中國透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)從追隨到引領(lǐng)的秘訣是什么？

張婷

透明質(zhì)酸，又稱玻尿酸，是由等摩爾的N-乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸雙糖重復(fù)單元構(gòu)成的直鏈多聚糖。透明質(zhì)酸是一種細(xì)胞外基質(zhì)成分，通常以鈉鹽的形式存在，廣泛分布在人體的關(guān)節(jié)軟骨等組織。

作為一種同源物質(zhì)，透明質(zhì)酸具有無免疫反應(yīng)、可被吸收分解等優(yōu)點(diǎn)，一開始被視為一種理想的醫(yī)療材料。后來，研究人員發(fā)現(xiàn)它同時具備護(hù)膚功效，能幫皮膚更好地吸收水分，還能增強(qiáng)皮膚鎖水保濕的能力，逐漸發(fā)展為一種明星護(hù)膚成分。

透明質(zhì)酸用于化妝品，始于偶然

透明質(zhì)酸的發(fā)現(xiàn)、生產(chǎn)和應(yīng)用經(jīng)歷了一個漫長的過程。

1880年，法國科學(xué)家Portes在對家兔的眼玻璃體進(jìn)行顯微觀察時發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)部并沒有細(xì)胞，而是由一種特殊的黏性物質(zhì)組成，這種物質(zhì)與稀醋酸反應(yīng)可生成沉淀，Portes稱之為“Hyalomucine（透明黏蛋白）”。這被視為關(guān)于透明質(zhì)酸的最早書面記載。

1934年，美國哥倫比亞大學(xué)的眼科專家Karl·Meyer與助手John·Palmer，在牛眼玻璃體中分離出了一種含糖醛酸和氨基糖的高分子多糖。由于是從Hyaloid（玻璃體）中提取了含uronicacid（糖醛酸）的成分，所以該物質(zhì)被命名為Hyaluronicacid，即透明質(zhì)酸，俗稱玻尿酸，行業(yè)內(nèi)習(xí)慣用“HA”指代這種物質(zhì)。

后來，透明質(zhì)酸被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于脊椎動物結(jié)締組織、眼球晶狀體以及某些細(xì)菌的莢膜之中。盡管有很好的生物相容性和可吸收性，但直到20世紀(jì)70年代，美國科學(xué)家才提出透明質(zhì)酸可用于骨關(guān)節(jié)潤滑，從將透明質(zhì)酸應(yīng)用于賽馬關(guān)節(jié)潤滑的注射液，然后用于眼科手術(shù)的黏彈劑和治療關(guān)節(jié)炎的注射液。透明質(zhì)酸就這樣逐漸走出實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)入生產(chǎn)應(yīng)用領(lǐng)域。

因?yàn)橐粋€偶然事件，透明質(zhì)酸開始應(yīng)用于化妝品。

1974年時尚雜志《VOGUE》發(fā)表了一篇文章，聲稱卷心菜中含有大量的透明質(zhì)酸，具有很好的美容作用，長期進(jìn)行透明質(zhì)酸應(yīng)用研究的美國科學(xué)家EndreA.Balazs看到文章后大為吃驚，在他的認(rèn)知中，透明質(zhì)酸不會存在于任何植物中。為了阻斷這種謬論的傳播，Balazs找到文章作者，雙方在交談中把話題轉(zhuǎn)換到合作用真正的透明質(zhì)酸來做化妝品，最終促成全球第一款透明質(zhì)酸護(hù)膚品——Lurogel?和Elastrogel?的誕生（1981年）。1982年，Balazs又把透明質(zhì)酸推薦給化妝品公司雅詩蘭黛，將其添加進(jìn)NightRepair?（小棕瓶）中，該產(chǎn)品至今仍是雅詩蘭黛的熱銷系列。

這一時期，透明質(zhì)酸的生產(chǎn)工藝也實(shí)現(xiàn)了突破。

透明質(zhì)酸的早期生產(chǎn)工藝以動物組織提取法為主，從公雞雞冠和牛眼玻璃體中提取透明質(zhì)酸。由于動物器官和組織的資源有限，提取分離過程比較復(fù)雜，導(dǎo)致透明質(zhì)酸成本高昂，價比黃金，其大規(guī)模開發(fā)和應(yīng)用因此困難重重。

