用的時(shí)間。

3.2 無(wú)阿司匹林策略

2023年發(fā)表了9項(xiàng)無(wú)阿司匹林策略相關(guān)的研究［10-18］，其中5項(xiàng)評(píng)估DAPT后P2Y12受體拮抗劑單藥治療的效果［10-14］。第一項(xiàng)分析在5項(xiàng)試驗(yàn)4 685例復(fù)雜PCI患者中評(píng)估了1～3個(gè)月DAPT后P2Y12受體拮抗劑單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)DAPT比較的結(jié)果顯示，在不考慮PCI復(fù)雜性的情況下，與標(biāo)準(zhǔn)DAPT相比，短期DAPT后P2Y12受體拮抗劑單藥治療組的致死性和缺血性事件發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)DAPT組相當(dāng)，但嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)降低［10］。

第二項(xiàng)研究納入5 403例患者，隨機(jī)將PCI后6～18個(gè)月無(wú)事件發(fā)生的DAPT患者分為氯吡格雷或阿司匹林單藥治療組進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果與阿司匹林單藥治療比較，無(wú)論臨床風(fēng)險(xiǎn)或相對(duì)缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)如何，氯吡格雷獲益一致［11］。

第三項(xiàng)研究納入7 119例患者，評(píng)價(jià)替格瑞洛單藥治療相對(duì)于DAPT的臨床獲益［12］。結(jié)果顯示，與持續(xù)DAPT相比，PCI后3個(gè)月停用阿司匹林并維持替格瑞洛單藥治療可減少高出血風(fēng)險(xiǎn)和低出血風(fēng)險(xiǎn)患者的出血，這種獲益未被高缺血風(fēng)險(xiǎn)抵消。

第四項(xiàng)分析納入7項(xiàng)試驗(yàn)24 325例患者，比較了P2Y12受體拮抗劑與阿司匹林治療作為長(zhǎng)期預(yù)防心血管事件的療效［13］。結(jié)果顯示，P2Y12受體拮抗劑單藥治療的療效和總體安全性優(yōu)于阿司匹林單藥治療。

第五項(xiàng)研究納入5 438例PCI患者，評(píng)估了氯吡格雷或阿司匹林單藥治療的長(zhǎng)期結(jié)果［14］。隨訪5年顯示，氯吡格雷單藥治療組的主要不良心血管事件發(fā)生率較阿司匹林單藥治療組低。

評(píng)述：使用強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑時(shí)阿司匹林不確定的血小板抑制作用、胃毒性和出血風(fēng)險(xiǎn)增加，促進(jìn)了對(duì)P2Y12受體拮抗劑單藥治療方案的研究。大量的研究顯示，在DAPT一段時(shí)間后，P2Y12受體拮抗劑單藥治療方案可行。然而，目前的問題是P2Y12受體拮抗劑單藥治療并非是真正的無(wú)阿司匹林策略，即在PCI圍術(shù)期時(shí)就實(shí)施；另一個(gè)問題如何選擇P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛），這會(huì)是將來的研究重點(diǎn)。

2023年發(fā)表的9項(xiàng)研究中有2項(xiàng)研究評(píng)估P2Y12受體拮抗劑單藥治療合并糖尿病患者的結(jié)果［15-16］。一項(xiàng)評(píng)估了5 997例PCI合并糖尿病患者在1個(gè)月DAPT后接受氯吡格雷單藥治療的安全性和有效性［15］。結(jié)果顯示，與12個(gè)月DAPT相比，1個(gè)月DAPT后的氯吡格雷單藥治療減少了合并糖尿病患者嚴(yán)重出血事件，所有患者的心血管事件未增加。

另一項(xiàng)事后分析在5 438例PCI患者結(jié)局評(píng)估了氯吡格雷和阿司匹林對(duì)合并糖尿病和未合并糖尿病患者的心血管結(jié)局［16］。隨訪24個(gè)月，無(wú)論有無(wú)糖尿病患者，作為DAPT后的長(zhǎng)期維持治療，氯吡格雷單藥治療主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率低于阿司匹林單藥治療。

評(píng)述：冠心病患者中大約20%以上合并糖尿病，后者是影響患者預(yù)后的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。這兩項(xiàng)分別在日本和韓國(guó)人群的研究再次顯示，即使在合并糖尿病的冠心病高危人群，無(wú)阿司匹林P2Y12受體拮抗劑單藥治療策略同樣安全。這對(duì)中國(guó)的臨床實(shí)踐的意義可能更大。

2023年發(fā)表的9項(xiàng)研究中還有2項(xiàng)研究分別評(píng)估了使用其他藥物替代阿司匹林的價(jià)值［17-18］。一項(xiàng)研究評(píng)估了4 551例肌鈣蛋白陰性的中國(guó)冠心病患者吲哚布芬DAPT方案和阿司匹林DAPT方案的臨床結(jié)果［17］。數(shù)據(jù)顯示，與阿司匹林DAPT方案相比，吲哚布芬DAPT方案顯著降低了1年凈臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，主要是出血事件減少而缺血事件不增加。

