論“態(tài)靶結(jié)合”辨治方略在糖尿病性黃斑水腫中的應(yīng)用*

郭琬盈，羅向霞，梁永林，楊芮，吳雨桐，王嘉鵬

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000

2 甘肅省中醫(yī)院 甘肅蘭州 730050

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）患者中心視力下降的主要原因，可以發(fā)生在DR 病程中的任一階段[1]。目前，認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是由于長(zhǎng)期慢性高血糖產(chǎn)生的弱炎癥，造成血-視網(wǎng)膜屏障損害，血管的滲透性增加，細(xì)胞外液異常積聚，以黃斑區(qū)硬性滲出沉積或視網(wǎng)膜增厚為主要特征[2]。DME 患者如果不及時(shí)治療，約一半的患者在2年內(nèi)視力下降將會(huì)超過(guò)2 行[3-4]。針對(duì)此病，西醫(yī)療法療效顯著，主要通過(guò)藥物注射、激光光凝、手術(shù)切割、聯(lián)合療法及新興治療等措施治療[5]，療效維持時(shí)間較短，復(fù)發(fā)率較高，且頻繁注射藥物所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及激光和手術(shù)所造成的器質(zhì)性、不可逆性損害使部分患者依從性下降，最重要的是這些治療方法針對(duì)的都是疾病當(dāng)下的“癥狀”，如注射抗VEGF 藥物可抑制或中和眼內(nèi)VEGF 濃度水平，治的是病之標(biāo)，而病之本的問(wèn)題仍然存在，因此具有一定的局限性。

DME 屬于中醫(yī)學(xué)“視瞻昏渺”“消渴內(nèi)障”“消渴目病”“視直如曲”等范疇。中醫(yī)擅長(zhǎng)調(diào)宏態(tài)，通過(guò)藥物性能來(lái)促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)，西醫(yī)擅長(zhǎng)調(diào)微態(tài)，可顯著改善機(jī)體局部的癥狀，若在中西醫(yī)結(jié)合診療思維體系下，識(shí)宏態(tài)、辨微態(tài)、調(diào)偏態(tài)，定可提高疾病診療效果[6]?！皯B(tài)靶辨治”是延續(xù)傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治同時(shí)契合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療思維而創(chuàng)新的一種臨床辨治新思想，它揭示了中醫(yī)“態(tài)”的本質(zhì)和調(diào)態(tài)的機(jī)制，使疾病視角更加立體，并充分利用現(xiàn)代藥理學(xué)的研究成果，發(fā)揮中藥多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢(shì)，使用藥更加精準(zhǔn)、治療更加對(duì)癥[7]。羅向霞教授是第四批全國(guó)中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才，第六批西部之光訪問(wèn)學(xué)者，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，師從國(guó)醫(yī)大師王自立主任醫(yī)師，將其臨證重視調(diào)護(hù)脾胃的思想用于眼底疾病的治療，取得了良好的效果。筆者通過(guò)學(xué)習(xí)仝小林院士“態(tài)靶結(jié)合”辨治方略內(nèi)涵，結(jié)合羅向霞教授運(yùn)用王老自擬方運(yùn)脾湯作為靶方治療DME 的臨床實(shí)踐，來(lái)探討該辨治方略在糖尿病性黃斑水中的應(yīng)用，為臨床診療DME 提供新思路。

以“態(tài)”為基，首辨宏觀之“態(tài)”

1 識(shí)DME 異時(shí)之態(tài)

DME 是在糖尿病日久累及微血管病變的基礎(chǔ)上發(fā)生的，即在高血糖等病理因素下，糖代謝產(chǎn)物等有害物質(zhì)的積累導(dǎo)致微血管受損、液體滲出、積聚黃斑[8]，此時(shí)已形成器質(zhì)性損害，故辨其當(dāng)下態(tài)為“損”態(tài)。1.1 因果態(tài)勢(shì) 從發(fā)病的因果角度看，DME 是由前期消渴日久，耗氣傷陰形成“虛”態(tài)，后氣虛運(yùn)血無(wú)力，絡(luò)中氣血運(yùn)行不暢致絡(luò)脈瘀阻，形成“瘀”態(tài)，而血、水在病理生理中關(guān)系密切，如《金匱要略·水氣篇》云：“經(jīng)為血，血不利則為水”，《血證論》中指出：“血積既久，其水乃成”，又如《靈樞·百病始生》云：“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，積皆成矣?！苯哉f(shuō)明瘀血可以導(dǎo)致水腫病的形成；瘀血不行，津水不運(yùn)，血瘀水停，血水互累，累及黃斑，聚水為腫[9]。故DME 發(fā)病是因虛致瘀，因瘀致?lián)p，瘀是導(dǎo)致其發(fā)病的重要致病因素和病理產(chǎn)物，貫穿于DME 病變始終，故以瘀態(tài)為因，損態(tài)為果。