到20世紀(jì)80年代，日本資生堂開始研究工業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)。80年代中期，發(fā)酵生產(chǎn)的透明質(zhì)酸上市，實(shí)現(xiàn)了原料領(lǐng)域的突破。這也促成日本在透明質(zhì)酸應(yīng)用上的多方面領(lǐng)先：1987年，日本生化學(xué)工業(yè)株式會社推出了世界第一款作為藥品應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的透明質(zhì)酸注射液產(chǎn)品ARTZ?，一度發(fā)展至全球市場占有率最高；1987年，日本參天制藥株式會社申報(bào)了第一個透明質(zhì)酸滴眼液的專利，之后透明質(zhì)酸含量為0.1%和0.3%的滴眼液成為國內(nèi)外治療干眼癥最有效的藥物；20世紀(jì)80年代末，含有透明質(zhì)酸的口服美容保健食品也逐漸開始出現(xiàn)在日本市場。

透明質(zhì)酸在中國：追隨到趕超

2023年10月16日，在山東大學(xué)122周年校慶之際，華熙生物科技股份有限公司（以下簡稱“華熙生物”）董事長兼總經(jīng)理趙燕向山東大學(xué)捐贈了華熙生物1%的股份，用于支持山東大學(xué)醫(yī)學(xué)教育與科技事業(yè)發(fā)展。這一捐贈與山東大學(xué)教授張?zhí)烀駥τ谕该髻|(zhì)酸的開創(chuàng)性研究有關(guān)。

20世紀(jì)80年代初，有位眼科專家拿著從國外帶回的眼科黏彈劑Healon?找到張?zhí)烀?，希望研制這種臨床急需的產(chǎn)品，當(dāng)時這款進(jìn)口產(chǎn)品的價格為每支200多美元，普通患者難以負(fù)擔(dān)。

張?zhí)烀駨拇碎_始了透明質(zhì)酸的制備研究。他指導(dǎo)學(xué)生沈渤江、凌沛學(xué)先后成功從人臍帶和公雞冠中提取出透明質(zhì)酸，發(fā)現(xiàn)其理化性質(zhì)與國外產(chǎn)品相似，且無菌制劑在家兔眼部應(yīng)用無不良反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，張?zhí)烀駡F(tuán)隊(duì)在1985年成功研制出了可用于眼科手術(shù)的透明質(zhì)酸注射液（黏彈劑），這是我國最早的一款透明質(zhì)酸制劑。

張?zhí)烀竦膶W(xué)生凌沛學(xué)1986年畢業(yè)后被分配到了山東省藥學(xué)科學(xué)院，籌建了生化藥物研究室，開始了透明質(zhì)酸的研究。1987年，張?zhí)烀竦牧硪幻麑W(xué)生郭學(xué)平，畢業(yè)后也被分配到了山東省藥學(xué)科學(xué)院，并加入凌沛學(xué)帶領(lǐng)的透明質(zhì)酸研制課題組中。

1992年，透明質(zhì)酸研制課題組篩選出一株合適的菌株并成功用發(fā)酵法生產(chǎn)出透明質(zhì)酸，突破了動物組織提取法的生產(chǎn)瓶頸。1993年，“發(fā)酵生產(chǎn)透明質(zhì)酸鈉”中試項(xiàng)目被列入國家“八五”科技攻關(guān)計(jì)劃。

國內(nèi)透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)化由此正式拉開帷幕。1991年，山東省藥學(xué)科學(xué)院牽頭成立了山東福瑞達(dá)制藥有限公司（曾用名：山東正大福瑞達(dá)制藥有限公司，現(xiàn)為：山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司）；1998年，又分別組建了山東福瑞達(dá)生物工程有限公司、山東福瑞達(dá)生物化工有限公司。中國第一條工業(yè)化發(fā)酵法透明質(zhì)酸生產(chǎn)線，就在山東福瑞達(dá)生物化工有限公司里誕生。