另一項(xiàng)概念驗(yàn)證試驗(yàn)探討了200例ACS患者PCI術(shù)后立即應(yīng)用強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合秋水仙堿治療的可行性［18］。結(jié)果顯示，除了強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑外，PCI后第2天停用阿司匹林治療并給予低劑量秋水仙堿可行。

評(píng)述：應(yīng)用阿司匹林的替代劑型國(guó)外已有報(bào)道，但是真正發(fā)表的高質(zhì)量隨機(jī)臨床研究鮮有報(bào)道。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院發(fā)表的這項(xiàng)研究［17］的意義是為臨床上需要抑制COX-1路徑但又不能使用阿司匹林的患者提供了一個(gè)好的選擇。

強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合秋水仙堿治療的目的與強(qiáng)化抗炎治療有關(guān)，目前還處于概念驗(yàn)證研究階段。期待將來看到臨床應(yīng)用結(jié)果。

3.3 降級(jí)抗血小板治療

2 0 2 3 年發(fā)表了2 項(xiàng)抗血小板降級(jí)治療的研究［19-20］。一項(xiàng)薈萃分析納入32項(xiàng)試驗(yàn)103 497例ACS患者并評(píng)估了短期（≤6個(gè)月）DAPT策略和DAPT降級(jí)策略［19］。結(jié)果在ACS患者中，非導(dǎo)向降級(jí)策略組的主要不良心血管事件和出血事件風(fēng)險(xiǎn)最低，而短期DAPT后使用P2Y12受體拮抗劑組的嚴(yán)重出血和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。

另一項(xiàng)研究薈萃分析了4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共10 133例ACS患者，比較降級(jí)治療與標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療［20］。結(jié)果顯示，DAPT降級(jí)策略組的缺血和出血終點(diǎn)事件減少，非導(dǎo)向降級(jí)策略出血終點(diǎn)事件減少比導(dǎo)向降級(jí)策略更顯著。

評(píng)述：對(duì)ACS患者實(shí)施降級(jí)抗血小板治療策略是基于ACS發(fā)生后的前一個(gè)階段是以缺血風(fēng)險(xiǎn)為主，之后是以出血風(fēng)險(xiǎn)為主。這里發(fā)表的2篇薈萃分析均顯示，常規(guī)降級(jí)治療策略主要不良心血管事件和出血事件風(fēng)險(xiǎn)最低。然而，降級(jí)治療策略是一個(gè)比較大的概念，既可以是藥物組合或效力的改變，也可以是藥物劑量的改變。將來的研究可能應(yīng)該更加細(xì)化，以供臨床實(shí)踐參考。

4 基因?qū)蛑委?/h2>

2023年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)將5 302例PCI術(shù)后患者隨機(jī)分為基因?qū)蜻x擇P2Y12受體拮抗劑治療組或常規(guī)氯吡格雷治療組，基因?qū)蚪M中LOF攜帶者接受替格瑞洛治療［21］。結(jié)果顯示，接受PCI的CYP2C19LOF攜帶者中，基因?qū)蚪M累積缺血事件顯著減少，而出血事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

評(píng)述：約30%接受氯吡格雷治療的患者存在高血小板反應(yīng)性，這些患者可能是CYP2C19LOF等位基因攜帶者。這項(xiàng)研究實(shí)際上是比較標(biāo)準(zhǔn)DAPT和基因?qū)虻纳?jí)抗血小板治療，結(jié)果顯示基因檢測(cè)可以幫助選擇抗血小板治療。然而，臨床實(shí)踐中面臨的問題是缺乏類似床旁快速檢測(cè)心肌肌鈣蛋白一樣的檢測(cè)試劑盒，能夠簡(jiǎn)便快速得到報(bào)告。另一個(gè)問題是成本效益。相信在不久的將來，這些問題都能得到解決。

5 結(jié)語(yǔ)

抗血栓治療仍然是預(yù)防和處理冠心病PCI患者缺血性并發(fā)癥的基礎(chǔ)。2023年的研究方向主要集中在評(píng)估縮短DAPT時(shí)間、無(wú)阿司匹林的P2Y12受體拮抗劑單藥治療策略和降級(jí)抗血小板治療方案的效能和安全性，為臨床應(yīng)用這些策略提供了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

冠心病患者抗血栓治療的未來方向?qū)P(guān)注新的治療靶點(diǎn)、開發(fā)新的抗血小板藥物、使用現(xiàn)有藥物實(shí)施更具創(chuàng)新性的抗血栓治療方案以及進(jìn)一步研究以驗(yàn)證并廣泛使用現(xiàn)代抗血小板策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突