1.2 臟腑歸屬 從發(fā)病的臟腑歸屬來(lái)看，DME 是消渴日久，耗竭腎陰，水不涵木，肝失其養(yǎng)，而后“木克土”，肝病及脾的一個(gè)傳變過(guò)程[10-11]。脾氣虛則后天之精不能充養(yǎng)先天之精，進(jìn)一步導(dǎo)致腎陰虛；脾氣虛也會(huì)導(dǎo)致肝血虛，目不能受血而失養(yǎng)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，故其發(fā)病責(zé)之肝脾腎三臟。

2 以活血化瘀為核心的調(diào)態(tài)策略

病因?yàn)楸?，癥狀為標(biāo)，審前因態(tài)才能善后果態(tài)，DME 以瘀態(tài)為因?yàn)楸?，故調(diào)態(tài)策略以活血化瘀為核心，結(jié)合其發(fā)病臟腑，羅向霞教授選用血府逐瘀湯作為調(diào)態(tài)方，其為眼科常用活血利水之方[12]。方中桃仁、紅花為君藥，活血化瘀，當(dāng)歸、生地滋腎陰、養(yǎng)肝血；氣滯則血瘀，柴胡疏肝解郁、升達(dá)清陽(yáng)，桔梗、枳殼一升一降，川芎為血分中的氣藥，與桔梗、枳殼同用理氣行滯，氣行則血行，加黃芪補(bǔ)益脾氣，諸藥合用，既調(diào)病之因，又調(diào)腎肝脾三臟，升降兼顧、氣血并治，氣血即是陰陽(yáng)，陰陽(yáng)和合，百病不生。

以靶為托，窺靶選藥

1 病靶

“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾主運(yùn)化不及，內(nèi)生濕邪，濕聚于黃斑，則黃斑水腫。《素問(wèn)·金匱真言論篇》云：“中央黃色，入通于脾。”黃斑色黃，位于視衣中央，中央為土，屬脾，著名中醫(yī)眼科學(xué)家陳達(dá)夫先生在《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》中指出“黃斑屬足太陰脾經(jīng)”；《蘭室秘藏》云：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾，上貫于目”，脾虛則五臟六腑之精氣不能上注于目矣。上述皆說(shuō)明治療黃斑水腫應(yīng)治脾，脾虛則濕生，脾健則濕去[13-14]?；诖?，羅向霞教授選用國(guó)醫(yī)大師王自立經(jīng)驗(yàn)方運(yùn)脾湯作為DME 靶方，即病靶，以健脾促運(yùn)、調(diào)暢氣機(jī)升降為要，促進(jìn)黃斑部血水運(yùn)化。方中黨參健脾益氣，茯苓健脾滲濕，白術(shù)健脾燥濕，仙鶴草補(bǔ)益脾氣，且補(bǔ)而不膩，枳殼理氣寬中，為調(diào)氣運(yùn)脾關(guān)鍵藥物。諸藥合用，既助黃斑水濕運(yùn)化，又杜絕水濕生成之源，脾運(yùn)復(fù)健則升降如常，天地交泰則氣血沖和，陰陽(yáng)和摶故目而精明[15-16]。