這幾家公司在2005年并入山東福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)公司（現(xiàn)魯商福瑞達(dá)醫(yī)藥股份有限公司，簡稱“福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)”），其中，山東福瑞達(dá)生物化工有限公司股權(quán)歷經(jīng)多次變更，成為今天的華熙生物，山東福瑞達(dá)生物工程有限公司即現(xiàn)在的山東福瑞達(dá)生物股份有限公司（簡稱“福瑞達(dá)生物股份”）。

微生物發(fā)酵法后來被納入名為“玻璃酸鈉及其藥物制劑的研究開發(fā)”的項(xiàng)目中，并獲得了國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎。“2004年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎目錄”顯示，該項(xiàng)目的主要完成人及單位為：凌沛學(xué)、賀艷麗、郭學(xué)平、王春喜、錢雪、山東省藥學(xué)科學(xué)院、山東正大福瑞達(dá)制藥有限公司、山東福瑞達(dá)生物化工有限公司。

雖然我國透明質(zhì)酸的研究起步較晚，但以張?zhí)烀耦I(lǐng)銜，凌沛學(xué)、郭學(xué)平等為代表的研發(fā)團(tuán)隊(duì)不懈努力，使我國玻尿酸產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)了從動物組織器官提取法轉(zhuǎn)向微生物發(fā)酵法的技術(shù)路線升級，歷經(jīng)“從無到有”并快速趕超國際水平。

過去20多年間，我國透明質(zhì)酸的發(fā)酵水平逐年提升，產(chǎn)品品質(zhì)不斷提高，逐漸發(fā)展成透明質(zhì)酸生產(chǎn)大國。

沙利文發(fā)布的《2021全球及中國透明質(zhì)酸（HA）行業(yè)市場研究報(bào)告》顯示，2021年全球透明質(zhì)酸原料市場銷量達(dá)到720.0噸，2017年—2021年復(fù)合增長率為14.4%。中國透明質(zhì)酸原料銷量從2017年的361.2噸增長至2021年的590.4噸，年復(fù)合增長率達(dá)到13.1%，2021年中國透明質(zhì)酸原料的總銷量占全球總銷量的82.0%。其中，華熙生物、焦點(diǎn)生物、阜豐生物和安華生物這4家山東公司，在全球透明質(zhì)酸原料市場的份額分別為44%、15%、9%和7%。

隨著中國透明質(zhì)酸發(fā)酵產(chǎn)業(yè)的崛起，日本和歐洲透明質(zhì)酸發(fā)酵企業(yè)的市場占有率逐漸走低：國際生物發(fā)酵業(yè)巨頭Novozyme于2016年停止了透明質(zhì)酸的生產(chǎn)；最早發(fā)酵生產(chǎn)透明質(zhì)酸的資生堂也于2019年宣布逐漸退出醫(yī)藥級透明質(zhì)酸業(yè)務(wù)。

潛心探索前沿技術(shù)，贏得話語權(quán)

當(dāng)前，透明質(zhì)酸的研究已由單純提高產(chǎn)量轉(zhuǎn)向生產(chǎn)出符合市場不同需求的產(chǎn)品。眼下，醫(yī)療美容、骨科治療、眼科治療、化妝品、食品是透明質(zhì)酸的關(guān)鍵應(yīng)用領(lǐng)域，而口腔、腫瘤、胃腸、防黏連、止血等則屬于透明質(zhì)酸的新興應(yīng)用領(lǐng)域。

從全球范圍來看，食品級透明質(zhì)酸原料占比過半，發(fā)展成熟度高，其次是化妝品級透明質(zhì)酸原料。2021年1月，國家衛(wèi)健委公布透明質(zhì)酸鈉獲批為新食品原料，可應(yīng)用于普通食品添加，正式開啟了透明質(zhì)酸食品“國產(chǎn)化”之旅。

根據(jù)《中國化妝品》雜志2021年發(fā)布的《玻尿酸專刊》記載，國內(nèi)外的研究已經(jīng)證明，透明質(zhì)酸對皮膚具有保濕、潤滑、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抗衰老、促滲透、抗炎、屏障修復(fù)等功能，將其用于化妝品中，能起到獨(dú)特的保護(hù)作用，如保持皮膚滋潤光滑、富有彈性，恢復(fù)皮膚生理功能等。同時，玻尿酸與其他功效物搭配使用，還能發(fā)揮出更顯著的護(hù)膚效果。

在2010年之前，透明質(zhì)酸在化妝品領(lǐng)域的使用頻率還不是很高。當(dāng)時透明質(zhì)酸的產(chǎn)量低、價格昂貴，很多品牌無法承受這種成本。隨著技術(shù)突破與產(chǎn)能釋放，透明質(zhì)酸原料價格逐漸被絕大部分化妝品企業(yè)所接受，使用率大幅提高。

可接受的價格，良好的保濕效果和使用感受，讓透明質(zhì)酸作為保濕基礎(chǔ)原料，變得“隨處可見”?，F(xiàn)今，透明質(zhì)酸幾乎實(shí)現(xiàn)了不同劑型、不同品類和不同功效化妝品的全覆蓋，無論是護(hù)膚品的水、乳、霜、精華液，還是彩妝里的唇膏、粉底等，都有它的身影。

我國在透明質(zhì)酸原料生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展和超越，也為中國企業(yè)深度參與化妝品產(chǎn)業(yè)的前沿創(chuàng)新創(chuàng)造了良好的條件。而隨著技術(shù)的持續(xù)積累，透明質(zhì)酸的分子量變得可控，化妝品企業(yè)通過添加不同分子量的透明質(zhì)酸來實(shí)現(xiàn)不同的功效，滿足行業(yè)高端化、功能化的升級趨勢。

透明質(zhì)酸已經(jīng)走入尋常百姓家。以潤百顏、頤蓮等為代表的品牌在銷售產(chǎn)品的同時，也向廣大消費(fèi)者普及了透明質(zhì)酸這一成分，實(shí)現(xiàn)銷售與科普的“雙贏”。

以透明質(zhì)酸原料業(yè)務(wù)起家的華熙生物，推出了多個功能性護(hù)膚品品牌，諸如潤百顏、夸迪等早已在消費(fèi)者群體中打響知名度。2016年，國內(nèi)第一條透明質(zhì)酸次拋原液專用生產(chǎn)線在山東濟(jì)南華熙生物投產(chǎn)。2021年，潤百顏年銷售額突破10億元人民幣，夸迪也在2022年進(jìn)入“10億俱樂部”。

依托福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)的醫(yī)藥研發(fā)資源，福瑞達(dá)生物股份開創(chuàng)了國內(nèi)玻尿酸護(hù)膚的先河，2003年，專研玻尿酸護(hù)膚的品牌頤蓮誕生。目前，福瑞達(dá)生物股份擁有硅烷化玻尿酸、荷葉黃酮、發(fā)酵褐藻等多個專利成分，打造了多個具有競爭力的品牌。2023年前三季度，福瑞達(dá)生物股份旗下頤蓮實(shí)現(xiàn)收入6.12億元，璦爾博士實(shí)現(xiàn)收入8.93億元。

過去幾十年，透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)在中國的發(fā)展經(jīng)歷了從無到有、從陌生到熟悉、從模仿到超越的過程，背后離不開一批批科研團(tuán)隊(duì)、一代代科技工作者扎根基礎(chǔ)研究。他們對前沿技術(shù)的不懈探索、孜孜以求，最終完成了逆襲，中國成為透明質(zhì)酸生產(chǎn)大國，也為中國贏得在化妝品原料市場的話語權(quán)。

目前，國內(nèi)化妝品原料正在蓬勃發(fā)展中，在國際市場打造有競爭力的“中國成分”，還需要化妝品產(chǎn)業(yè)上下游以技術(shù)為內(nèi)核、以創(chuàng)新為底色，持續(xù)努力、久久為功。