2 癥靶

癥靶旨在恢復(fù)視功能，DME 患者典型癥狀為視力下降、視物模糊、變形扭曲，此為癥之果，從癥之因來(lái)說(shuō)，黃斑負(fù)責(zé)視覺(jué)的靈敏性和精確性，黃斑區(qū)病變會(huì)直接影響中心視力下降，造成上述癥狀的原因就是黃斑水腫，又由于血、水生理病理關(guān)系密切，黃斑水腫為血水互累所致[12]，故用活血利水之藥作為癥靶。羅向霞教授選用車前子、澤蘭，車前子歸肝、腎經(jīng)，既可利水，又可明目，是治療眼部水腫常用藥；澤蘭歸肝、脾經(jīng)，活血祛瘀、利水消腫，其溫散辛通，行而不峻，血水同調(diào)，相比澤瀉用在此處要更對(duì)癥，二藥搭配為眼科常用活血利水組合藥對(duì)。另外，從癥狀之果來(lái)說(shuō)，視功能下降是DME 直接表現(xiàn)癥狀，選用枸杞子補(bǔ)益肝腎、益精明目，且臨床上常用于消渴及消渴目病的治療，密蒙花歸肝經(jīng)，明目退翳，常用于治療肝虛所致視物昏花。

3 標(biāo)靶

從微觀角度來(lái)看，在長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下，視網(wǎng)膜細(xì)胞缺血缺氧、炎癥因子相互作用，致使視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞受損，血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，引起黃斑水腫[17-18]，羅向霞教授認(rèn)為，全面控制好血糖，可延緩本病進(jìn)展，也是標(biāo)靶治療的關(guān)鍵。在審視疾病全過(guò)程，厘清疾病發(fā)展的各個(gè)階段，辨清當(dāng)下所處的態(tài)的前提下，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果中的靶向降糖中藥，態(tài)靶結(jié)合指導(dǎo)用藥，有利于提高臨床療效。中藥在現(xiàn)代藥理研究背景下，其作用功效更加微觀化，目前已有大量研究證實(shí)中藥可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑、多成分來(lái)改善糖代謝，多數(shù)降糖中藥既可改善胰島β 細(xì)胞功能，又可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而防治糖尿病微血管病變[19-20]，此為定標(biāo)靶的依據(jù)。根據(jù)仝小林院士對(duì)糖尿病發(fā)展全程的概括，當(dāng)形成DME時(shí)，此時(shí)已處于“損”階段，因虛致瘀，因瘀致?lián)p，臟腑虛損，絡(luò)脈瘀滯，治療應(yīng)糖絡(luò)并重，此階段的核心靶向降糖藥為熟地黃、山茱萸、山藥、枸杞子、黃精，對(duì)于瘀血嚴(yán)重者，可選用三七、姜黃、莪術(shù)這類活血化瘀的降糖中藥[21]。

病案舉例

蘭某，男，回族，45 歲。2022 年2 月12 日初診。主訴“雙眼視力下降12 年”，患者自訴12 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼視力進(jìn)行性下降、視物模糊伴視物變形。曾前后至多家醫(yī)院就診，均明確診斷為“雙眼糖尿病視網(wǎng)膜病變2 期，雙眼DME”。前后6 次行抗VEGF 治療（康柏西普5 次，雷珠單抗1 次），予2021年11 月20 日注射最后一針雷珠單抗，療效尚可，但黃斑水腫每月復(fù)發(fā)，視力未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，患者為求中醫(yī)治療，遂于我院就診?？桃?jiàn)：雙眼視物模糊，伴視物變形；倦怠乏力，輕度口干，食可，寐安，二便調(diào)。舌淡暗，胖大而有齒痕，苔少而潤(rùn)，脈弦細(xì)。既往糖尿病病史21 年，口服二甲雙胍片，血糖控制尚可。體查：右眼視力0.25，左眼視力0.12（矯正無(wú)提高），眼前節(jié)（-），眼底（散瞳）：視盤界清、色淡紅C/D=0.3，動(dòng)靜脈血管走形正常，A/V=2：3，后極部及周邊視網(wǎng)膜散在點(diǎn)片狀出血及滲出，黃斑中心凹光反射消失。OCT：黃斑中心凹厚度：右眼575um，左眼543um（見(jiàn)圖1A，1B）。西醫(yī)診斷：糖尿病視網(wǎng)膜病變2 期（雙眼）、DME（雙眼）中醫(yī)診斷：視瞻昏渺（肝郁脾虛、目絡(luò)瘀阻，血瘀水停）治則：活血化瘀、健脾疏肝，利水消腫。方用血府逐瘀湯合運(yùn)脾湯加減。藥用：當(dāng)歸10g，桃仁10g，川芎10g，生地15g，熟地15g，枸杞子10g 山萸肉15g 柴胡5g，莪術(shù)10g，車前子15g，澤蘭10g，川牛膝15g，炙黃芪10g，山藥15g，桔梗15g，生蒲黃15g，丹參30g，甘草5g，茯苓10g，仙鶴草30g，枳殼20g，炒麥芽15g，14劑，開(kāi)水沖服；1 劑/d，2 次/d，并予停止抗VEGF 治療，繼續(xù)口服二甲雙胍控制血糖。

圖1 B 初診（2022-2-12），左眼黃斑OCT

圖1 A 初診（2022-2-12），右眼黃斑OCT

3 月5 日二診。自訴服藥后左眼視物較前清晰，變形未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，右眼未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。乏力、口干較前稍有緩解，飲食、睡眠可，二便調(diào)，舌淡暗，苔白，脈弦細(xì)。查裸眼視力，右眼：0.3（矯正未提高），左眼0.15（可矯正到0.2）；中藥處方：初方加水蛭3g，繼續(xù)服用15劑。

3 月19 日三診。服藥后左眼視物較前明顯清晰，變形好轉(zhuǎn)，右眼視物較前稍有好轉(zhuǎn)，乏力較前緩解，口干明顯緩解，飲食、睡眠可，二便調(diào)，舌淡，苔白，脈沉細(xì)。查裸眼視力：右眼0.3，左眼0.2，中藥處方：二診基礎(chǔ)上當(dāng)歸調(diào)為20g，去柴胡，繼續(xù)服用15 劑。

4 月2 日四診。自訴左眼視物清晰，變形明顯好轉(zhuǎn)，右眼視物較前清晰。乏力較前明顯緩解，飲食、睡眠可，二便調(diào)，舌淡嫩，苔薄白，脈沉。復(fù)查裸眼視力：右眼0.3，左眼0.2，OCT：黃斑中心凹厚度：右眼231um，左眼263um（見(jiàn)圖2），繼以活血化瘀、通絡(luò)利水為法隨癥加減治療半年，鞏固療效。

圖2 B 4 診（2022-4-2），左眼黃斑OCT

按：本例患者因糖尿病性視網(wǎng)膜病變繼發(fā)黃斑水腫，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，病態(tài)以瘀態(tài)為因，損態(tài)為果。羅向霞教授結(jié)合病史、體征、癥狀辨其態(tài)下的證型為肝郁脾虛，初診以血府逐瘀湯為調(diào)態(tài)方，以運(yùn)脾湯為靶方，合癥靶車前子、澤蘭活血利水，通利玄府，標(biāo)靶熟地黃、山茱萸、山藥、莪術(shù)共助黃斑部水濕運(yùn)化。全方重在活血化瘀、健脾促運(yùn)，利水消腫。二診視物較前好轉(zhuǎn)，因眼底有硬滲，故加水蛭，破血逐瘀。三診視物較前明顯好轉(zhuǎn)，加大當(dāng)歸用量，以補(bǔ)血養(yǎng)肝，目受肝血而視；無(wú)脈弦之象，故去柴胡。四診雙眼視物均較前明顯清晰，口干、乏力癥狀明顯緩解，繼以活血化瘀利水法治療半年，患者黃斑水腫復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延緩。

結(jié) 語(yǔ)

審因論治斷其源，防果施治控其變，凡治病，須先識(shí)因，不知其因，病源無(wú)目，DME 以“瘀”態(tài)為因?yàn)楸荆浴皳p”態(tài)為果為標(biāo)，審前因態(tài)才能善后果態(tài)，故從宏觀調(diào)瘀態(tài)，微觀調(diào)損態(tài)，結(jié)合病靶、癥靶、標(biāo)靶，態(tài)靶共調(diào)，效如桴鼓，實(shí)現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向的發(fā)展，對(duì)中醫(yī)理論發(fā)展或有裨益，值得未來(lái)進(jìn)一步研究和推廣。